учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под

• Название: Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
• Анкор: учебник
• Дата: 17.04.2022
• Размер: 5.41 Mb.
• Имя файла: Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016.docx
• Тип: Учебник; #481527
• страница: 12 из 119

ОБЩАЯ

ФАРМАКОЛОГИЯ

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Общая фармакология — раздел науки и учебной дисциплины, в которой со- держатся сведения об общих принципах взаимодействия лекарств с организмом больного. Речь идет именно об общих закономерностях такого взаимодействия, позволяющих понять и гораздо легче усвоить все, что излагается далее в основном разделе курса — частной фармакологии. Знание общей фармакологии исключает необходимость постоянно возвращаться в дальнейшем к разъяснению общих ха- рактеристик, терминов и проблем.

В курсе общей фармакологии рассматривается судьба лекарственных веществ в организме от момента их введения разными путями до обезвреживания и вы- ведения — эти вопросы обобщает ф а р м а к о к и н е т и к а.

Общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ с их «ми- шенями» в клетках, органах (механизмы и виды действия лекарств), принципы дозирования в зависимости от состояния больных, проблемы, возникающие при длительном приеме и комбинировании лекарств, и ряд других обозначают как фармакодинамику.

Образно говоря, если фармакокинетика — то, что «организм делает с лекар- ством», фармакодинамика — то, что «лекарство делает с организмом».

Фармакокинетика — практически важный раздел фармакологии, получивший развитие за последнюю четверть века. Она описывает, что происходит с конкрет- ным лекарственным веществом после его введения тем или иным путем: скорость и полноту всасывания (абсорбции,резорбции), проникновение через биологи- ческие барьеры, связывание белками плазмы, распределение и депонирование в тканях, превращение (биотрансформацию)в печени и других органах, пути и темп выведения самого лекарственного вещества и его метаболитов из организма. Важность понимания фармакокинетики стала очевидной, когда выяснилось, что концентрация в крови лекарственного вещества, от которой прежде всего зависит выраженность лечебного и неблагоприятного воздействия препарата, подвержена значительным колебаниям у разных больных при введении им оди- наковых доз. У одних людей она оказывается ниже терапевтической, у других — превосходит терапевтическую, что может вести к многочисленным побочным

реакциям.

Проникновение лекарственных веществ через биологические барьеры

На своем пути к месту действия (к «мишени» в клетке) лекарству приходится преодолевать многочисленные барьеры. В зависимости от числа и характера кле- точных слоев барьеры имеют разную степень сложности и по-разному проницае- мы для лекарственных веществ.

С практической точки зрения наибольший интерес представляют следующие биологические б а р ь е р ы: слизистые желудка и кишечника, ротовой полости и носоглотки, кожные покровы, стенки капилляров, гематоэнцефалический (от- деляет кровь от внутренней среды мозга), плацентарный (разделяет кровообра- щение матери и плода), эпителий молочных желез, почечный. Большое влияние на проникновение лекарственного вещества имеет величина рН сред по сторонам барьера.
В конечном счете любой барьер построен из суммы оболочек (мембран) вхо- дящих в него клеток, а эти мембраны при некоторых различиях имеют принци- пиально одинаковое строение. Согласно современным представлениям, основу их составляет двойной слой фосфолипидов, гидрофильные «головки» которых обращены к внешней и внутренней поверхностям мембраны, омываемым водной средой. Гидрофобные углеводородные «хвосты» молекул фосфолипидов направ- лены в толщу мембраны и формируют практически непроходимый слой для силь- но полярных водорастворимых веществ. В липидную основу мембран погружены многочисленные белковые молекулы разных размеров и подвижности, часть из них прочно фиксирована на внешней поверхности мембраны, другие могут пере- мещаться от одной поверхности к другой (рис. 1).



Рис.1.Схема строения клеточной мебраны (поперечный срез). Гидрофильные «головки» мо- лекул формируют внешнюю и внутреннюю поверхности; гидрофобные «хвосты» обращены в толщу мембраны и образуют ее липидный слой. Мембрану пронизывают многочисленные белковые каналы разного назначения: одни открываются при подходе волны возбуждения (1), через них устремляются ионы натрия, кальция, вызывая деполяризацию; другие (2) представлены специализированными рецепторами — информационное поле клетки, в ре- зультате взаимодействия с которыми медиаторы, гормоны, другие гуморальные регуляторы (каждый — через свой рецептор) открывают канал для входа определенного иона или акти- вируют ферментную систему на внутренней поверхности клетки (3). Эта система включает цепь внутриклеточных реакций, изменяющих обмен и функцию клетки, — ответ на посту- пивший сигнал. В некоторых каналах (4) имеется подвижный белок-переносчик, он связы- вает метаболит по одну сторону мембраны и отдает его по другую сторону, выполняя роль челнока. Другие каналы имеют специальный фермент — специфическую АТФазу (аденозин- трифосфатазу), выполняющую роль «помпы» (5). С ее участием осуществляется энергозави- симый (активный) транспорт определенных ионов и метаболитов
Некоторые пронизывают мембрану насквозь, образуя своего рода «труб- ки» — каналысоспецифическойпроводимостьюдля ионов (натрия, калия, каль- ция, хлора). В невозбужденной клетке входы в такие каналы заперты зарядом, противоположным по знаку заряду проводимого иона. Под влиянием медиато- ров, некоторых гормонов, распространяющейся волны деполяризации (нервно- го импульса, возбуждения мембраны клетки) входы в каналы могут открываться для «своих» ионов. Перемещение ионов идет из среды с большей концентрацией в среду с меньшей (по градиенту концентрации). Однако существует и активный перенос против большей концентрации, но он требует затраты энергии, которая черпается за счет гидролиза АТФ. В качестве АТФ-зависимых транспортеров вы- ступают, например, гликопротеин Р («выкачивает» в просвет кишечника, почеч-
ных канальцев, желчных капилляров различные ксенобиотики), протеины А, В и С (осуществляют захват клетками печени органических анионов).

В клеточную мембрану встроены и другие транспортные белки, участвующие в процессах всасывания, распределения и выведения ксенобиотиков и лекар- ственных веществ.

Существует несколько вариантов прохождения лекарственного вещества че- рез клеточные мембраны, в конечном счете — через биологические барьеры.

П а с с и в н а я д и ф ф у з и я. Липидорастворимые вещества — этанол, эфир этиловый, галотан, многие другие лекарственные вещества, а также некоторые яды (бензол, дихлорэтан, ацетон и др.), легко растворяются в липидной основе мембран и перемещаются внутрь клетки путем диффузии до тех пор, пока их концентрация по разные стороны мембраны не станет одинаковой (т. е. по градиенту концентра- ции). Более того, они могут даже накапливаться в толще мембраны, меняя ее свой- ства (проницаемость для ионов, проведение нервных импульсов и др.).

Филь траци я. В липидном слое мембраны взвешены подвижные молекулы белков, которые формируют временные поры, способные перемещаться в обоих направлениях. Они, в частности, проводят внутрь клетки воду. Через такие поры с током воды могут фильтроваться внутрь клетки некрупные, незаряженные и во- дорастворимые молекулы типа сахаров. Направление движения и его скорость за- висят от разницы концентраций вещества по сторонам мембраны и скорости по- тока (конвекции) воды.

Небольшое число лекарственных веществ — сильно полярные кислоты и ос- нования,— которые в физиологических границах рН всегда несут высокий заряд, т. е. полностью ионизированы и к тому же липидонерастворимы, не проникают через заряженные поры мембран и их липидную основу (миорелаксанты, гепарин и др.). Они не всасываются в желудочно-кишечном тракте, не проходят через ге- матоэнцефалический барьер (лишены центрального действия), плаценту. Только эндотелиальная стенка капилляров с диаметром незаряженных пор порядка 40 нм не служит для них препятствием. Естественно, что подобные вещества должны вводиться инъекционным способом.

Подавляющее число лекарственных веществ — слабые кислоты или основа- ния — лишь отчасти ионизированы при биологических значениях рН. Степень ионизации препаратов зависит от их кислотности или основности (константы диссоциации) и рН. Поскольку ионизированная фракция препарата липидонера- створима и несет заряд, она не проходит через мембраны, но в силу полярности хорошо растворима в воде. Напротив, неионизированная фракция растворима в липидах мембраны и проникает через барьер, разделяющий две среды с разны- ми значениями рН. Наиболее наглядно это можно наблюдать на примере барьера, разделяющего полость желудка с резко кислым содержимым (рН порядка 1,0— 2,0) и кровь со слабощелочной реакцией (рН 7,35—7,4).

Лекарственные вещества — слабые кислоты (салицилаты, барбитураты, суль- фаниламиды и др.) — в кислой среде желудка будут пребывать преимуществен- но в липидорастворимой неионизированной форме, а всосавшись в кровь, пере- ходить в ионизированное состояние (по крайней мере оно будет преобладать). Происходит как бы накачка лекарственных веществ — слабых кислот из желудка в кровь. С препаратами — слабыми основаниями все будет происходить наобо- рот: в кислом желудочном соке такие лекарства (морфин, атропин, теофиллин и др.) в основном ионизированы и плохо всасываются или не всасываются вовсе


Рис.2.Направление пассивного (сплошная стрелка) транспорта лекарств кислого (а) и ос- новного (б) характера в зависимости от рН среды по сторонам мембраны (на примере сли- зистой желудка)
(рис. 2). Перемещаясь же в кишечник, такие лекарства встречают там слабоще- лочную среду, частично переходят в неионизированную форму и всасываются.

Лишь препараты — предельно слабые кислоты и основания — достаточно без- различны к рН биологических значений, и их всасывание через липидные мем- браны желудка и кишечника идет примерно одинаково, поскольку всегда преоб- ладают неионизированные фракции.

Таковы закономерности проникновения лекарственных веществ через мем- браны (барьеры), разделяющие две среды с разными значениями рН.

Различия рН, не столь яркие, как в рассмотренном выше примере, всегда име- ются, причем среда в тканях обычно несколько кислее, чем плазма крови.

Кроме рассмотренных выше вариантов проникновения есть и другие, имею- щие более частный характер. К ним можно отнести так называемый облегчен- ный транспорт некоторых жизненно важных для клеток веществ (глюкоза, аминокислоты и др.). Для них в мембранах имеются каналы со специфическими белками-переносчиками (пермеазы). Эти белки очень избирательно связывают- ся со своими метаболитами и переносят их внутрь клетки, даже если концентра- ция их там выше, при этом сами остаются в толще мембраны. Еще более редким способом переноса лекарственных веществ через мембраны является актив- ный транспорт . Он отличается от облегченного тем, что белки-переносчи- ки используют энергию, получаемую при гидролизе АТФ, которая необходима для транспорта веществ против их концентрационного или электрохимического градиента. Активным транспортом переносятся через мембраны аминокислоты, азотистые основания (пурины, пиримидины) и лекарственные вещества, являю- щиеся их производными.

Еще одним способом трансмембранного переноса является п и н о ц и т о з. Суть его состоит в том, что переносимое вещество контактирует с определенным
участком поверхности мембраны и этот участок прогибается внутрь, края углу- бления смыкаются, образуется пузырек с транспортируемым веществом. Он от- шнуровывается от внешней поверхности мембраны и переносится внутрь клетки. С помощью пиноцитоза в клетку поступают некоторые белки, полипептидные гормоны. Вероятно, таким же способом внутрь клетки входят липосомы.

Характеристика различных барьеров будет рассмотрена при описании пу- тей введения лекарств в организм. Здесь же необходимо кратко охарактери- зовать два барьера, имеющих более общее значение при введении лекарства любым путем.

Стенки капилляров (гистогематический барьер) представляют собой липидопористую мембрану, отделяющую сравнительно небольшой внутрисосу- дистый сектор (плазма крови — в среднем порядка 3,5 л за вычетом форменных элементов крови) от интерстициального — межклеточного — сектора жидко- сти (в среднем порядка 10,5 л), из которого происходит снабжение клеток всем необходимым.

Внутренняя поверхность капилляров выстлана эндотелиальными клетками, плотно прилегающими друг к другу. Однако в местах контактов клеток имеются щели разного диаметра и сложности, сильно отличающиеся в капиллярах раз- ных тканей (наиболее широкие — в печени). Снаружи эндотелиальная стенка покрыта слоем цементирующего вещества, в состав которого входит мукополи- сахарид — гиалуроновая кислота. В артериальном (начальном) отделе капил- ляра давление крови превосходит осмотическое давление интерстициальной жидкости. Именно здесь происходит выход в ткани воды, электролитов и рас- творенных в плазме веществ (в том числе лекарственных); в венозном отделе капилляра АД резко падает, и осмотическое давление плазмы, обусловленное белками, превосходит таковое в интерстициальном секторе. Здесь поток воды, электролитов и растворенных веществ идет в обратном направлении, т. е. осу- ществляется всасывание веществ (в том числе лекарственных) и их поступление в венозную кровь.

По сравнению с другими барьерами капиллярные стенки наиболее легко про- ницаемы для лекарств. Липидорастворимые вещества очень быстро диффундиру- ют через мембрану, водорастворимые и ионы — через поры (их общая площадь оценивается в 0,2 % поверхности капилляров) и цементирующее вещество. Через поры проходят вещества с молекулами не крупнее молекулы полисахарида ину- лина (5000—6000 ммоль). Поэтому в качестве плазмозаменителей используют растворы веществ с большей молекулярной массой (полисахариды, белки и др.). В условиях патологии (гипоксия, воспаление, радиационные поражения и пр.) и под влиянием некоторых ферментов (гиалуронидаза, расщепляющая цементи- рующую гиалуроновую кислоту) происходит деструкция цементирующего слоя и расхождение эндотелиальных клеток.

В этом случае проницаемость капилляров для лекарственных и эндогенных веществ, в том числе крупномолекулярных, резко возрастает.

Таким образом, капиллярные стенки являются основным и легко проходи- мым барьером на путях распределения лекарств после резорбции, а также при всасывании препаратов из мышцы, подкожной клетчатки. Почти столь же про- ницаем гематоальвеолярный барьер для лекарств, вводимых в форме тонких аэрозолей.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Этот барьер относится к числу слож- нейших в анатомическом и функциональном отношениях. Его проницаемость
для лекарств определяет степень их центрального действия и потому представля- ет особый интерес для фармакологии. Собственно ГЭБ — барьер между кровью и интерстициальной жидкостью мозга — пространство очень малого объема. ГЭБ представлен капиллярной стенкой, диффузным основным веществом (мукополи- сахариды, гликопептиды) и выстилающими ее снаружи клетками и отростками нейроглии — опорной ткани мозга.

В целом ГЭБ ведет себя как типичная липидная мембрана, непроходимая для ионизированных молекул. Даже нейромедиаторы самого мозга (ацетилхолин, ка- техоламины, серотонин, гамма-аминомасляная кислота) не проходят через ГЭБ. При выраженном кислородном голодании, травматическом шоке, черепно-моз- говых травмах, воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ для лекарств вообще и тех, что обычно трудно проникают в мозг (например, многих антибио- тиков), заметно возрастает.

В ЦНС различают еще два барьера: вещество мозга — спинномозговая жид- кость (СМЖ) — и кровь. Поэтому субарахноидальное (прямо в СМЖ) введение антибиотиков, не проникающих через ГЭБ, преследует основную цель — воздей- ствовать на инфекцию, гнездящуюся в оболочках, а не веществе мозга.