учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
|
Пенициллины. Природные пенициллины образуются различными видами плесневого гриба Penicillium. Наиболее активным и стойким из них является бен- зилпенициллин, выделенный еще Флемингом и Чейном. Он по-прежнему широко применяется в медицине и остается «эталонным» препаратом для изучения всего класса антибиотиков. Многие препараты пенициллина (натриевая, прокаиновая соли бензилпенициллина, бициллины, феноксиметилпенициллин) и сейчас полу- чают биосинтетическим путем. В 1957 г. из природных пенициллинов была выделена 6-аминопеницилла- новая кислота и на ее основе начаты разработки полусинтетических препаратов пенициллинового ряда уже без участия гриба («в колбе»). Полный синтез также возможен, но слишком дорог. Это позволило создать препараты с различными свойствами: а) устойчивые к соляной кислоте желудочного сока (сам бензилпенициллин разрушается ею) и всасывающиеся в ЖКТ — оксациллин, ампициллин; б) устойчивые к микробным ферментам бета-лактамазам (отдельным ви- дам), гидролизующим пенициллины, — оксациллин; в) с более широким спектром противомикробного действия — ампициллин, пиперациллин и др. Бензилпенициллин.К этому антибиотику чувствительны многие грамполо- жительные бактерии, грамотрицательные кокки, некоторые спирохеты. В тера- певтических концентрациях бензилпенициллин имеет узкий спектр действия, он вызывает гибель следующих микроорганизмов: стафилококков (большинство штаммов устойчиво), стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков; возбудителей газовой гангрены, столбняка, дифтерии, сибирской язвы; спирохет (возбудителей сифилиса, боррелиоза, лептоспироза) и актиномицетов. При приеме через рот бензилпенициллин почти полностью разрушается соля- ной кислотой желудочного сока, поэтому основной способ введения — внутримы- шечные инъекции. В этом случае максимальная концентрация антибиотика в кро- ви достигается через 15—30 мин, эффективная для большинства бактерий удер- живается в течение 3—4 ч (при Т1/2 30—60 мин). Поскольку препарат не оказывает остаточного антибактериального эффекта, ритм введения должен быть выдержан строго (с интервалами 4—6 ч), в зависимости от применяемых доз. По особым показаниям бензилпенициллин (натриевую соль) можно вводить в вену, в артерию (остеомиелиты), в спинномозговой канал (менингиты), ингаля- ционно в форме аэрозолей (гнойные процессы в дыхательных путях), в суставные сумки и серозные полости. Это позволяет создать ударные концентрации препа- рата в тканях, куда он слабо проникает при системном применении. При обшир- ных ожогах тела, когда не удается осуществить внутримышечные или внутривен- ные инъекции препарата, можно использовать внутрикостный метод введения. После всасывания бензилпенициллин быстро проникает в полости: плевраль- ную, брюшную, перикардиальную; относительно легко диффундирует в зону све- жего абсцесса, но при хроническом течении последнего не проходит через кап- сулу. В обычных условиях бензилпенициллин очень плохо проникает в спинно- мозговую жидкость (ликвор). При наличии же воспалительных процессов в моз- говых оболочках проницаемость ГЭБ возрастает и антибиотик обнаруживается в спинномозговой жидкости в больших количествах. Внутримышечным введени- ем высоких доз (10—20 млн ЕД/сут и более) можно достичь эффективных кон- центраций пенициллина в ликворе, что позволяет отказаться от эндолюмбаль- ного введения. В высоких концентрациях антибиотик обнаруживается в печени, желчи, коже, стенке кишечника; в максимальных (в несколько раз больших, чем в крови) — в почках, моче. Около 60—70 % введенного бензилпенициллина выводится почками в не- изменном виде, из них порядка 90 % путем активной секреции. При почечной недостаточности элиминация может резко затягиваться (до 10 ч). Около 20—30 % антибиотика разрушается в тканях (в основном в печени и легких). Остальное количество секретируется в желчные пути, оттуда поступает в кишечник и там не всасывается. Быстрая элиминация бензилпенициллина требует частых инъекций. С целью продления действия антибиотика предложены труднорастворимые, медленно рас- сасывающиеся препараты, в частности прокаиновая соль бензилпенициллина, бенза- тинабензилпенициллин(бициллин-1),комбинированные препараты — бициллин-3и бициллин-5. В воде эти препараты образуют суспензию, и вводить их можно только глубоко в мышцы, гораздо реже, чем бензилпенициллин. Тем не менее при тяже- лых и угрожающих жизни инфекциях предпочтение отдают внутримышечному или внутривенному введению растворимого препарата — бензилпенициллина (натрие- вой соли), который позволяет надежнее контролировать течение процесса. Осложнения. Несмотря на малую токсичность и неспособность к кумуляции, бензилпенициллин может давать побочные реакции. Наиболее распространенные и опасные из них имеют аллергическую природу (до 80 % всех осложнений). Бен- зилпенициллин вызывает их чаще других антибиотиков. Они могут проявлять- ся в виде сыпи на коже, дерматита, бронхоспазма, анафилактического шока. Как причина анафилактического шока бензилпенициллин прочно занимает первое место среди лекарств. Аллергические реакции, в том числе анафилактический шо к, могут возникать при любом способе назначения препарата, но чаще наблюдаются и тя- желее протекают при парентеральном введении. Поэтому перед применением пе- нициллина (это относится ко всем антибиотикам группы) проводится проба на его переносимость, которая не гарантирует от реакций, но позволяет исключить наличие явной сенсибилизации. Эта проба сама по себе небезопасна и у больных с высокой степенью сенсибилизации может вызвать тяжелую реакцию. Сенсиби- лизация к пенициллинам может носить скрытый характер, т. е. развиваться в ре- зультате случайного (в семье, на работе) или производственного (сестры, фельд- шера, врачи, фармацевты) контакта людей с антибиотиками. Особенно опасны для сенсибилизированных людей препараты бензилпенициллина продленного действия. В связи с широкой распространенностью явлений сенсибилизации к пе- нициллинам в настоящее время категорически не рекомендуется использование их наружно, а также без достаточных оснований (грипп, острые респираторные вирусные заболевания и т. п.). При возникновении анафилактического шока необходимо срочно вводить эпинефрин, а также антигистаминные средства (ди- фенгидрамин, хлоропирамин и др.). При внутримышечных инъекциях бензилпенициллина и особенно бицилли- нов может иметь место повреждение периферических нервов в результате кон- такта с ними антибиотика (параличи, парезы). При использовании больших доз бензилпенициллина или при введении в спинномозговой канал (эндолюмбально) у больных с повышенным внутричерепным давлением, эпилептическими судоро- гами в анамнезе могут возникать рвота, повышение рефлексов, напряжение шей- ных мышц, судороги. Эндолюмбальное назначение калиевой соли бензилпени- циллина (в настоящее время не выпускается) недопустимо в связи с токсическим действием иона калия на ЦНС. Внутримышечное введение бициллинов весьма болезненно, в месте инъекции долго сохраняются инфильтраты, иногда возника- ют асептические некрозы мышцы. Ряд осложнений пенициллинотерапии обусловлен химиотерапевтическим эффектом. Например, изредка наблюдаются так называемые реакции обострения (чаще при лечении сифилиса, сепсиса), связанные с освобождением токсических продуктов из микробов при их массивной гибели. Более характерна суперин- фекция нечувствительными к антибиотику бактериями (кишечная, синегнойная палочки и др.) либо микробами с приобретенной устойчивостью (стафилококки и др.). Суперинфекция дрожжевыми грибами встречается значительно реже, чем при применении антибиотиков широкого спектра. Показания к применению. Бензилпенициллин остается препаратом выбора при любых инфекциях, вызванных чувствительной флорой. В подобных случаях он превосходит по эффективности все другие антибиотики и, исключая вероят- ность аллергических реакций, дает наименьшее число осложнений. Наличие сен- сибилизации требует отказа не только от бензилпенициллина, но и от пеницил- линов вообще. В качестве альтернативы могут применяться цефалоспорины, но примерно у 10—15 % больных сенсибилизация к антибиотикам обеих групп носит перекрестный характер, в связи с чем безопаснее применять антибиотики других химических классов (макролиды, ванкомицин и др.). Бензилпенициллин как препарат выбора назначают при заболеваниях, вы- званных чувствительными (!) штаммами стрептококков (ангины, гнойные ослож- нения ран, сепсис, остеомиелит, абсцессы и флегмоны, пневмонии, эндокардиты, отиты, маститы и др.), пневмококков (пневмонии, менингиты и др.), менингокок- ков. Этот антибиотик применяют для лечения сибирской язвы, газовой гангрены, столбняка, дифтерии, гонореи, сифилиса, актиномикоза. Низкая токсичность бензилпенициллина позволяет варьировать его дозами в очень широких пределах: от 2 000 000 до 20 000 000—40 000 000 ЕД/сут и более. Бензилпенициллина натриевую соль вводят внутримышечно каждые 4—6 ч. Рас- творы антибиотика готовят перед инъекцией; в течение суток их активность рез- ко падает. Длительность лечения может колебаться от нескольких дней до 2 мес. и более. При сепсисе, тяжелых эндокардитах, а также в начале терапии столбня- ка и газовой гангрены отдается предпочтение внутривенному способу введения натриевой соли бензилпенициллина (капельно или фракционно через 1—1,5 ч), в этих случаях больной может получать антибиотик около 10 000 000 ЕД/сут. Бен- зилпенициллина прокаиновую соль в виде суспензии вводят только внутримышеч- но 2 раза в сутки, инъекции менее болезненны, чем инъекции натриевой соли или бициллинов. Суспензию готовят асептически непосредственно перед употребле- нием. Высвобождение бензилпенициллина из этой лекарственной формы проис- ходит медленно, и после однократного введения терапевтическая концентрация сохраняется до 12 ч. Бензатинабензилпенициллин(бициллин-1), бициллины-3 и -5 в виде суспен- зий применяют только внутримышечно. В зависимости от дозы бициллин-1 вво- дят 1 раз в 5—7 дней (всего 2—3 инъекции) или 1 раз в месяц, бициллин-3 и би- циллин-5 — однократно или 1 раз в 3—4 нед. Бициллины можно применять лишь в тех случаях, когда известно, что больной не проявляет повышенной чувстви- тельности к пенициллинам. К назначению бициллинов прибегают при инфекциях, вызванных высокочув- ствительными возбудителями, а также при отсутствии возможности регулярного введения бензилпенициллина (например, при эвакуации раненых). Применяют бициллины для лечения и профилактики обострений ревматизма, рецидивирую- щей рожи (стрептококковые инфекции), лечения сифилиса. Феноксиметилпенициллинв отличие от бензилпенициллина содержит в мо- лекуле феноксиметильную группу. Обладает высокой кислотоустойчивостью, что делает его ценным в тех случаях, когда парентеральное введение бензилпеницил- лина почему-либо невозможно. По спектру противомикробного действия не от- личается от последнего. Феноксиметилпенициллин сравнительно хорошо вса- сывается из желудочно-кишечного тракта, однако создает в крови относительно небольшие концентрации, поэтому он не может быть рекомендован при тяжелых инфекциях. Препарат иногда дает побочные реакции, характерные для бензил- пенициллина, а также тошноту, рвоту, понос. Противопоказан при повышенной чувствительности к пенициллинам. Назначают феноксиметилпенициллин в ос- новном при инфекциях средней тяжести внутрь, в таблетках или в виде суспензии (главным образом детям), 4—6 раз в сутки. Различные полусинтетические пенициллины имеют свои характерные осо- бенности. Ниже приводится краткая характеристика наиболее распространенных препаратов. Оксациллин—по противомикробному спектру сходен с бензилпенициллином. Отличается от него высокой устойчивостью к стафилококковым бета-лактамазам (пенициллиназам). Однако оксациллин, как и применявшийся ранее метициллин, не действует на стафилококки, резистентность которых к пенициллинам связана не с выработкой бета-лактамаз, а с появлением в результате генетических мута- ций атипичных пенициллин-связывающих белков. Такие штаммы стафилококков нечувствительны почти ко всем бета-лактамным антибиотикам и многим другим группам противомикробных средств, они получили название метициллин-ре- зистентный S. аureus (стафилококк золотистый) — MRSAи метициллин-рези- стентный S. еpidermidis (стафилококк эпидермальный) — MRSE, а вызванные ими инфекции относятся к проблемным. Оксациллин не разрушается соляной кислотой желудочного сока и после при- ема внутрь натощак быстро, хотя и не полностью (на 30—50 %), всасывается. Терапевтические концентрации в крови достигаются приемом внутрь по 0,5 пре- парата каждые 6 ч и парентеральным введением в половинной дозе. До 90—95 % антибиотика связывается с белками плазмы, что способствует удержанию ста- бильной концентрации, но ухудшает проникновение в ткани. Большая часть ан- тибиотика выделяется с мочой, меньшая — с желчью. Оксациллин обычно хоро- шо переносится. Основным показанием к его применению является инфекция, вызванная устойчивыми к бензилпенициллину пенициллиназообразующими стафилококками. При заболеваниях, возбудителями которых являются чувстви- тельные к бензилпенициллину микроорганизмы, оксациллин менее эффективен по сравнению с последним. Противопоказан при повышенной чувствительности к пенициллинам. Ампициллини амоксициллин— представители группы пенициллинов (амино- пенициллины) с широким спектром противомикробного действия, обладающие активностью в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микробов. Препараты разрушаются пенициллиназами и другими бета-лактамаза- ми. Задерживают рост кокков (не вырабатывающих бета-лактамазы), в том числе энтерококков, части штаммов сальмонелл, дизентерийной и кишечной палочек, отдельных штаммов протея, гемофильной палочки. В отношении грамположи- тельных бактерий в 3—4 раза слабее бензилпенициллина, но по действию на гра- мотрицательную флору нередко превосходят тетрациклины и хлорамфеникол. При инфекциях, вызванных грамположительной флорой, ампициллин можно комбинировать с оксациллином (препарат ампиокс). Однако в настоящее время эта комбинация утратила клиническое значение. В качестве главного показания к применению ампициллина и амоксициллина рассматривают инфекции разной локализации, вызванные чувствительной к ним флорой у ослабленных больных с низкой сопротивляемостью, плохой переноси- мостью других антибиотиков или резистентностью к ним возбудителей. Исклю- чение составляют инфекции, вызванные стафилококками, некоторыми штамма- ми кишечной палочки, протея и сальмонелл, вырабатывающими пенициллиназы. Амоксициллин отличается высокой активностью в отношении H.рyloriи включен в схему лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Ампициллин и амоксициллин устойчивы к соляной кислоте желудочного сока, довольно быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ампициллина 40 %, амоксициллина — 80—100 %. Амоксициллин создает более высокие концентрации в плазме и тканях, ампициллин — в кишечнике. В плаз- ме крови ампициллин и амоксициллин незначительно (15—20 %) связываются с белками. Из организма выводятся с мочой и желчью, где создают высокие кон- центрации. В связи с этим с успехом используются при инфекциях желче- и моче- выводящих путей. Прием 0,5—1,0 внутрь с интервалом 6—8 ч обеспечивает сохра- нение концентрации на терапевтическом уровне, при внутримышечном введении тех же доз интервалы между введениями следует сократить до 4—6 ч. Подобно другим пенициллинам, ампициллин и амоксициллин способны вы- зывать аллергические реакции, которые, однако, развиваются реже, чем при лечении бензилпенициллином; прием внутрь нередко сопровождается тошно- той, метеоризмом, поносом, может возникать дисбактериоз. Возможно развитие суперинфекции устойчивыми штаммами возбудителей (стафилококками и др.), особенно у больных хроническими заболеваниями. Возможность перорального приема, широкий спектр действия, хорошая пере- носимость сделали ампициллин и амоксициллин одними из наиболее употребля- емых антибиотиков. К сожалению, оба препарата неустойчивы к бактериальным ферментам бета-лактамазам. Широкое, часто бесконтрольное, применение пре- паратов привело к росту резистентности бактерий, которая достигает в среднем 60—70 % устойчивых штаммов из числа выделенных в клиниках (стафилокок- ки — более 90 %). Способность микроорганизмов вырабатывать ферменты, разрушающие бета- лактамные антибиотики (всего выявлено уже более 400 видов различных бета- лактамаз), является основной (но не единственной) причиной природной и при- обретенной резистентности. Для преодоления устойчивости были разработаны соединения, способные подавлять активность этих ферментов, — ингибиторы бета-лактамаз. К ингибиторам бета-лактамаз относятся: клавулановаякислота, сульбактами тазобактам. Эти вещества имеют сходство с бета-лактамными соединения- ми и обладают очень слабым противомикробным действием, при этом они не- обратимо подавляют активность многих ферментов класса бета-лактамаз, в том числе пенициллиназ, разрушающих пенициллиновые антибиотики. На их осно- ве созданы ингибиторозащищенные пенициллины: амоксициллин + клавулано- ваякислота(амоксиклав, аугментин), амоксициллин+ сульбактам(трифамокс), ампициллин + сульбактам (сультасин). Спектр действия этих препаратов рас- ширен за счет бактерий, вырабатывающих бета-лактамазы, а также некоторых штаммов грамотрицательных анаэробов (бактероидов). Показания к примене- нию включают более тяжелые и рецидивирующие формы инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов (пневмония, бронхит, синусит, отит, тонзиллит), кишечни- ка, моче- и желчевыводящих путей, костей, суставов, кожи и мягких тканей, ин- фекции брюшной полости и т. д. Тикарциллинявляется представителем II поколения полусинтетических пени- циллинов с широким спектром действия. Активен в отношении многих грампо- ложительных и грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной палочки, протея. Разрушается бета-лактамазами и не действует на пенициллиназообразу- ющие бактерии (стафилококки и др.). Поэтому сейчас применяется только за- щищенный ингибитором бета-лактамаз комбинированный препарат тикарцил- лин + клавулановая кислота (тиментин). По влиянию на грамположительных возбудителей, чувствительных к бензилпенициллину, тикарциллин существенно уступает последнему. Рассматривается как препарат резерва для лечения инфек- ций, вызванных синегнойной палочкой (относятся к «проблемным» инфекциям). Тиментинразрушается соляной кислотой и поэтому вводится парентерально (в мышцу, в вену). Поскольку препарат выделяется преимущественно почками, в моче создаются высокие концентрации, достаточные для лечения инфекций мо- чевыводящих путей. Отличается довольно низкой токсичностью. Подобно дру- гим пенициллинам, способен вызывать аллергические реакции. Пиперациллинотносится к полусинтетическим пенициллинам III поколения. Имеет широкий спектр действия, включающий грамположительные и грамо- трицательные бактерии. Отличается более высокой, чем тикарциллин, активно- стью в отношении грамотрицательных возбудителей и особенно синегнойной палочки. Разрушается бета-лактамазами. Применяется в виде ингибиторозащи- щенного препарата пиперациллин + тазобактам (тазоцин) при тяжелых инфек- циях, вызванных чувствительными микроорганизмами (перитонит, менингит, пневмония, абсцесс легкого, сепсис, инфекции костей и суставов, кожи и мягких тканей, инфицированные раны, ожоги, гонорея и т. д.), а также для профилак- тики послеоперационных инфекционных осложнений. При сепсисе, вызванном синегнойной палочкой, используется в сочетании с гентамицином. Вводят обыч- но внутривенно капельно (или струйно), при среднетяжелом течении заболева- ния — внутримышечно (в 2—4 введения) из расчета 100—200 мг/кг (до 300 мг/кг) массы тела в сутки. Препарат хорошо проникает в ткани, мало метаболизируется в организме, выводится почками. Может вызывать аллергические реакции, при длительном применении возможны лейкопения, тромбоцитопения, кровотече- ние, суперинфекция. |