учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Противогрибковые средстваВ настоящее время известно свыше 400 видов грибов, которые могут вы- звать у человека грибковые заболевания — микозы. В нашей стране встреча- ются лишь некоторые актуальные возбудители микозов. Источниками зара- жения могут быть как внешняя среда (почва, растения и пр.), так и больные люди, домашние животные. Заражение происходит через поврежденную кожу, желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути. К тому же на коже челове- ка, в верхних дыхательных путях, в наружных гениталиях, в ЖКТ постоянно сапрофируют потенциальные возбудители ряда микозов, особенно — дрож- жевые грибы рода Candida. Решающим условием превращения сапрофитной флоры в патогенную является падение сопротивляемости организма при им- мунодефицитах (тяжелые заболевания, применение гормонов и цитостатиков, некоторых антибиотиков). В зависимости от локализации микозы принято делить на две группы. Поверхностные микозы — поражения кожи, ногтей, волос, внешних слизи- стых (полости рта, глотки, глаз, наружных половых органов и др.). Поверхност- ные микозы более распространены и становятся причиной 4—10 % первичных обращений к дерматологу. Они вызываются дерматомицетами (возбудителями эпидермофитии, трихофитии, микроспории и др.), дрожжевыми грибами (возбу- дителями кандидозов), плесневыми грибами (возбудителями аспергиллеза и др.). При доступности очагов поражения прямому воздействию его нужно рассматри- вать как предпочтительное и обязательное. Но только это воздействие может ока- заться недостаточным, в таких случаях его дополняют пероральным приемом со- ответствующих препаратов. Системные (или глубокие) микозы проявляются поражением внутренних ор- ганов — легких, печени, костно-суставного аппарата, лимфатических узлов, ЖКТ, мозга и его оболочек, — генерализованным процессом по типу сепсиса. Систем- ные микозы встречаются гораздо реже и трудно поддаются терапии. Более поло- вины из них (по некоторых данным, до 75 %) — результат активизации сапро- фитных дрожжевых грибов. Гораздо реже системные микозы вызываются более специфичными для них грибами — возбудителями кокцидиоидоза, криптококко- за, споротрихоза, гистоплазмоза, бластоплазмоза и др. Число противогрибковых средств, эффективных при системных микозах, ограниченно, и используются они в расчете на резорбтивное действие перорально или вводятся в вену, но при наличии доступа к очагу инфекции могут назначаться и местно. Для лечения грибковых заболеваний используют многие синтетические веще- ства и некоторые антибиотики (табл. 11). Они специально разработаны для лече- ния микозов, весьма эффективны и дороги. Их назначению должен предшество- вать микологический диагноз; он обязателен при системных микозах и весьма желателен при поверхностных. Лишь некоторые поверхностные микозы (эпидер- мофитии, трихофитии, кандидозы), распространенные очень широко, являются объектом почти повседневной практики медика общего профиля, и их диагности- ка не встречает особых затруднений, но и в этих случаях консультация миколога (или дерматолога) должна быть правилом. Таблица11 Классификация основных противогрибковых препаратов
Главным в механизме действия большинства противогрибковых препаратов является их способность тормозить синтез или взаимодействовать с эргостеро- лом, который по причудам эволюции является обязательным компонентом кле- точных мембран грибов. У человека и животных эту роль выполняют эфиры хо- лестерина, вследствие чего противогрибковые средства обладают весьма высокой избирательностью действия именно на грибы. Выбор препарата для лечения микоза зависит от природы возбудителя, лока- лизации процесса и фармакокинетики вещества. При поверхностных микозах с вовлечением придатков кожи (ногтевые ложа, ногтевые пластинки, волосы) имеет важное значение способность препаратов проникать в эти ткани, накапливаться в них и длительно удерживаться, в том чис- ле при пероральном приеме и после того, как прием уже прекращен. АЗОЛЫ(ПРОИЗВОДНЫЕИМИДАЗОЛАИТРИАЗОЛА) Первый препарат этой группы — кетоконазол — был введен в практику в 1980-х гг. ХХ в. Сейчас группа азолов является наиболее представительной. Азо- лы обладают широким спектром противогрибкового действия, активны в отноше- нии большинства дерматомицетов, грибов рода Candida.Триазолы имеют более широкий спектр (особенно вориконазол), к ним чувствительны возбудители си- стемных микозов. Препараты высокоэффективны как при местном, так и при ре- зорбтивном применении, хорошо переносятся. Поэтому азолы вытеснили боль- шинство других противогрибковых препаратов. Вещества этой группы вызывают нарушение структуры и функции плазмати- ческой мембраны грибов вследствие торможения синтеза эргостерола на одной из последних стадий (ингибируют фермент альфа-деметилазу). В результате кле- точные мембраны грибов теряют способность удерживать ионы и метаболиты в клетках, проявляют преимущественно фунгицидное действие. МПК для большин- ства чувствительных штаммов грибов ниже 5—10 мкг/мл хорошо достижима при пероральном и парентеральном введении лекарственных средств и намного пре- вышается при их местном применении. Резистентность грибов развивается мед- ленно или не возникает, что связано, видимо, с блокадой входа препарата к месту синтеза эргостерола и механизмом комплектации мембраны в грибковых клет- ках. Однако резистентность носит перекрестный характер для препаратов этой группы. Число азолов, применяемых в практике, велико. Кроме названных в табли- це производных имидазола клотримазола, кетоконазола, бифоназола, миконазо- ла, производных триазола флуконазола, итраконазола, вориконазола, используют и другие препараты — изоконазол, оксиконазол, эконазол, бутоконазол, позакона- зол и др. Для системного действия с целью резорбтивного лечения грибковых инфек- ций разной локализации азолы выпускают в таблетках, капсулах (кетоконазол, итраконазол, флуконазол, вориконазол), растворе для внутривенного введения (флуконазол, вориконазол). Для местного применения выпускаются мази, кре- мы, водные и спиртовые растворы, шампуни, аэрозоли, вагинальные свечи или таблетки (клотримазол, миконазол, бифоназол, кетоконазол и др.). Лечение препаратами азольной группы проводят по схемам под контролем динамики болезни и микологических анализов. При местном применении побоч- ные реакции практически отсутствуют, лишь изредка возникает раздражение и аллергическая сыпь. При системном лечении побочные эффекты разнообразны, отчасти зависят от используемого препарата (приведены в инструкциях), чаще наблюдаются тошнота, боль в животе, понос, головокружение; при внутривенном введении при тяжелых системных микозах (пневмония, менингит, сепсис и др.) могут возникать флебиты, рвота, аритмии, острые аллергические реакции. Азолы ингибируют цитохром Р-450 как в клетках гриба (отчасти с этим связано нару- шение синтеза эргостерола), так и в гепатоцитах больного; к тому же они взаимо- действуют с другими лекарствами, биотрансформация которых осуществляется с участием цитохрома Р-450. Поэтому при системном применении азолов необхо- димо контролировать функцию печени. Имидазолы (кетоконазол, редко другие) могут оказывать антиандрогенное действие за счет нарушения выработки тесто- стерона. Триазолы реже вызывают побочные эффекты. Препараты группы азолов противопоказаны беременным женщинам и кормящим матерям. Местное лечение азолами довольно продолжительное — обычно 10—14 дней при кожных поражениях (дерматиты и экземы грибковой и грибково-бактери- альной природы) и микозах половых органов, 4—6 нед. при упорном течении микоза, поражении ногтей и волосистой части головы. При системном назначе- нии (внутрь) и особенно при внутривенном введении по жизненным показаниям (системные микозы) необходимо строго придерживаться требований инструкций и соблюдать особую осторожность при назначении детям. Важно, что имидазольные производные оказывают также антибактериальное действие на различные виды стафилококка, стрептококка и бактероиды, что спо- собствует излечению микозов, осложненных чувствительной микробной флорой. АЛЛИЛАМИНЫ Аллиламины — тербинафин(ламизил) и нафтифин(экзодерил) —производ- ные N-метилнафталина. Отличаясь по строению от азолов, подавляют, подобно им, синтез эргостерола и формирование клеточных мембран грибов. Аллиламины действуют на ранней стадии синтеза эргостерола, ингибируют фермент сквален- эпоксидазу, в результате чего в грибковой клетке накапливается промежуточный продукт — сквален, что вызывает гибель клетки. Обладают фунгицидным дей- ствием и довольно широким спектром. Подавляют рост и вызывают гибель воз- будителей дерматомикозов (эпидермофитии, трихофитии, микроспории, фавуса), а также дрожжевых грибов рода Candida и некоторых других. На возбудителей системных микозов существенного действия не оказывают. Тербинафин(ламизил)при приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ, пико- вые концентрации в крови наступают через 1—2 ч, Т1/2 составляет порядка 17 ч. В крови до 99 % препарата связано белками, чем, в основном, объясняется мед- ленная элиминация. В печени подвергается биотрансформации с образованием фармакологически неактивных метаболитов, которые экскретируются почками. Больным с нарушениями функций печени и почек дозы препарата уменьшают. Взрослым назначают в суточной дозе 0,25 1 раз в день или в 2 приема, детям — согласно инструкции. При местном применении хорошо (и медленнее — при ре- зорбтивном) проникает в дермальный слой кожи и откладывается в липофиль- ном роговом слое, в ногтевых пластинках (!), в волосяных фолликулах, в сальных железах. В этих тканях, являющихся основным очагом поражения дерматомице- тами, достигаются фунгицидные концентрации ламизила. Для местного примене- ния выпускается в виде крема, геля, раствора. Нанесенный на кожу, тербинафин мало (порядка 5 % дозы) резорбируется и практически не оказывает системного действия. При упорном течении или запущенности микоза местное применение (крем наносят дважды в сутки) следует сочетать с пероральным приемом. Применяется тербинафин для лечения дерматомикозов любой локализации, онихомикоза (поражения ногтей), кандидоза кожи, отрубевидного лишая. Курсы терапии зависят от локализации и тяжести микоза (дольше при поражении ногтей и волосистой части головы) и составляют от 1—2 до 4—6 нед., местная терапия онихомикоза — до нескольких месяцев. Возрастных ограничений для местной те- рапии нет. Не рекомендуется назначать беременным и кормящим матерям (нет достаточного опыта). Побочные реакции при пероральном лечении редки — дис- пепсические явления, понос. У чувствительных лиц возможны кожные высыпа- ния, крапивница. При местном применении — покраснения кожи, чувство зуда и жжения. Нафтифин (экзодерил) применяется для лечения грибковых заболеваний кожи и ногтей, вызванных чувствительными к препарату дерматомицетами, кан- дидоза кожи, микоза наружного слухового прохода, отрубевидного лишая. Ис- пользуется только местно в виде 1 % крема или раствора 1 раз в сутки в течение 2—4 нед., при онихомикозе — до 6 мес. АНТИБИОТИКИ Антибиотики полиеновой структуры. Препараты этой группы были пред- ложены в 1950 г. Из них амфотерицин В обладает очень широким и надежным противогрибковым действием, но он довольно токсичен. Другие антибиотики группы активны в отношении дрожжевых грибов, эффективность их при микозах иной этиологии сомнительна. Антибактериальными свойствами эти антибиотики не обладают. Продуцентами являются различные виды актиномицетов. Полиено- вые антибиотики — вещества сложного строения, они содержат полиненасыщен- ное макроциклическое лактонное кольцо. Обладают мембраноактивными свой- ствами — вступают в прочную связь со стериновыми (эргостерол) компонентами клеточных мембран грибов, в результате чего в мембранах возникают устойчивые гидрофильные каналы («дыры»), через которые грибковые клетки теряют ионы и низкомолекулярные метаболиты, нарушаются обмен веществ и осмотические свойства цитоплазмы. Полиеновые антибиотики проявляют в основном фунги- цидное действие. Избирательность противогрибкового эффекта относительна: препараты (особенно амфотерицин В) способны, хотя и слабее, взаимодейство- вать с холестерином клеточных мембран макроорганизма, в результате чего воз- растает мембранная проницаемость. Полиеновые антибиотики неоднородны и требуют раздельной характеристики. АмфотерицинВ.Одно из самых активных и самых токсичных противогриб- ковых средств с широким спектром действия. Он подавляет рост большинства возбудителей системных микозов. Устойчивость развивается медленно. МПК для чувствительных грибов составляет от 0,09 до 4 мкг/мл, а концентрация в кро- ви после внутривенного введения — 2—3 мкг/мл, через сутки — 0,3—1 мкг/мл. Следовые количества антибиотика обнаруживаются в течение 15 дней и дольше. Антибиотик практически не всасывается в ЖКТ, слабо проникает в перитонеаль- ную, плевральную жидкости, в ликвор и ткани мозга, в среды глаза, через плацен- тарный барьер, до 95 % препарата связано в крови с белками. В основном под- вергается биотрансформации в печени, при ее заболеваниях кумулируется. Лишь 3 % выводится почками в неизмененном виде. Патология печени и почек служит противопоказанием к назначению. Амфотерицин В применяют по жизненным показаниям при системных мико- зах. Вводится капельно внутривенно сильно разведенным 5 % раствором глюкозы в течение 3—6 ч. Вливания производятся через день или 2 раза в неделю в за- висимости от тяжести инфекции. Побочные эффекты многочисленны: головная боль, лихорадка, анорексия, тошнота, рвота, гипотония, гипокалиемия (возмож- ны аритмии сердца). Осложнения связаны с нефротоксическим действием, нару- шениями функции печени. Нистатин.Активен практически только в отношении грибов рода Candida. Оптимальное воздействие проявляет в кислой среде. Плохо всасывается в ЖКТ и почти целиком выводится с калом в неизмененном виде. Перорально назнача- ется в высоких дозах при лечении поражений ЖКТ дрожжевыми грибами и с про- филактической целью при приеме антибиотиков широкого спектра действия (бур- ное размножение сапрофитных грибов в результате подавления конкурирующей с ними бактериальной флоры). При кандидозных поражениях, доступных для прямого воздействия (кожа, слизистые нижних отделов ЖКТ и мочевыводящих путей, кольпиты, вульвовагиниты и др.), применяют в форме крема, мази, ваги- нальных и ректальных свечей. Достоинством препарата является хорошая пере- носимость и отсутствие побочных реакций, если нет аллергии. Натамицин(пимафуцин)— полиеновый антибиотик, обладающий более ши- роким, чем нистатин, спектром действия. К нему высокочувствительны большин- ство штаммов патогенных дрожжевых грибов рода Candida (устойчивых штаммов не выявлено), менее чувствительны дерматофиты, он активен в отношении три- хомонад. Натамицин применяется местно при кандидозе кожи, слизистых оболо- чек (2 % крем); в свечах вагинальных при поражении наружных половых органов и влагалища у женщин (кандидозный вульвовагинит, или молочница); при кан- дидозе кишечника — внутрь в таблетках по 0,1 4 раза в сутки в течение 1 нед. (из ЖКТ практически не всасывается). При дерматомикозах может быть использован в сочетании с гризеофульвином. Переносимость препарата хорошая, возможно ощущение жжения при местном применении, тошнота и рвота при приеме внутрь. Гризеофульвин. Является антибиотиком, но не относится к полиенам. Проду- цируется одним из видов плесневых грибов рода Penicillium. Относится к противо- грибковым препаратам узкого спектра действия. Высокоэффективен в отношении возбудителей дерматомикозов (трихофии, эпидермофитии, микроспории). Не дей- ствует на дрожжевые грибы и возбудителей системных микозов. Механизм дей- ствия основан на торможении синтеза ДНК и белков в мицелии нитчатых грибов в результате связывания с гуанидиновыми основаниями нуклеиновых кислот. Рези- стентность к гризеофульвину практически не возникает. За несколько десятилетий применения до разработки азолов этот антибиотик совершил поворот в фармако- терапии дерматомикозов. Однако сейчас отношение к нему стало настороженным: показано, что гризеофульвин является потенциальным канцерогеном. Показания к применению. Гризеофульвин применяется для лечения тяжелых форм дерматомикозов при неэффективности местной терапии. Назначают внутрь в таблетках. Он хорошо всасывается в ЖКТ и достигает пиковых концентраций в крови через 4—5 ч после приема при Т1/2 порядка 20 ч. В принципе препарат можно применять 1 раз в сутки, но более ровную концентрацию в крови дает четырехкрат- ный прием, т. е. когда суточная доза делится на 4 приема (18—22 мг/кг/сут взрос- лым и 10—16 мг/кг/сут детям разного возраста). Антибиотик хорошо проникает к месту своего действия — в глубокие слои кожи, в матрицу ногтей, в прикорневую зону волос. Однако в верхних слоях эпидермиса он обнаруживается лишь спустя 1—2 мес. от начала лечения, а в ногтевые пластинки не проникает (требуется уда- ление ногтей кератолитическими средствами или хирургически). Не активен при местном применении. Лечение антибиотиком проводят в течение нескольких месяцев — от 1 до 6—8 в зависимости от тяжести, локализации процесса и его податливости терапии. Местно при этом возможно применение других противогрибковых препаратов. Побочные эффекты. Гризеофульвин обычно хорошо переносится. Иногда от- мечают головную боль, головокружение (амбулаторно противопоказан водителям транспорта, высотникам), бессонницу, астению, дезориентацию. Аллергические ре- акции (сыпи) редки. Иногда развивается лейкопения — необходимы периодические анализы крови. Противопоказан при порфирии, беременным и кормящим матерям. ЭХИНОКАНДИНЫ Каспофунгин(кансидас)и микафунгин(микамин)— аналоги циклического пептида (известны также как пневмокандины) — активны в отношении большин- ства штаммов грибов рода Candida, аспергилл, некоторых других возбудителей системных микозов, в том числе устойчивых к азолам и амфотерицину В. Проти- вогрибковое действие препаратов связано с нарушением синтеза глюкана — важ- нейшего компонента клеточной стенки грибов (у бактерий отсутствует). Каспофунгин применяется для лечения тяжелых форм диссеминированного (инвазивного) кандидоза, кандидемии, кандидоза пищевода и ротоглотки, си- стемного аспергиллеза при неэффективности или непереносимости других пре- паратов. Микафунгин — при кандидозе пищевода и для профилактики кандидо- за после пересадки гемопоэтических стволовых клеток. Оба препарата вводятся внутривенно по схемам в зависимости от тяжести заболевания. Переносятся от- носительно хорошо, иногда возникают тошнота, рвота, боль в животе, головная боль, лихорадка, повышение активности ферментов печени; микафунгин может вызывать лейкопению, анемию, тромбоцитопению. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕСРЕДСТВАДРУГИХХИМИЧЕСКИХКЛАССОВ Это достаточно «пестрая» в химическом отношении группа, куда входят пре- параты разного строения и с разными свойствами, которые объединяет общее ко- нечное химиотерапевтическое действие. Механизм последнего различен и часто остается неизученным. Применяются наружно и местно при грибковых пораже- ниях кожи, ногтей, иногда — слизистых оболочек. Аморолфин(лоцерил)— производное морфолина, имеет широкий спектр про- тивогрибкового действия. К нему чувствительны дерматомицеты, кандиды и ряд других грибов. Аморолфин нарушает структуру клеточной мембраны грибов, оказывает фунгистатическое и фунгицидное действие. Применяется местно для лечения и профилактики онихомикозов в виде лака для ногтей. Лак наносят на пораженные ногти 1—2 раза в неделю, курс лечения 6—12 мес. Может вызывать жжение в области ногтей. Циклопирокс(батрафен)— синтетический противогрибковый препарат, ак- тивен в отношении дерматомицетов, грибов рода Candida и других. Применяется для лечения дерматомикозов, онихомикозов, кандидоза кожи, грибкового ваги- нита. Выпускается в виде крема, лака для ногтей, вагинальных свечей. На пора- женный участок кожи наносят крем 2 раза в сутки, на пораженные ногти — лак 1 раз в сутки через день, при вагините — вагинальный крем или свечи 1 раз в сут- ки. Курс лечения 2—4 нед. (онихомикоза — не менее 3 мес.). Хлорнитрофенол (нитрофунгин) — применяется при дерматомикозах, кан- дидозе кожи, микозе наружного слухового прохода. Препаратом (спиртовой рас- твор) обрабатывают пораженные места 2—3 раза в день до исчезновения кли- нических проявлений заболевания. Относится к малоэффективным препаратам и назначается при отсутствии более надежных средств. Ундециленоваякислота+ундециленатцинка(микосептин)— применяется в виде мази для лечения и профилактики дерматомикозов (в основном эпидермо- фитии). Умеренная фунгистатическая активность ундециленовой кислоты и ее со- лей была известна еще в 1930-е гг., сейчас препараты используются редко в связи с появлением более активных противогрибковых средств. В заключение этой главы целесообразно привести таблицу выбора противо- грибковых средств при микозах разной этиологии и локализации (табл. 12). Таблица12 Выбор препаратов для лечения различных микозов
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||