учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Противопаразитарные средстваПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕСРЕДСТВА Химиотерапевтические препараты с избирательным действием на определен- ныевидыпростейших—возбудителеймалярии,амебиаза,лямблиоза,токсоплазмо-за, лейшманиоза, трихомониаза, балантидиаза. В организме человека могут паразитировать, размножаться в органах и тканях и вызывать различные заболевания свыше 1000 видов простейших. В нашей стране встречаются представители классов споровиков (плазмодии малярии, токсоплазмы), саркодовых (амебы), жгутиковых (лейшмании, трихомонады, лямблии) и ресничных (балантидии). Для лечения заболеваний, вызваных простейшими, — протозойных ин- фекций — применяются синтетические вещества различного химического строения и некоторые антибиотики. Противопротозойная активность этих средств не коррелирует с антимикробной. Классифицируются препараты по своему назначению. ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕСРЕДСТВА В недалеком прошлом малярия являлась одной из самых распространенных болезней на земном шаре: после Второй мировой войны, по неполным данным, насчитывалось не менее 700 млн больных малярией, причем ежегодно из них умирало около 1 млн человек. В 1950—1960-е гг. под эгидой ВОЗ была проведена широкая кампания борьбы с малярией в тропических и субтропических регио- нах, в результате чего заболеваемость резко сократилась. Однако в последующие годы из-за формирования лекарственно устойчивых штаммов плазмодиев и по- пуляций комаров, резистентных к инсектицидам, частота малярии вновь возрос- ла. В настоящее время в эпидемически опасных в отношении малярии регионах мира проживает более 2 млрд человек, из которых ежегодно заболевает порядка 200 млн, а умирает от малярии около 2 млн. Источником инфекции является больной малярией или здоровый гаметоно- ситель (гаметы или гамонты — половые формы малярийного плазмодия). Зара- жение человека происходит при укусе его инфицированным комаром (редко при переливании крови больного малярией), когда в кровь попадает возбудитель бо- лезни — плазмодий малярии. Известны четыре вида плазмодиев: Plasmodium vivax — возбудитель трехдневной малярии, Plasmodium malarie — возбудитель че- тырехдневной малярии, Plasmodium falciparum — возбудитель тропической маля- рии и Plasmodiumovale—вызывающий малярию трехдневного типа (овале). По- следний почти не встречается на территории России, но распространен в тропи- ках. Малярийный плазмодий проделывает в организме человека бесполый цикл развития (шизогонию), а в теле комара — половой (спорогонию) (рис. 4).  Рис.4.Цикл развития малярийного плазмодия: 1 — спорозоиты; 2—5 и 6—9 — стадии экзоэритроцитарной (тканевой) шизогонии; 10—15 — стадии эритроцитарной шизогонии; 16—19 — гамонты. Стадия спорогонии проходит в комаре При укусе зараженным комаром в кровь человека попадают паразиты (спорозо- иты), прошедшие в теле комара половой цикл. С током крови и лимфы они быстро достигают паренхиматозных клеток печени — гепатоцитов, где проходят стадию тканевойшизогонии(экзоэритроцитарной). В результате из одного спорозоита об- разуются десятки тысяч мерозоитов. Этот период протекает бессимптомно. После окончания экзоэритроцитарной шизогонии тканевые мерозоиты проникают в эри- троциты. Завершение процесса деления плазмодия сопровождается распадом эри- троцитов и развитием приступа малярийной лихорадки. Эритроцитарные мерозо- иты снова проникают в эритроциты, после чего процесс бесполового размножения повторяется в определенном ритме. Наряду с бесполыми в крови человека (в эри- троцитах) образуются половые формы малярийного плазмодия — гаметоциты (га- монты, гаметы): мужские (микрогаметы) и женские (макрогаметы). Наличие их в крови не сопровождается какими-либо клиническими проявле- ниями, но опасно в эпидемиологическом отношении: такие больные становятся источником заражения комаров — переносчиков малярии. При тропической и четырехдневной малярии после окончания экзоэритроци- тарной шизогонии паразиты полностью выходят из печени в кровь и в дальней- шем развитие их происходит только в эритроцитах. При трехдневной малярии имеет место заражение гетерогенной в генетическом отношении совокупностью спорозоитов. Часть из них (тахиспорозоиты, или первичные формы) начинает тканевую шизогонию немедленно после проникновения в гепатоциты и по окон- чании ее покидает печень. Другие спорозоиты (гипнозоиты) обладают способ- ностью пребывать в печени в недеятельном «дремлющем» состоянии в течение нескольких месяцев (8—9) и даже до двух лет. После периода латенции наступа- ет экзоэритроцитарная шизогония, завершающаяся выходом паразитов в кровь с развитием первичной малярии или ее рецидивом. Течение болезни определяется составом полученных при укусе комара спорозоитов. Продолжительность споро- гонии, экзоцитарной и эритроцитарной шизогонии, возможность появления ре- зистентных форм плазмодия для каждого вида паразитов различны. Последнее особенно характерно для возбудителя тропической малярии. В настоящее время получены и применяются для лечения и профилактики ма- лярии многочисленные препараты разной химической структуры с разным спек- тром действия на паразитов. Среди них выделяют: а) хинолины — хлорохин, гидроксихлорохин, хинин, мефлохин, примахин; б) бигуаниды — прогуанил (бигумаль); в) диаминопиримидины1 — пириметамин(хлоридин); г) препараты других групп — сульфаниламиды (сульфален, сульфадоксин), сульфоны (дапсон), антибиотики (тетрациклин,доксициклин,клиндамицин). Выпускается комбинированный препарат фансидар(содержит сульфадоксин и пириметамин). В зависимости от спектра антималярийного действия препараты подразделя- ются на следующие группы: гематошизотропныесредства.Они избирательно действуют на бесполые формы плазмодия в стадии шизогонии в эритроцитах. Под их влиянием на 3— 5-й дни лечения шизонты исчезают из периферической крови. Применение этих средств в остром периоде малярии предупреждает и купирует приступы. Основны- 1 К этой группе относится триметоприм, входящий в состав ко-тримоксазола (см. Сульфаниламид- ные препараты и Ко-тримоксазол). ми препаратами группы являются: хлорохин, гидроксихлорохин, хинин, мефлохин. Другие препараты — пириметамин, прогуанил, сульфадоксин, доксициклин, клинда- мицин—с этой целью используются значительно реже и обычно в комбинациях; гистошизотропныесредствавоздействуют на тканевые формы плазмодия. Препараты, которые преимущественно подавляют тахиспорозоиты (прогуанил и пи- риметамин), применяются для предупреждения заболевания, а действующие на гип- нозоиты (примахин) — для профилактики рецидивов малярийной лихорадки; гаметотропные средства подавляют развитие половых форм в организме (в эритроцитах) больного (примахин) или процесс спорогонии в комаре (прогу- анил, пириметамин), при этом комар, укусивший больного, перестает быть пере- носчиком инфекции. Эти препараты обеспечивают общественную профилактику малярии и представляют эпидемиологический интерес. ГЕМАТОШИЗОТРОПНЫЕСРЕДСТВА Хлорохин(делагил)— производное 4-аминохинолина, предложен для лече- ния малярии в 1943 г. До недавнего времени рассматривался как одно из луч- ших гематошизотропных средств. Сейчас применяется редко в связи с распро- странением резистентных штаммов плазмодиев во многих очагах малярии. При сохраненной чувствительности плазмодия в острых случаях прием хлорохина купирует малярийную лихорадку в течение 24—48 ч, а спустя 2—3 сут парази- ты исчезают из периферической крови. Хлорохин действует как шизонтоцидное средство на эритроцитарные формы плазмодиев всех видов за счет нарушения утилизации гемоглобина в лизосомах паразита и торможения синтеза ДНК. Оказывает также гамонтоцидное действие на половые формы плазмодиев (кро- ме возбудителя тропической малярии), образующиеся в эритроцитах больного. Препарат может использоваться как для профилактики (по 0,25 1 раз в неделю), так и для лечения малярии (по схеме). К хлорохину чувствительны также амебы (применяется при внекишечном амебиазе). Наряду с паразитоцидным действи- ем хлорохин обладает противовоспалительными свойствами и широко исполь- зуется для лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки, скле- родермии и других коллагенозов. Прием терапевтических доз хлорохина может сопровождаться головной болью, тошнотой, потерей аппетита и дерматитом. В последнем случае препарат отменяется. При передозировке отмечаются дис- трофические изменения в печени и миокарде, нарушения зрения, шум в ушах, гипотензия, аритмия. Гидроксихлорохин(плаквенил)по действию сходен с хлорохином, отличается более длительным действием и лучшей переносимостью. Хининявляется алкалоидом коры хинного дерева, производным 4-метанол- хинолина. Был первым препаратом, предложенным для лечения малярии. В на- стоящее время применяется только при тяжелых полирезистентных формах тро- пической малярии. Хинин высокотоксичен. Вызывает головную боль, голово- кружение, нарушение зрения, шум в ушах, тошноту, тромбоцито- и лейкопению, гемолитическую анемию, боль в сердце, аритмию, гипотонию, гипогликемию; усиливает сокращения матки, провоцирует маточное кровотечение. Мефлохин—синтетический препарат, имеет химическое сходство с хинином, обладает высокой гематошизотропной активностью в отношении малярийных плазмодиев, особенно возбудителя тропической малярии. Применяется для ле- чения нетяжелых форм тропической малярии, вызванной устойчивыми к хлоро- хину и другим противомалярийным средствам штаммами плазмодия, а также для профилактики малярии. Профилактически назначают внутрь по 0,25 (1 таблетка) 1 раз в неделю за неделю до въезда в очаг, весь период пребывания в очаге и в те- чение 4 нед. после выезда из очага. При профилактическом приеме переносится хорошо. Побочные эффекты возможны при использовании лечебных доз (15 мг/кг/сут): тошнота, рвота, нарушение зрения, слуха, атаксия, брадикардия, тромбоцитопения, редко — дезориентация, психические нарушения и др. ГИСТОШИЗОТРОПНЫЕИГАМЕТОТРОПНЫЕСРЕДСТВА Примахинотносится к производным 8-аминохинолина. Обладает шизонтоцид- ным действием в отношении латентных тканевых форм (гипнозоитов) возбудителя трехдневной малярии, с которыми связаны рецидивы заболевания, и гаметоцидным действием на половые формы возбудителей трехдневной и тропической малярии, об- разующиеся в эритроцитах больного. В клетках плазмодиев блокирует синтез ДНК. Гематошизотропный эффект препарата проявляется в очень малой степени. Прима- хин довольно токсичен, может вызывать боль в животе, тошноту, рвоту, цианоз (мет- гемоглобинемия), лейкопению (при использовании больших доз), гемолитическую анемию, боль в сердце. Примахин можно сочетать с другими препаратами. Прогуанил (бигумаль) и пириметамин (хлоридин) обладают шизонтостатиче- ским действием в отношении первичных тканевых форм плазмодиев (тахиспоро- зоитов). Оба препарата ингибируют фермент дигидрофолатредуктазу и тормозят образование тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для обеспечения синте- за нуклеиновых кислот у тахиспорозоитов (см. Триметоприм, Ко-тримоксазол). Кроме того, оказывают влияние на гамонты, которые теряют способность к раз- витию (спорогонии) в организме комара. В регионах с подтвержденной чувствительностью плазмодия к прогуанилу или пириметамину препараты используются главным образом для индивидуальной профилактики малярии. Прогуанил медленно всасывается из желудочно-кишеч- ного тракта и быстро покидает организм (Т1/2 составляет 6—8 ч). Препарат об- ладает малой токсичностью и хорошо переносится больными. Иногда наблюдает- ся кратковременное увеличение числа лейкоцитов в крови, а в моче появляются в небольшом количестве эритроциты. Пириметамин отличается от прогуанила более стойким и надежным эффектом. Он хорошо всасывается и очень медленно выделяется из организма (Т1/2 составляет 35—175 ч), оказывая споронтостати- ческое действие на все виды малярийного плазмодия: после однократного при- ема гамонты становятся не заразными для комара через несколько часов, и этот эффект может продолжаться до 3 нед. Пириметамин хорошо переносится. Лишь у отдельных больных отмечается головная боль, головокружение, дискомфорт в области сердца. К пириметамину чувствительны токсоплазмы (применяется для лечения токсоплазмоза в комбинации с сульфаниламидными препаратами). Общим недостатком прогуанила и пириметамина является возможность до- вольно легкого развития к ним резистентности плазмодия. Поэтому для лечения и индивидуальной профилактики малярии препараты этой группы назначаются только в сочетании с шизонтоцидными средствами. Принципы выбора и применения противомалярийных средств. Дляле- чения малярии в остром периоде (малярийная лихорадка, малярийная кома) при- меняют гематошизотропные средства. В отношении воздействия на эритроцитар- ных шизонтов в зависимости от клинического эффекта и других особенностей выделяют две группы препаратов. I группа включает хлорохин, гидроксихлорохин, хинин, мефлохин. Эти пре- параты являются слабыми основаниями, хорошо проникают в эритроциты и эри- троцитарные шизонты, концентрируются в них, вызывая характерные изменения последних и быстрое клиническое улучшение. Резистентность плазмодиев к пере- численным средствам развивается сравнительно медленно. II группу составляют пириметамин, прогуанил, примахин, а также сульфа- ниламиды, сульфоны, тетрациклины, клиндамицин. Они значительно уступают в эффективности препаратам первой группы, действие их развивается медленно, быстро возникает устойчивость паразитов. Для воздействия на эритроцитарные шизонты эти вещества назначаются только в рациональных сочетаниях друг с другом или с препаратами I группы. Обычно препаратом выбора в остром периоде заболевания является хлоро- хин, обеспечивающий при хорошей переносимости быстрый и надежный эф- фект при всех формах малярии. Однако начиная еще с 1950—1960-х гг. стали появляться сведения о возникновении резистентных форм P. falciparum к этому препарату, а в настоящее время лечение больных тропической малярией являет- ся одной из самых сложных проблем современной маляриологии, так как наря- ду с монорезистентными формами все более широкое распространение получи- ли полирезистентные формы паразитов. При хлорохин-резистентной малярии используются хинин, мефлохин в сочетании с клиндамицином или доксицикли- ном или комбинированный препарат фансидар (содержит пириметамин и суль- фадоксин). Возникновение устойчивости у других паразитов (возбудителей трехдневной, четырехдневной и овале-малярии) можно наблюдать в экспериментальных усло- виях и редко — в клинике. Лечение указанных форм малярии в острой фазе пока не является серьезной проблемой. Дляпрофилактикиотдаленныхрецидивовзаболевания(радикального изле- чения) больным, переболевшим трех- или четырехдневной малярией, проводят курс лечения гистошизотропным средством, действующим на «дремлющие» ши- зонты (гипнозоиты), — примахином, назначают препарат по схеме. Химиопрофилактикамаляриивключает: индивидуальную профилактику, т. е. предупреждение заболевания здоро- вых людей при укусе комаром — переносчиком малярии. Используют хлорохин (по 0,25 1 раз в неделю); для профилактики хлорохин-резистентной малярии при- меняют мефлохин или доксициклин (можно в комбинации с пириметамином или прогуанилом). Прием лекарств начинается за 4—8 дней до прибытия в малярийные районы, продолжается по выбранной схеме в течение всего пребывания в очаге и затем в течение 3—4—6 нед. после убытия из малярийного очага; общественную или массовую профилактику, которая имеет целью исклю- чить возможность попадания гамет в организм комара-переносчика от больного человека. Применяют пириметамин + сульфадоксин (фансидар), который назна- чается по 1 таблетке 1 раз в неделю в сезон передачи плазмодиев. Особенно эффек- тивна такая профилактика для предупреждения трехдневной малярии. В период перед вылетом комаров — переносчиков малярии — профилактика проводится с помощью примахина. Препарат назначается по 7,5 мг 2 раза в день в течение 2 нед. СРЕДСТВАХИМИОТЕРАПИИЛЯМБЛИОЗА,ТОКСОПЛАЗМОЗА,АМЕБИАЗА, ТРИХОМОНИАЗА, БАЛАНТИДИАЗА, ЛЕЙШМАНИОЗА На территории России в качестве возбудителей многих протозойных инфек- ций фигурируют лямблии, балантидии, токсоплазмы, трихомонады (встреча- ются повсеместно), реже амебы и лейшмании. Некоторые из этих возбудителей (лямблии, балантидии, трихомонады) часто паразитируют в организме здорового человека при ослаблении защитных сил, повреждении слизистых, наличии дру- гих предпосылок и становятся источником инфекционного воспаления в местах обитания. В целом же протозойные инфекции в клиниках нашей страны имеют значительно меньший удельный вес, чем бактериальные. Терапия таких инфек- ций требует точного паразитологического диагноза. Локализация паразитов в ор- ганизме человека, вызываемые ими заболевания и средства лечения приведены в табл. 15. Ряд препаратов (хлорохин, пириметамин, фуразолидон, макролиды, тетрациклины) описаны раньше. В этой главе дается характеристика тех средств, которые (за некоторым исключением) используются преимущественно для лече- ния заболеваний, вызываемых простейшими, и сведения о которых не приводи- лись. Среди противопротозойных средств наиболее эффективны препараты, по- давляющие многих простейших: производные нитроимидазола — метронидазол, тинидазол,орнидазол. Таблица15 Протозойные инфекции и средства их терапии
Окончаниетабл.15
Метронидазол (трихопол, метрогил, клион, флагил) —нитропроизводные имидазола. Препарат предложен в 1957 г. в качестве противотрихомонадного средства. Вскоре была выяснена активность его против анаэробных простей- ших (лямблий, балантидий, амеб) и не образующих спор анаэробных бактерий. Не оказывает существенного действия на цистные формы паразитов. Препарат оказывает мощное паразитоцидное действие и вызывает гибель возбудителей в пределах суток в реально достижимых концентрациях. Принимают внутрь в та- блетках (0,25 или 0,5) после еды 3 раза в день. Выпускается также в растворе для инъекций и в виде влагалищных свечей. Свойства препарата были описаны ранее. Наряду с ним для лечения протозойных инфекций могут назначаться другие ни- троимидазолы — тинидазол, орнидазол. Меглюмина антимониат (глюкантим) —производное пятивалентной сурь- мы — наиболее эффективное и специфичное средство для лечения лейшманиоза. Лейшманиоз — сравнительно редкое паразитарное заболевание на большей части территории России. В основном он «завозной» из стран Средней Азии и обусловлен миграцией населения. В организме меглюмина антимониат восста- навливается до трехвалентной сурьмы и в таком виде оказывает паразитоцидное действие на лейшманий, связывая сульфгидрильные группы ферментов. Обладает весьма высокой токсичностью и используется для лечения кожного и висцераль- ного лейшманиоза в клинических условиях. |