учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
|
Противопоказаниями к применению антихолинэстеразных средств явля- ются бронхиальная астма и органические заболевания сердца с нарушением про- водимости в миокарде (блокады). Антихолинэстеразные средства необратимого действия не используются в ме- дицине, однако число их достаточно велико. Это обусловлено в первую очередь тем, что среди необратимых ингибиторов холинэстеразы найдены многочислен- ные и высокоэффективные инсектициды (хлорофос, карбофос и др.), а также бое- вые отравляющие вещества (зарин, табун и др.). В большинстве своем препараты этой группы являются фосфорорганическими соединениями (ФОС) и нередко со- держат в молекуле серу и фтор. Соответственно, боевые отравляющие вещества подобного типа обычно обозначаются ФОВ (фосфорорганические отравляющие вещества). Они занимали ведущее место среди средств химического нападения. Их разработка, накопление и использование запрещены Международной кон- венцией, подписанной и нашей страной. Однако ликвидация огромных запасов ФОВ, предусмотренная Конвенцией, потребует значительных расходов и време- ни. В ходе ее не исключена возможность случайного отравления персонала. Картина отравления антихолинэстеразными средствами необратимого дей- ствия очень характерна. По мере того как препарат, попавший в организм инга- ляционным путем, через кожу или кишечник, поступает в кровь, симптомы от- равления нарастают в следующем порядке. Вначале обычно появляются миоз, саливация и прогрессирующее затруднение дыхания в связи с бронхоспазмом. Кратковременное торможение ЦНС сменяется приступами бурных судорог. Так как в судороги вовлекается дыхательная мускулатура, страдает внешнее дыхание. С накоплением энергии в ЦНС вновь появляется судорожный приступ и т. д. На- чальное повышение АД сменяется острой гипотонией, усугубляющей кислород- ное голодание. В результате возбуждения холинорецепторов желудочно-кишеч- ного тракта возникают спастические сокращения его, рвота, понос, боли в животе. Смерть, как правило, связана с острыми нарушениями дыхания. В зависимости от тяжести отравления, характера ФОС, пути поступления его в организм и других факторов смерть может наступить через несколько минут, часов (до суток). Первая помощь состоит в экстренном введении атропина или специальных антидотов. В 1951 г. I. B. Wilson показал, что необратимость ингибирования холинэстеразы при отравлении ФОС не является абсолютной: медленный гидролиз фосфорилиро- ванного энзима идет под влиянием воды. Ускорить реактивацию холинэстеразы уда- лось с помощью веществ, содержащих оксимную группировку (–NOH). Механизм восстановления ферментативной активности холинэстеразы состоит в связывании реактивирующего агента с остатком ФОС и отрыве последнего от фермента (дефос- форилирование фермента). Отравленный энзим может очень быстро «стареть» и тог- да не реактивируется, поэтому применение реактиваторов должно осуществляться как можно раньше. В качестве реактиваторов холинэстеразы при отравлении ФОС применяются карбоксим, тримедоксим (дипироксим) и др. Вопросы антидотной тера- пии при отравлениях подробно рассматриваются в курсе токсикологии. ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Препараты этой большой и разнообразной группы имеют очень важное зна- чение для медицинской практики. Холиноблокаторы (холинолитики) блокируют действие ацетилхолина на М- и N-холинорецепторы, выступая в качестве кон- курентных антагонистов медиатора. Физико-химическое сродство большинства холиноблокаторов к холинорецепторам в сотни и тысячи раз выше, чем у аце- тилхолина, поэтому антагонизм между ними обычно имеет односторонний ха- рактер. Сами они лишены «внутренней активности» и не вызывают в рецепторах изменений, которые сопровождаются включением ферментных механизмов или перемещением ионов через мембрану. Холиноблокаторы обладают высокой или относительно высокой избирательностью действия на разные типы и даже под- типы холинорецепторов как в периферических структурах, так и в ЦНС. С прак- тической точки зрения их целесообразно разделить на препараты, обладающие: преимущественно периферическим действием; преимущественно центральным действием. Центральные холиноблокаторы будут рассмотрены в следующем разделе (см. Противопаркинсонические средства). В целом сфера применения холиноблокато- ров значительно шире, чем холиномиметиков. Холиноблокаторы периферического действия, подобно холиномиметикам, подразделяются на три группы: М-холиноблокаторы (группа атропина); N-холиноблокаторы — в этой группе выделяют препараты, избиратель- но блокирующие Nn-холинорецепторы вегетативных ганглиев и гомологичных структур (ганглиоблокаторы) и избирательно блокирующие Nm-холинорецепторы поперечнополосатых мышц (миорелаксанты или курареподобные средства); M-, N-холиноблокаторы (применяются только в комбинациях) (табл. 27). М-холиноблокаторы (группа атропина) Первые препараты этой группы (атропин, скополамин) еще в XIX в. были вы- делены из растений семейства пасленовых (белена, дурман, красавка и др.). В на- родной медицине эти растения применялись очень давно. Большинство препара- тов этой группы не проявляют селективности действия в отношении разных под- типов М-холинорецепторов — они блокируют все подтипы. В поисках М-холиноблокаторов с более избирательным действием на от- дельные органы были получены многие синтетические препараты, в том чис- ле: метоциния йодид (метацин), который плохо всасывается из желудочно-ки- шечного тракта и не проникает в мозг; ипратропия бромид (атровент) — при ингаляционном применении он хорошо расслабляет бронхи и не оказывает ре- зорбтивного действия. Был создан также пирензепин, селективно блокирующий М1-холинорецепторы. Его действие направлено на М1-холинорецепторы, моду- лирующие передачу импульсов в парасимпатических ганглиях, находящихся в стенке желудка и на энтерохромаффиноподобных клетках желудка, продуциру- ющих гистамин (гистамин стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка). Пирензепин нашел применение в гастроэн- терологии в качестве антисекреторного средства при гиперацидных состояниях. Таблица27 Классификация холиноблокаторов
Препараты группы атропина в терапевтических дозах проявляют преимуще- ственно периферическое М-холиноблокирующее действие; их центральные эф- фекты выражены сравнительно слабо и имеют ограниченное клиническое значе- ние. Введение в организм препаратов этой группы вызывает следующие характер- ные эффекты: учащение сердечных сокращений, предупреждение вагусных влияний на сердце (вагусной остановки сердца). Тахикардия, особенно значительная (выше 100 сокращений в 1 мин), рассматривается как нежелательное явле- ние, поскольку оно сопровождается истощением миокарда. Степень учаще- ния сокращений зависит от дозы препаратов и исходного тонуса блуждаю- щего нерва. У детей и стариков нередко наблюдается максимальный ритм, и М-холиноблокаторы у них не дают существенного учащения пульса. Тахикар- дия наиболее выражена у молодых лиц в возрасте 17—22 лет. Во избежание вы- раженной тахикардии М-холиноблокаторы обычно применяют в дозировках, которые не дают полной блокады вагусных влияний (например, 0,6 мг атропи- на). Таким образом, обычные терапевтические дозы М-холиноблокаторов не гарантируют полностью защиты от вагусной остановки сердца, а лишь умень- шают ее вероятность. Полная блокада вагусных эффектов достигается при вве- дении взрослому 3—4 мг атропина; расширение бронхов. В этом отношении М-холиноблокаторы уступают адреномиметикам, однако и они довольно широко используются в лечении брон- хиальной астмы. М-холиноблокаторы более эффективны при бронхоспазме, вы- званном отравлением антихолинэстеразными веществами, пилокарпином, муска- рином; спазмолитический эффект в отношении других полых органов (желудочно- кишечный тракт, желче- и мочевыводящие пути). В результате такого действия снижается как тонус, так и перистальтика кишечника. Скорость продвижения пищевых масс замедляется. Поэтому атропин противопоказан при склонности к парезу кишечника, при паралитической кишечной непроходимости. За счет расслабления тонуса желчевыводящих путей улучшается отток желчи из пузыря и давление в нем падает. Однако спазмолитическое действие атропина при жел- чнокаменной колике менее надежно, чем нитратов и аминофиллина. Поэтому при возникновении приступа атропин целесообразно комбинировать с указанными спазмолитиками. Тонус мочеточников снижается, особенно если он был повышен; подавление секреции слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и ки- шечных желез. Торможение бронхиальных желез М-холиноблокаторами имеет важное значение в профилактике послеоперационных ателектазов легких и пнев- моний. Так как вагус является основным секреторным нервом желудка, выключе- ние его приводит к уменьшению количества желудочного сока. Продукция соля- ной кислоты ингибируется в меньшей степени, чем секреция муцина и ферментов, которая в основном контролируется вагусом. У лиц с язвенной болезнью желудка и гиперсекрецией желез атропин в терапевтических дозах оказывает слабое дей- ствие. Он достаточно активен лишь в дозировках, вызывающих побочные реак- ции (порядка 1—2 мг). Другие М-холиноблокаторы по своему влиянию на секре- цию уступают атропину. Несколько лучший клинический эффект при язвенной болезни дает пирензепин. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы тормозится мало; расширение зрачков, паралич аккомодации и повышение внутриглазного давления. Механизм действия М-холиноблокаторов на глаз прямо противопо- ложен действию пилокарпина: они блокируют круговую (суживающую зрачок) мышцу радужки и цилиарную мышцу. Последняя уплощается, циннова связка напрягается и растягивает хрусталик. Фонтановы пространства (пространства радужно-роговичного угла) сдавливаются, задерживая отток жидкости из вну- тренних сред глаза в шлеммов канал (см. рис. 12). М-холиноблокаторы исполь- зуются для расширения зрачков и подавления аккомодации с диагностической целью (осмотр глазного дна, подбор очков). При воспалении радужной оболоч- ки (иридоциклит) и травмах глаз М-холиноблокаторы назначают для профи- лактики сращений радужки с капсулой хрусталика и обеспечения покоя боль- ному глазу; угнетение активности подкорковых двигательных центров. При некоторых патологических состояниях (болезнь Паркинсона, паркинсонизм) происходит растормаживание этих центров, сопровождающееся явлениями спастичности, тремором и другими симптомами, характеризующими «дрожательный паралич». Назначение М-холиноблокаторов приводит к симптоматическому улучшению: тремор ослабляется, объем движений возрастает. Однако более эффективными при подобных состояниях оказываются центральные холиноблокаторы; ослабление вестибулярных расстройств, возникающих после операций на внутреннем ухе, при укачивании (морская и воздушная болезни). Таковы главные стороны действия М-холиноблокаторов, лежащие в основе их клинического применения. Эти препараты несколько отличаются друг от друга по спектру фармакологической активности (табл. 28). Таблица28 |