учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
|
Классификация адреномиметиков
Наибольшее практическое значение имеет действие адреномиметиков на сер- дечно-сосудистую систему, тонус гладкой мускулатуры бронхов, матки, на обмен веществ. Альфа-адреномиметики. Препараты этой группы активируют главным об- разом сосудосуживающие альфа1-адренорецепторы. Причем в первую очередь они суживают сосуды кожи и слизистых оболочек, в которых плотность альфа- адренорецепторов наибольшая, затем — сосуды почек, органов брюшной полости и скелетных мышц и меньше всего — сосуды мозга и сердца, в которых преобла- дают бета2-адренорецепторы (расширяющие сосуды). В пределах одного участка сосудистого ложа реактивность гладкомышечных элементов к альфа-адреноми- метикам также не равнозначна и снижается в такой последовательности: прека- пилляры > метартериолы > артериолы > артерии > венулы > вены. При введении адреномиметиков в достаточно высоких дозах наблюдается распространенный спазм сосудов, который вызывает ряд характерных и небезразличных для орга- низма последствий как положительного, так и отрицательного значения. Фенилэфрин(мезатон) —препарат с чисто сосудистым действием, одно из лучших средств для лечения острых гипотоний. При нанесении на слизистую обо- лочку фенилэфрин суживает сосуды и уменьшает воспалительные явления (отек) при ринитах, конъюнктивитах. Входит в состав комбинированного препарата колдрекс (вместе с парацетамолом и другими средствами), предназначенного для лечения простудных заболеваний. Иногда фенилэфрин используют как замени- тель эпинефрина с местными анестетиками для замедления их всасывания, сни- жения токсичности и удлинения действия. Активируя альфа1-адренорецепторы радиальной мышцы радужки, фенилэфрин вызывает расширение зрачка, эффект непродолжительный (4—6 ч) и может использоваться с диагностической целью при осмотре глазного дна. При закапывании в глаз фенилэфин понижает образо- вание внутриглазной жидкости, не нарушает аккомодацию. Альфа1, 2-адреномиметики — нафазолин(нафтизин,санорин)и ксилометазо- лин(галазолин)обладают более сильным и длительным сосудосуживающим дей- ствием (особенно эмульсия нафазолина). При нанесении на слизистые оболочки носа оказывают местное противоотечное (деконгестивное) действие и облегчают носовое дыхание. Применяются при острых ринитах, синуситах, гайморитах, при проведении риноскопии, для остановки носового кровотечения. При длительном применении (5 дней и более) сосудосуживающий эффект препаратов постепенно ослабевает. Тетризолин(визин)применяется в виде глазных капель при раздражении, по- краснении глаз, аллергическом конъюнктивите. Альфа2-адреномиметики клонидин (клофелин),гуанфацин (эстулик) активи- руют тормозные пресинаптические альфа2-адренорецепторы и снижают выброс медиаторов (норадреналина, ацетилхолина) из нервных окончаний. Хорошо рас- творяются в липидах и легко проникают в ЦНС. Действие этих препаратов на тормозные альфа2-адренорецепторы ЦНС имеет наиболее важное практическое значение. Центральные тормозные эффекты проявляются снижением активности сосудодвигательного центра продолговатого мозга и ослаблением симпатической импульсации к сосудам с одновременным усилением влияния вагуса на сердце (центральный гипотензивный эффект), успокоением (седативный эффект), сни- жением восприятия боли (анальгетический эффект), уменьшением выброса кате- холаминов из мозгового вещества надпочечников, из окончаний симпатических волокон, иннервирующих сердце (уменьшают частоту и силу сердечных сокраще- ний, снижают сердечный выброс), понижением секреции ренина в почках. Эти эффекты также способствуют понижению АД. Практическое значение имеет вы- зываемое клонидином снижение секреции внутриглазной жидкости и понижение внутриглазного давления при глаукоме. Перечисленные свойства клонидина и гуанфацина определяют спектр показа- ний к их применению. Они используются в основном при артериальной гипертен- зии: клонидин — для купирования гипертонического криза (но быстрое внутри- венное введение может кратковременно повышать АД!), гуанфацин — для лечения гипертонической болезни. Эти направления использования препаратов будут рас- смотрены в соответствующей главе учебника. Клонидин иногда применяется в качестве средства обезболивания в хирурги- ческой практике, а также для лечения глаукомы. Метилдопа(допегит)как представитель группы альфа2-адреномиметиков имеет ряд особенностей. По химической структуре это вещество близко к одно- му из промежуточных продуктов синтеза норадреналина — диоксифенилаланину (ДОФА) и является пролекарством. Метилдопа представляет собой альфа-метил- ДОФА и способен вступать в конкурентные отношения с ДОФА за фермент, ко- торый обеспечивает декарбоксилирование последнего и переход его в дофамин. Таким образом, метилдопа в организме сначала превращается в метилдофамин, затем в метилнорадреналин. Установлено, что метилнорадреналин выполняет роль селективного альфа2-адре- номиметика, по действию аналогичного клонидину, что и объясняет его преимуще- ственно центральный антигипертензивный эффект. По существу, единственным по- казанием к применению метилдопы является артериальная гипертензия. Он исполь- зуется как составная часть комплексной терапии заболевания средней тяжести. Бета-адреномиметики. Особенностью «чистых» бета-адреномиметиков является отсутствие активирующего влияния на альфа-адренорецепторы, вслед- ствие чего они не только не повышают сосудистый тонус, но, активируя сосудо- расширяющие бета2-адренорецепторы, снижают его и общее периферическое со- противление. Многие функциональные и метаболические сдвиги, реализуемые симпатоадреналовой системой через бета-адренорецепторы, пока не находят прямого применения в фармакотерапии. Следует учитывать, что избирательность (селективность) действия бета-адреномиметиков на бета1- или бета2-адреноре- цепторы высокая, но не абсолютная. Добутаминглавным образом активирует бета1-адренорецепторы сердца, увеличивает сократимость миокарда и сердечный выброс — это главный гемо- динамический эффект препарата. Тахикардия при этом выражена слабо (за счет рефлекторной — с барорецепторов дуги аорты — активации вагусных влияний на синоатриальный узел), а небольшая активация бета2-адренорецепторов сосудов предотвращает значительный подъем АД. Эти свойства позволяют использовать препарат при острой сердечной недостаточности (ослаблении сократительной функции миокарда), особенно при исходно повышенном АД и тахикардии. Сальбутамоли фенотерол—селективные бета2-адреномиметики — их спазмолитическое действие на бронхи развивается быстро и имеет наибольшее практическое значение. Кроме расслабления гладкой мускулатуры бронхов при бронхоспастических состояниях препараты активируют бета2-адренорецепторы секреторных клеток бронхиального эпителия, повышают продукцию муцина, ле- гочного сурфактанта и усиливают дренажную функцию ресничек эпителия. При- меняются препараты для лечения бронхиальной астмы. Сальбутамол и феноте- рол чаще всего назначаются для купирования приступа удушья (бронхоспазма) ингаляционно в виде аэрозоля, что позволяет получить максимальный местный эффект с наименьшим системным действием. Длительность бронхорасширяющего эффекта сальбутамола и фенотерола со- ставляет 4—6 ч, требуется несколько ингаляций в течение дня. Препараты салметероли формотеролобладают большей длительностью действия (более 12 ч) и реже вызывают побочные эффекты. Назначаются для пре- дупреждения приступов бронхоспазма при бронхиальной астме в виде ингаляций (часто в составе комбинированных препаратов). Формотерол в отличие от салме- терола действует быстро и может применяться при остром приступе бронхоспазма. Поскольку селективность действия в отношении бета2-адренорецепторов не абсолютна, препараты могут проявлять побочные эффекты со стороны сердца (тахикардия, аритмия), а также вызывать мышечный тремор, нервозность. При частом повторном применении их эффективность постепенно снижается. Для восстановления чувствительности бета2-адренорецепторов необходимо время, т. е. интервалы в применении препаратов и временная замена средствами с иным механизмом действия. Бета2-адреномиметики оказывают расслабляющее действие на мускулатуру беременной матки. Препарат гексопреналин(гинипрал)применяется в акушер- стве при угрозе преждевременных родов (угрожающем выкидыше) во второй по- ловине беременности для иммобилизации матки перед кесаревым сечением. Альфа-, бета-адреномиметики. К препаратам прямого смешанного дей- ствия, непосредственно активирующим адренорецепторы, относятся: эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин) и допамин (дофамин). Введенные в ка- честве лекарственных средств, а не освободившиеся в синапсе, эти катехоламины в разной степени активируют разные типы адренорецепторов. Эфедрин оказывает непрямое адреномиметическое действие, связанное с уси- лением выброса катехоламинов из пресинаптических окончаний. Катехоламины (в основном норадреналин) и будут оказывать активирующее влияние на альфа- и бета-адренорецепторы. Различия в действии адреномиметиков на рецепторы определяют спектр их фармакологической активности и выраженность основных эффектов (табл. 33). Таблица33 Действие альфа-, бета-адреномиметиков на рецепторы
* Действие на рецепторы зависит от дозы (описание в тексте). ** Препарат непрямого действия. Примечания.«–» — отсутствие эффекта; «+» — слабая активация; «+ +» — умеренная активация; «+ + +» — сильная активация. Эпинефрини в меньшей степени норэпинефринвозбуждают бета1-адреноре- цепторы сердца, усиливая его автоматическую деятельность. ЧСС возрастает (под влиянием норэпинефрина рефлекторно снижается). При остановке сердца введе- нием эпинефрина в полость левого желудочка в сочетании с массажем сердца (для того чтобы эпинефрин вошел с кровью в коронарные сосуды и достиг синусного узла) можно восстановить его работу. Стимулирующее действие адреномиметиков связано с прямым влиянием их на бета1-адренорецепторы проводящей системы. Оно в полной мере проявляется также на изолированном сердце. Повышение автоматизма может привести к экс- трасистолии. Кроме того, адреномиметики (в большей мере эпинефрин) ускоряют проведение импульсов в миокарде и могут ослабить блок, связанный с раздра- жением вагуса, лекарственными воздействиями и заболеваниями. Под влияни- ем адреномиметиков тонус миокарда повышается, сила сокращений сердца зна- чительно возрастает, увеличивается минутный объем кровообращения (МОК) и улучшается работа сердца. Резко повышается потребление кислорода миокар- дом. Несмотря на улучшение работы сердца, коэффициент полезного действия его (работа/потребление кислорода) снижается. При наличии патологических изме- нений в коронарных сосудах легко развивается гипоксия сердечной мышцы. От- рицательное влияние на обмен веществ сердца может привести к истощению его резервов и развитию острой сердечной недостаточности. Влияние эпинефрина и норэпинефрина на сосуды неодинаково. Действие в первую очередь сказывается на периферических сосудах, однако крупные вены и артерии под влиянием катехоламинов также сокращаются. В результате этого увеличивается возврат крови к сердцу. В целом сосуды малого круга кровообра- щения слабее реагируют на катехоламины, чем сосуды большого. Однако и в них давление повышается, что может стать причиной выпотевания плазмы в альвео- лярное пространство и развития отека легких (адреналиновый отек). Поскольку в сосудах скелетных мышц преобладают бета2-адренорецепторы, эпинефрин оказывает на них сосудорасширяющее действие. Общая емкость со- судов скелетных мышц довольно велика, поэтому диастолическое давление при назначении этого препарата обычно снижается. Систолическое давление крови, наоборот, возрастает вследствие резкого усиления работы сердца. В отличие от эпинефрина, норэпинефрин — одно из наиболее активных и надежных сосудосу- живающих средств. Таким образом, если эпинефрин повышает кровяное давление (систолическое) в основном за счет усиления работы сердца, то норэпинефрин — путем сужения сосудов и в меньшей мере за счет стимуляции сердечной деятель- ности. Поэтому норэпинефрин рассматривается как лучший из адреномиметиков для лечения острых гипотоний. Эпинефрин и в слабой степени норэпинефрин понижают тонус гладкой муску- латуры бронхов, уменьшают острое набухание их слизистой. В этом отношении эпинефрин превосходит по активности вещества группы атропина. Он может ис- пользоваться для снятия (купирования) приступа бронхиальной астмы, если дру- гие средства оказываются неэффективными. В этом случае эпинефрин лучше на- значать в форме ингаляции. Столь же ярко проявляется действие эпинефрина на углеводный обмен. Он резко усиливает расщепление гликогена до глюкозы. Гликогеновые депо (печень, мышцы) обедняются, уровень глюкозы в крови сильно возрастает; если содержа- ние ее превосходит определенный предел, сахар появляется в моче. По действию на углеводный обмен эпинефрин является антагонистом гормона инсулина. По этой же причине эпинефрин противопоказан при диабете. Норэпинефрин почти не оказывает влияния на углеводный обмен. Эпинефрин и норэпинефрин плохо проникают через ГЭБ. В опытах с мече- ными препаратами установлено, что после введения их в организм метку удается обнаружить лишь в гипоталамической области ЦНС. Именно на этот отдел мозга и оказывает стимулирующее влияние эндогенный и вводимый извне эпинефрин. Следствиями такого влияния являются: некоторое повышение возбудимости ЦНС; усиление функции ряда желез внутренней секреции (кора надпочечников); возбуждение центра терморегуляции. Кроме того, эпинефрин и норэпинефрин снижают тонус и моторику кишечника и стимулируют матку. Эти стороны действия препаратов не имеют существенного прак- тического значения. Длительность действия эпинефрина и норэпинефрина невелика; при внутривенном введении препаратов она не превышает нескольких минут. Действие допаминаотличается своеобразием и обусловлено как прямым, так и непрямым адреномиметическим действием. Эффект препарата значительно ва- рьирует в зависимости от дозы. Допамин, как и эпинефрин и норэпинефрин, дей- ствует непродолжительно (менее 10 мин), его эффект хорошо управляем. Для ин- фузий используют раствор, содержащий 400 мг допамина в 1000 мл 5 % декстрозы или изотонического раствора натрия хлорида (400 мкг/мл). При капельном вну- тривенном введении в небольших дозах (до 2 мкг/кг/мин) допамин активирует только D1-дофаминовые рецепторы, что сопровождается расширением сосудов почек и увеличением диуреза. В средних дозах (2—8 мкг/кг/мин) — активирует 1-адренорецепторы сердца и усиливает сократимость миокарда, в небольшой степени увеличивает ЧСС и сердечный выброс. При этом повышается кислородный запрос миокарда и существует опасность возникновения аритмии. В больших дозах (8—20 мкг/кг/мин) в действии допамина преобладает активация 1-адренорецепторов, что вызывает умеренное сужение сосу- дов, подъем АД и спазм сосудов почек. В еще больших дозах (выше 20 мкг/кг/мин) допамин интенсивно захватывается пресинаптическими окончаниями и способствует выбросу норадреналина в синаптическую щель, т. е. действует как непрямой адреноми- метик, при этом его гемодинамические эффекты усиливаются. Учитывая особенности действия допамина на гемодинамику, его предпочтительнее назначать больным, которым требуется и увеличение сердечного выброса, и нормали- зация почечного кровотока, и повышение АД при отсутствии у них тахикардии и арит- мии. Допамин — наилучшее средство при шоковых состояниях различной этиологии (в том числе при кардиогенном шоке), острой сердечной недостаточности. В каждом отдельном случае оптимальные дозы препарата подбираются индивидуально. Эфедрин— адреномиметик непрямого действия — в основном повторяет дей- ствие эпинефрина, но значительно менее активен, однако действует дольше и эф- фективен при приеме внутрь. В организме эфедрин почти не подвергается изме- нению и довольно медленно (в течение 8—12 ч) выводится почками. При внутри- мышечном введении эфедрин повышает АД в течение 40—60 мин. Он достаточно хорошо проникает через ГЭБ и проявляет заметное возбуждающее действие на ЦНС. Эфедрин обладает «допинговыми» свойствами и запрещен к любому назна- чению спортсменам во время соревнований, а также (в связи с вызываемой эйфо- рией) представляет наркологическую опасность. Основные стороны действия адреномиметиков и сравнительная характери- стика препаратов приведены в табл. 34. 250 ЧастьIII.ЧАСТНАЯФАРМАКОЛОГИЯ  Таблица34 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||