учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
|
Показания к применению. Основное показание к применению М-холи- номиметика пилокарпина — глаукома. Пилокарпин назначают 4—6 раз в сут- ки в глазных каплях в виде 1 или 2 % раствора. Недостатком препарата явля- ется кратковременность действия (4—8 ч при однократном закапывании). Этот недостаток преодолен созданием глазных капель пролонгированного действия, в которых в качестве растворителя используется раствор метилцеллюлозы, дли- тельность действия препарата составляет 8—12 ч. Применяются также 4 % гель с пилокарпином (1 раз в сутки перед сном), глазные пленки (несмотря на ряд пре- имуществ, не нашли широкого распространения). При глаукоме может использоваться M-, N-холиномиметик прямого дей- ствия — карбахол (3 % раствор). По своим свойствам он близок к ацетилхолину, но более активен и оказывает продолжительное действие (4—8 ч), так как не разрушается холинэстеразой. Кар- бахол при закапывании в глаз вызывает очень быстрое и сильное сужение зрачка, что иногда используется во время хирургических глазных операций. Побочные эффекты. Миоз, боль в глазах, спазм аккомодации и нечеткость зрения, слезотечение, слюнотечение, головная боль, возможны снижение АД, брадикардия, бронхоспазм. Основные противопоказания. Воспалительные заболевания глаз (ириты, иридоциклиты), миопия (близорукость) с опасностью отслойки сетчатки, брон- хиальная астма, беременность. Следует заметить, что патогенез повышения внутриглазного давления доста- точно сложен и баланс между продукцией и оттоком внутриглазной жидкости мо- жет регулироваться фармакологическими средствами разного типа действия. Для лечения глаукомы используются как средства, улучшающие отток внутриглазной жидкости, так и препараты, снижающие ее продукцию (бета-адреноблокаторы и др.), комбинированные препараты. Как альтернативный метод может быть ис- пользована лазерная трабекулярная хирургия. N-холиномиметики Холинорецепторы каротидных клубочков, вегетативных ганглиев и других структур, в которых имеются Nn-холинорецепторы, в связи со своими струк- турными особенностями отличаются большей чувствительностью, чем Nm-хо- линорецепторы, как к ацетилхолину, так и к действию N-холиномиметических веществ. Поэтому, несмотря на широкий спектр фармакологического действия, основные эффекты N-холиномиметиков будут связаны с прямым активирующим действием на Nn-холинорецепторы. Типичным представителем этой группы является никотин, использование ко- торого в виде курения или жевания листьев табака известно очень давно. В Рос- сии курение было введено Петром I после его посещения Голландии и Англии. Эта вредная привычка способствует развитию ряда тяжелых заболеваний сердеч- но-сосудистой системы, легких и желудка. Главной составной частью табачного дыма является никотин (густая черно-коричневая жидкость), токсичность кото- рого очень велика: 1—2 капель чистого алкалоида (половина того, что содержится в сигаре) достаточно, чтобы убить человека. Кроме никотина, при сгорании таба- ка возгоняются и вдыхаются с дымом другие ядовитые и раздражающие слизи- стые оболочки продукты: фенол, окись углерода, синильная кислота, смолы и т. п. В последние годы в составе табачного дыма обнаружены следы радиоактивного вещества полония, с которым связывают канцерогенные свойства табака. Влечение к курению обусловлено фармакологическим действием никотина, т. е. теми эффектами, которые связаны с возбуждающим влиянием алкалоида на N-холинорецепторы. Ведущую роль в действии никотина играет возбуждение N-холинорецепторов ЦНС, особенно в коре больших полушарий, что создает субъективное ощущение некоторого повышения работоспособности, обострения внимания. Отчасти это связано со стимуляцией мозгового вещества надпочечни- ков и усилением выброса адреналина, который повышает АД и стимулирует ра- боту сердца. Влияние никотина на деятельность внутренних органов имеет слож- ный характер и обусловлено, кроме указанных двух механизмов, одновременным возбуждением симпатических и парасимпатических ганглиев, активацией хемо- рецепторов сосудов. Все эти структуры содержат N-холинорецепторы. Возбужде- ние хеморецепторов каротидных клубочков вызывает рефлекторное возбуждение центров продолговатого мозга (дыхательного и сосудодвигательного), а также освобождение гормона задней доли гипофиза — вазопрессина, суживающего ко- ронарные сосуды. Длительное курение способствует развитию таких сердечно-сосудистых за- болеваний, как гипертоническая болезнь, атеросклероз, стенокардия, облите- рирующий эндартериит. Раздражающее действие табачного дыма на бронхи и ткань легких ведет к хроническим бронхитам и способствует возникновению интерстициальной пневмонии, эмфиземы и рака бронхов. Частота этих заболе- ваний у курильщиков в несколько раз выше, чем у некурящих. Те же продукты неполного сгорания табака попадают со слюной в желудок, вызывают хрониче- ское воспаление его слизистой, способствуют развитию язвенной болезни. Особая опасность никотинизма состоит в его очень широком распространении. Большую роль в возникновении и поддержании пристрастия к курению играет условно- рефлекторный механизм, поэтому борьба с никотиновой зависимостью прежде всего должна включать разъяснительную работу, особенно среди подростков. Не- плохие результаты иногда дает проведение нескольких курсов лечения самим ни- котином (никоретте) или цитизином (табексом). Механизм лечебного действия этих препаратов неясен. Возможно, он сводится к устранению симптомов абсти- ненции, наступающей после прекращения курения. Во всяком случае, для успеха терапии необходимо, чтобы подвергаемый лечению хотел бросить курить и про- явил достаточную волю. Препараты лишь способствуют этому. Медицинское значение N-холиномиметиков весьма ограниченно. Ранее ис- пользовалась способность препаратов возбуждать хеморецепторы сосудов, в пер- вую очередь каротидных клубочков, и таким путем рефлекторно стимулировать работу дыхательного центра. N-холиномиметики составляли группу дыхательныханалептиковрефлекторногодействия. Их стимулирующий эффект сильный, но кратковременный (2—5 мин при внутривенном введении). Когда деятельность дыхательного центра угнетена барбитуратами, морфином и его аналогами, чув- ствительность его клеток к CO2 и рефлекторным влияниям резко снижается. Та- ким образом, сохранение рефлекторной возбудимости дыхательного центра (хотя и сниженной) при отравлениях позволяет воспользоваться N-холиномиметиком для борьбы с опасным угнетением дыхания. Проникая в ЦНС при увеличении до- зировок, препараты вызывали ряд побочных реакций (рвота, судороги, активация вагусного центра с возможной остановкой сердца и т. п.). Препараты можно было вводить лишь в малых дозах внутривенно медленно. До недавнего времени в ка- честве аналептиков рефлекторного действия использовались цитизин и лобелин. При наличии у больного тех или иных нарушений внешнего дыхания сле- дует иметь в виду, что искусственная вентиляция легких с помощью простей- шей аппаратуры всегда надежнее и эффективнее любых дыхательных аналеп- тиков. К последним следует прибегать лишь в тех случаях, когда искусственное или вспомогательное дыхание осуществить невозможно. В настоящее время N-холиномиметики в качестве аналептиков не применяются. Показания к применению. Реальным показанием к применению N-холиномиметиков является лечение никотиновой зависимости. Препараты ре- комендуются пациентам для облегчения отвыкания от курения путем снижения потребности в никотине и ослабления синдрома отмены, связанного с прекраще- нием курения. Назначают их по индивидуальным схемам с постепенным уменьшением су- точной дозы: цитизин(табекс) в виде таблеток по 1,5 мг внутрь, никотин(ни- коретте)в виде таблеток по 2 мг сублингвально, жевательной резинки по 2 или 4 мг, раствора для ингаляций, пластыря (трансдермальной терапевтической си- стемы). Продолжительность одного курса лечения составляет 21—25 дней. Антихолинэстеразные средства (АХЭС) оказывают непрямой холиноми- метический эффект. Как следует из названия группы, механизм действия АХЭС состоит в ингибировании холинэстеразы (истинной и ложной) — фермента, раз- рушающего ацетилхолин. В результате этого медиатор накапливается в холи- нергических синапсах, эффект его оказывается усиленным и продленным. Так как ацетилхолин является единым медиатором для М- и N-холинорецепторов, те и другие одновременно возбуждаются при назначении антихолинэстеразных средств. Для антихолинэстеразных средств характерно преобладание М-холино- миметических эффектов (урежение сердечных сокращений, повышение тонуса бронхов, сужение зрачков, усиление секреции бронхиальных, слюнных, желудоч- ных, потовых желез, повышение тонуса и перистальтики кишечника и др.). Но они также в несколько больших дозах способны активировать нервно-мышечную передачу в скелетных мышцах. Для препаратов, хорошо проникающих в ЦНС, ха- рактерно преобладание центральных N-холиномиметических эффектов (актива- ция функций коры, гиппокампа, возбуждение, повышение АД). Прочность взаимодействия АХЭС с ферментом неодинакова. Применяе- мые в настоящее время АХЭС обратимо связываются с холинэстеразой, и через несколько часов (в зависимости от скорости инактивации и выведения препарата) активность фермента восстанавливается практически полностью. Это АХЭСоб- ратимого действия — неостигмин, пиридостигмин, галантамин, ривастигмин и др. Именно они и применяются в медицинской практике. Галантаминхорошо проникает через ГЭБ и является препаратом выбора в терапии поражений ЦНС (травмы, инсульты, полиомиелит и др.). Назначает- ся, когда острые последствия повреждения ликвидированы, а остаются явления, в значительной мере обусловленные стойким торможением в ЦНС. При этом за- держивается компенсаторная перестройка связей и возникает дополнительная причина нарушения функции. Препарат стабилизирует медиатор, и синаптиче- ская передача в ЦНС улучшается, ослабляется торможение. Ривастигминтакже хорошо проникает в ЦНС и селективно ингибирует хо- линэстеразу мозга. Неостигмини пиридостигмин, напротив, плохо проникают в ЦНС и в тера- певтических дозах практически лишены центрального действия. Соответственно, применяют их в тех случаях, когда нужно достигнуть торможения холинэстера- зы в периферических структурах. Они относительно трудно всасываются в желу- дочно-кишечном тракте и, если необходимо стимулировать моторику последнего (послеоперационная атония и паралич кишечника и т. п.), их выгоднее назначить внутрь. Сочетанное возбуждение М- и N-холинорецепторов, возникающее под влиянием антихолинэстеразных средств, часто является нежелательным. В этих случаях для «отсечения» побочных М-холиномиметических эффектов антихо- линэстеразные препараты комбинируют с М-холиноблокаторами (атропином) в тщательно подобранных дозах. Показания к применению антихолинэстеразныхсредств: атония кишечника (чаще после операций в брюшной полости) и мочевого пузыря. Обычно применяют неостигмин, который вводят под кожу дробными до- зами (по 0,25—0,3 мл 0,5 % ампульного раствора) через 30—60 мин до появления перистальтики. Если позволяет состояние больного, неостигмин можно назна- чить внутрь в таблетках 2—3 раза в день. Для продолжительного лечения в этих случаях предпочтительнее назначать препарат длительного действия — пиридо- стигмин, который назначают внутрь 1—2 раза в сутки; остаточные явления мышечного расслабления после применения курарепо- добных средств — миорелаксантов недеполяризующего действия (пипекуроний и др.) в анестезиологии. Препаратом выбора здесь (для декураризации) считается неостигмин; миастения, периферические параличи поперечнополосатых мышц. В этих случаях предпочтение отдается антихолинэстеразным средствам, плохо проника- ющим в ЦНС, — пиридостигмину, неостигмину (дозы и схемы лечения подбирают индивидуально); остаточные явления после полиомиелита, инсульта, травмы ЦНС. При этих заболеваниях с целью улучшения и ускорения включения компенсаторных ме- ханизмов мозга, облегчения холинергической передачи в перифокальных зонах стойкого торможения в качестве препарата выбора применяется галантамин, ко- торый хорошо проникает через ГЭБ. Вводят препарат подкожно в нарастающих дозах, курсами длительностью до месяца и более; в клинике нервных болезней галантамин и ривастигмин используются для улучшения состояния больных, страдающих болезнью Альцгеймера, которая про- является ослаблением памяти, прогрессирующим слабоумием (деменцией) и дру- гими характерными симптомами. Однако стойкого лечебного эффекта препараты не дают, а многочисленные побочные эффекты часто ограничивают их применение. Ранее АХЭС применялись также для лечения глаукомы — местное примене- ние антихолинэстеразных препаратов (физостигмина, неостигмина) в сочетании с М-холиномиметиком (пилокарпином) или без него дает хороший симптомати- ческий эффект. |