учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
|
Сравнительная активность основных М-холиноблокаторов
* В глазной практике не применяется. ** С целью резорбтивного лечения не применяется. Токсические проявления, наступающие при передозировке М-холиноблока- торов, весьма характерны: резкая тахикардия (скачущий пульс), расширение зрачков (мидриаз), паралич аккомодации, сухая гиперемированная кожа, значи- тельное повышение температуры тела (гипертермия), сухость во рту, приводящая к нарушению акта глотания. Психическое возбуждение, бред, галлюцинации, по- вышенная двигательная активность создают картину острого психоза (отсюда — народное выражение: «белены объелся»). Назначение М-холиномиметиков при отравлении веществами группы атропина малоэффективно. Для устранения психического и двигательного возбуждения применяют бар- битураты и нейролептики. Гипертермия становится опасной для жизни при вы- сокой температуре окружающей среды. Больного необходимо содержать в про- хладном помещении. Вследствие спазма сфинктера мочевого пузыря возможна задержка мочеиспускания, требующая катетеризации. Тяжелая тахикардия может привести к развитию сердечной слабости. Показания к применению М-холиноблокаторов: в составе средств для премедикации перед наркозом с целью уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез и профилактики рефлекторной оста- новки сердца, ларинго- и бронхоспазма (атропин, метоцинияйодид); брадиаритмии, связанные с нарушением атриовентрикулярной проводимо- сти, блокадами в желудочковых отделах проводящей системы сердца, иногда при резкой синусовой брадикардии, в том числе в начальном периоде инфаркта мио- карда (атропин,препаратыкрасавки); спастические состояния гладкой мускулатуры полых органов — спастиче- ские колиты, пилороспазм, печеночная и почечная колики. В этих случаях при- меняются: атропин, платифиллин, метоциния йодид, гиосцина бутилбромид, пре- параты красавки (настойка, экстракт в виде ректальных свечей). Платифиллин как М-холиноблокатор несколько менее активен, чем атропин, но он обладает также и прямым миотропным спазмолитическим действием на гладкие мышцы (в том числе сосудов) при спазмах и поэтому лучше переносится. Метоциний не проникает в ЦНС и оказывает более сильное, чем атропин, периферическое М-холиноблокирующее действие. Для купирования почечной и печеночной ко- лик препараты вводят подкожно или внутримышечно; приступы бронхоспазма при бронхиальной астме, хронической обструк- тивной болезни легких (ХОБЛ) (ипратропия бромид — ингаляционно в виде аэрозоля; редко используют атропин, метоциний, платифиллин — подкожно). Тиотропия бромид применяется ингаляционно для предупреждения бронхоспаз- ма в основном при ХОБЛ. В отличие от ипратропия, тиотропий действует немного медленнее, но более длительно (24 ч); для расширения зрачка и паралича аккомодации с диагностической целью при осмотре глазного дна, подборе очков (тропикамид, редко — платифиллин) или с лечебной целью при травмах и ожогах глаз, иритах, иридоциклитах и других воспалительных заболеваниях (атропин). Наиболее короткий мидриатический эффект (1—2 ч) оказывает тропикамид; действие этого препарата полностью пре- кращается через 6 ч, поэтому он является наиболее подходящим для диагности- ческих целей; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидные со- стояния (пирензепин в таблетках и парентерально, атропин в каплях; платифил- лин, метоциний в таблетках; препараты красавки в порошках, таблетках, каплях); предпочтение отдают селективному М1-холиноблокатору пирензепину, который дает минимум побочных реакций (тахикардия, торможение перистальтики и др.); как антидоты при отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстераз- ными веществами (атропин). М-холиноблокаторы, проникающие в ЦНС (скополамин и др.), являются эф- фективными средствами профилактики и лечения кинетозов (морской, воздуш- ной болезни) и других заболеваний, сопровождающихся вестибулярными нару- шениями. Однако из-за побочных эффектов и противопоказаний их применение в этом направлении сейчас остановлено. Противопоказания к применению М-холиноблокаторов: глаукома, тяже- лые поражения миокарда (опасность истощения сердца вследствие тахикардии), затруднение мочеиспускания, в том числе при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Ганглиоблокаторы Препараты этой группы прерывают передачу нервных импульсов в гангли- ях вегетативной иннервации. Точкой приложения ганглиоблокаторов являются Nn-холинорецепторы ганглионарных нейронов, которые они блокируют по кон- курентному типу и таким образом препятствуют деполяризующему действию ме- диатора (ацетилхолина) на постсинаптическую мембрану. Ранее группа ганглиоблокаторов включала около десятка препаратов, разли- чающихся по химической структуре, длительности действия, применению. В на- стоящее время из-за большого количества побочных эффектов применение ган- глиоблокаторов ограниченно. Используется практически один препарат средней длительности действия (1—2 ч) — азаметония бромид (пентамин). Разные ганглии неодинаково чувствительны к препаратам этого ряда, что, видимо, связано с особенностями их кровоснабжения и распределением ганглио- блокаторов. Как правило, парасимпатические узлы блокируются и сильнее, и дли- тельнее. В результате блокады ганглиев происходит как бы фармакологическая денер- вация органов — нервный контроль над их функцией утрачивается или значи- тельно ослабевает. Особенно выраженные изменения наблюдаются в деятельно- сти сердечно-сосудистой системы. Сосуды расширяются, так как поток сосудосу- живающих импульсов через симпатические ганглии прерван ганглиоблокатором. В большей степени расширяются артериолы, в меньшей — венулы. АД понижает- ся, кровь перераспределяется в сосуды нижней половины туловища, наполнение сосудов малого круга и давление в них понижаются. Вследствие снижения кровя- ного давления кровоток в почках и образование мочи падают. За счет снижения АД облегчается работа сердца. Из других эффектов ганглиоблокаторов следует упомянуть блокаду N-холинорецепторов мозгового вещества надпочечников, в результате чего се- креция адреналина значительно уменьшается. Это способствует снижению АД и ослаблению сосудистых реакций на различного рода воздействия. Блокада парасимпатических и симпатических ганглиев, через которые осу- ществляется иннервация желудка и кишечника, ведет к ослаблению их секретор- ной и моторной функций. Это свойство ганглиоблокаторов ранее использовалось при лечении язвенной болезни, однако возможность развития опасной гипотонии заставила отказаться от такой терапии. С другой стороны, при длительном лече- нии ганглиоблокаторами гипертонической болезни блокада парасимпатической иннервации кишечника ведет к упорным, трудно поддающимся терапии запорам. Грозным осложнением, связанным с применением ганглиоблокирующих средств, является резкая гипотония (падение систолического АД ниже 60—70 мм рт. ст.). Вследствие блокады симпатических ганглиев и мозгового вещества над- почечников подавляются сосудистые рефлексы, участвующие в перераспределе- нии крови при изменении положения тела из горизонтального в вертикальное, что ведет к обмороку (ортостатический коллапс). При длительной гипотонии воз- можны тяжелые осложнения (очаги некроза в мозге, инфаркт миокарда, тромбоз мозговых сосудов, коронарных, сосудов сетчатки, опасная почечная недостаточ- ность). Симптомы передозировки ганглиоблокаторов довольно характерны: ча- стый нитевидный пульс, низкое АД, обморочное состояние. Выведение из коллапса, вызванного передозировкой ганглиоблокаторов, весьма несложно. При ганглионарном блоке сохраняется способность гладкомы- шечных элементов сосудов отвечать на сосудосуживающие вещества. Более того, чувствительность сосудистой стенки к таким веществам возрастает. Поэтому при передозировке ганглиоблокаторов необходимо экстренное применение сосудо- суживающих средств из группы адреналина. Наиболее надежное восстановление кровяного давления достигается внутривенным капельным вливанием раствора норэпинефрина,фенилэфринаили эфедринаопределенной концентрации. Если этого сделать нельзя (отсутствие системы для вливаний, необходимость транс- портировки больного и т. п.), то назначают эфедрин или фенилэфрин внутримы- шечно каждые 1—1,5 ч до стойкой нормализации кровяного давления. Показания к применению ганглиоблокаторов: для получения искусственной гипотонии в процессе обширных очень трав- матичных операций (операции на головном мозге, органах таза, сосудах и др.). Временное снижение АД до 70—80 мм рт. ст. в сочетании с возвышенным поло- жением оперируемой области тела обескровливает ее, создавая благоприятные условия для работы хирурга, и уменьшает кровопотерю. В этом случае азаметония бромид вводят внутривенно капельно; острый отек легких и мозга — азаметоний вводят внутривенно под контро- лем АД; экстренная терапия гипертонических кризов — азаметоний вводят внутри- венно или внутримышечно. При длительном введении веществ этого ряда развивается привыкание, и для получения и поддержания нужного эффекта в ходе дальнейшей терапии дозы приходится повышать. Противопоказания к применению ганглиоблокаторов: состояния и заболе- вания, при которых снижение кровяного давления может оказаться опасным, — гипотонии различной природы, ишемический инсульт, нарушения функции почек и печени. Миорелаксанты Под этим названием объединяются вещества, избирательно блокирующие Nm-холинорецепторы поперечнополосатой (произвольной), в том числе дыха- тельной, мускулатуры и вызывающие ее расслабление. Родоначальником этой группы препаратов является кураре — стрельный яд, представляющий собой смесь экстрактов из южноамериканских растений различных видов Strychnos и др. В химическом отношении миорелаксанты являются бис-четвертичными ам- мониевыми соединениями. В зависимости от механизма блокирующего действия они делятся на две группы: препараты недеполяризующего (конкурентного) действия — [тубокура- рин], пипекуроний, рокуроний, атракурий и др.; препараты деполяризующего действия — суксаметоний. Это разделение весьма важно. Миорелаксанты недеполяризующего (конкурентного) типа действия. Занимая точки приложения ацетилхолина в поперечнополосатых мышцах, релаксанты этой группы препятствуют действию медиатора. Конкурентные миорелаксанты в химическом отношении довольно мало напоминают ацетилхолин. Их крупные молекулы относительно слабо фиксируются на поверхности рецептора, не про- никая внутрь волокна. Они как бы закрывают рецептор от воздействия медиатора и препятствуют развитию деполяризации. Их связь с холинорецептором обрати- ма, и при увеличении концентрации ацетилхолина в синапсе (например, при угне- тении холинэстеразы неостигмином) он вытесняет релаксант и восстанавливает передачу импульсов. В результате блокады нервно-мышечной проводимости последовательно рас- слабляются: мимическая мускулатура лица, а затем крупные мышцы конечностей, голосовые связки, мышцы туловища и, наконец, диафрагма. Наступает полное обездвиживание больного. Вследствие паралича дыхательных мышц (межребер- ные мышцы, диафрагма) дыхание прекращается и, если не перевести больного на искусственную вентиляцию легких, быстро наступает смерть от асфиксии. Поэто- му обязательными условиями применения мышечных релаксантов являются на- личие необходимой аппаратуры для проведения искусственного дыхания и уме- ние ею пользоваться. Избирательность действия конкурентных миорелаксантов на N-холи- норецепторы мышц все же относительна, и при увеличении дозировок или форсированном введении они вызывают преходящую блокаду других N-холинорецепторов (вегетативные ганглии, мозговое вещество надпочечни- ков, хеморецепторы сосудов). В результате этого может наблюдаться некоторое снижение АД. Так же как и ганглиоблокаторы, они не оказывают прямого угне- тающего влияния на миокард и практически полностью лишены центрального действия. Если к концу операции действие релаксанта еще не прошло, нервно-мышечная передача восстанавливается (декураризация) с помощью неостигмина метилсуль- фата. Для этого после введения в вену 0,5—1 мл 0,1 % раствора атропина (для блокады М-холинорецепторов) также внутривенно вводят 3—4 мл 0,05 % раство- ра неостигмина. Если функция мышц восстанавливается недостаточно, эту про- цедуру повторяют. Миорелаксанты недеполяризующего действия в большинстве своем (пипеку- роний, рокуроний) незначительно метаболизируются в печени и затем выводятся почками и печенью (с желчью), поэтому длительность их действия определяется функциональным состоянием этих органов. При повторном введении способны к кумуляции, особенно при патологии печени и почек. Атракурийи цисатракурийв отличие от других миорелаксантов практически не кумулируются в организме, поскольку они спонтанно превращаются в плазме крови в неактивные метаболиты и их действие не зависит от состояния печени и почек. Миорелаксирующий эффект препаратов стабилен, легко обратим и хорошо управляем. Побочные эффекты связаны со способностью высвобождать гистамин из тучных клеток (бронхоспазм, покраснение кожи, снижение АД). Миорелаксанты деполяризующего действия. Эти вещества структурно очень близки к ацетилхолину и обладают общей с ним способностью возбуждать N-холинорецепторы и вызывать деполяризацию мембран. Практически это вы- ражается в появлении подергиваний отдельных мышечных волокон (фасцикуля- ция, фибрилляция), вслед за которыми развивается расслабление. В отличие от ацетилхолина такие релаксанты гидролизуются сравнительно медленно (сукса- метоний). Гидролиз в основном осуществляется ложной холинэстеразой плазмы, а не ацетилхолинэстеразой, локализующейся в синапсах. Вследствие медленного разрушения релаксантов деполяризация (в отличие от ацетилхолиновой) оказы- вается стойкой. В нормальных условиях любая мышца отвечает сокращением лишь на посту- пление серии нервных импульсов. Изменения в волокнах, вызванные каждым импульсом, накладываются, развивается тетанус. Сила и длительность мышеч- ного сокращения зависят от частоты импульсов и продолжительности серии. Под влиянием деполяризующих миорелаксантов возникает лишь короткое на- чальное сокращение. Мембрана стойко возбуждена, реполяризации ее не про- исходит, и принять новые нервные импульсы она не в состоянии. Фаза депо- ляризующего блока при использовании суксаметония длится 3—10 мин. Затем наступает восстановление нервно-мышечной передачи. Если операция к этому моменту не завершена, препарат приходится вводить повторно фракционным способом. После введения значительных количеств деполяризующих релаксантов (до 1,0 суксаметония и более), а также у лиц с нарушениями нервно-мышечной передачи (миастения и т. п.) вслед за кратковременным восстановлением функции мышц постепенно развивается вторая фаза блока. Механизм ее возникновения точно не известен. Вторая фаза блока медленно нарастает, может длиться несколько часов и становиться причиной нарушения дыхания и мышечной слабости в по- слеоперационном периоде. Если деполяризующая фаза блока усиливается и уд- линяется неостигмином, то вторая фаза, напротив, ослабляется. Декураризацию в этом случае проводят по тем же правилам, что и при применении конкурентных миорелаксантов. Деполяризующие релаксанты также не проникают в мозг и не оказывают от- рицательного влияния на функции печени и почек. В отличие от конкурентных релаксантов, они даже в значительных дозах не угнетают передачу в ганглиях вегетативной иннервации. Напротив, при их введении иногда отмечаются пре- ходящие холиномиметические эффекты (брадикардия, гипотензия, интенсивное потоотделение); все они снимаются атропином (табл. 29). Побочные эффекты возникают в послеоперационном периоде — это боли в мышцах, обусловленные микротравмами миофибрилл во время их фасцикуляций, гиперкалиемия (потеря калия склетными мышцами) и аритмия. Наиболее опасным, но редким осложне- нием является развитие злокачественной гипертермии (повышение температуры тела до 40—42 °С) и тоническое сокращение скелетных мышц. Средством борьбы с этим осложнением является дантролен. Из группы деполяризующих миорелак- сантов чаще всего используется суксаметоний. Он назначается преимущественно в тех случаях, когда требуется кратковременное расслабление мышц (интубация, вправление вывихов, репозиция отломков костей при переломах и т. п.). При больших оперативных вмешательствах суксаметоний может вводиться в вену неоднократно. Таблица29 Особенности конкурентного и деполяризующего блоков
Миорелаксанты различаются по силе действия и его длительности (табл. 30). Вводятся они внутривенно в дозах, вызывающих полное расслабление скелетных мышц и выключение дыхания. Естественно, это требует обязательного примене- ния искусственной (управляемой) вентиляции легких на протяжении всего пери- ода действия мышечных релаксантов. Таблица30 Средние дозы и длительность действия миорелаксантов
* Суксаметоний быстро разрушается и не дает кумуляцию. Поэтому начальные и поддерживаю- щие дозы практически одинаковые. Иногда используется длительное капельное введение суксамето- ния (1,0 на 500—1000 мл раствора), титруемое по эффекту. Показания к применению миорелаксантов: расслабление голосовой щели, мышц глотки и шеи перед интубацией (сук- саметоний, атракурий); обездвиживание больного при хирургических вмешательствах под нарко- зом. Это главная цель применения недеполяризующих миорелаксантов (пипеку- рония, рокурония, атракурия и др.) и суксаметония (фракционно или капельно); для перевода больных с тяжелым отравлением (снотворными, анксиолити- ками, антихолинэстеразными средствами и др.) и недостаточностью дыхания на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), которая предупреждает гибель отра- вившегося от прогрессирующей гипоксии; то же — при консервативном ведении больных с тяжелой черепно-мозговой травмой, инсультом, отеком мозга, менин- гитом, состоянием после остановки сердца, гипоксической комой различной при- роды (пипекуроний и др.); для купирования судорог и перевода на ИВЛ больных с тяжелой формой столбняка, когда судороги не удается надежно снять введением так называемых центральных миорелаксантов (диазепама и др.). В особо трудных случаях боль- ного приходится держать постоянно под миорелаксацией от 2—3 до 7—10 дней; в ортопедической практике иногда используются миорелаксанты (атраку- рий, суксаметоний и др.) для расслабления мышц при репозиции костных отлом- ков, вправлении вывихов и т. п. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||