учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Снотворные средстваСнотворными средствами называются лекарственные вещества, которые при определенных условиях способствуют наступлению сна. Согласно статистическим данным, в наше время с высоким ритмом жизни и большими эмоциональными нагрузками нарушения сна — болезнь миллионов людей. Отсутствие сна в течение 5—7 дней может привести к галлюцинациям, психозу и другим, в том числе соматическим, нарушениям, включая язву желудка, инфаркт и т. п. В патогенезе этих нарушений немалую роль играет расстройство биологического ритма («биологические часы»), сложившегося в процессе дли- тельной эволюции. Механизм сна очень сложен. В изучение его большой вклад внес И. П. Павлов. В настоящее время установлено, что сон не является однородным состоянием и в нем выделяются две фазы, несколько раз сменяющие друг друга. «Медленный», или «синхронизированный», сон (МС). Характеризуется синхронной работой нейронов коры, наличием медленной, правильной высоко- вольтной активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), снижением обменных процессов, секреции эндокринных желез, температуры тела, АД и преобладанием тонуса блуждающего нерва при одновременном повышении мышечного тонуса, непроизвольными движениями тела. Эта фаза периодически повторяется на про- тяжении сна и занимает в целом примерно 75 % общего времени. «Быстрый», или «десинхронизированный», сон. Он характеризуется бы- строй, неправильной, низковольтной активностью на ЭЭГ (свойственной состо- янию бодрствования), движениями глазных яблок, наличием сновидений, по- вышением тонуса симпатической иннервации, обмена веществ, секреции кате- холаминов и кортикостероидов, активацией сосудистого тонуса и работы сердца, резким снижением мышечного тонуса, отсутствием движений (симптомы пара- доксальные по сравнению с другими, вследствие чего эту фазу еще называют «па- радоксальной»). Эта фаза сна также периодически повторяется и занимает при- мерно 25 % общего времени. Различают триосновныеформынарушения сна. В первом случае (чаще у молодых лиц с явлениями неврастении или пере- утомления) нарушен процесс засыпания. Больному требуется несколько часов, чтобы заснуть. После этого наступает глубокий и достаточно длительный сон. Этот тип нарушений сна связан с ослаблением функций восходящей тормозной системы ствола мозга и относительным преобладанием активирующей системы. В соответствии с патогенезом здесь предпочтение отдают снотворным короткой или средней продолжительности действия. При другой форме бессонницы нарушен как процесс засыпания, так и сон в целом. Сон в этом случае поверхностный, беспокойный, с частыми пробуждени- ями. Здесь имеет место изменение соотношений «медленного» и «быстрого» сна в пользу последнего. Больной отмечает, что «он всю ночь проворочался в посте- ли», что сон «не принес освежения». Очевидно, в этом случае помощь могут ока- зать снотворные длительного действия, прицельно угнетающие фазу «быстрого» сна. И, наконец, третья форма бессонницы (чаще встречается у пожилых боль- ных со склерозом сосудов мозга) характеризуется затрудненным засыпанием и кратковременностью сна. При этом больной просыпается через 2—5 ч и больше заснуть не может («сон стариков»). Таким больным показаны снотворные корот- кого действия в момент пробуждения ночью (что имеет определенный риск) либо снотворные длительного действия — перед сном. К снотворным средствам предъявляются вполне определенныетребования: быстрота и надежность действия; отсутствие неприятного вкуса, запаха и раздражающего влияния на ЖКТ; достаточно быстрая инактивация и выведение из организма, отсутствие ку- мулятивных свойств и последействия; снотворные не должны оказывать отрицательного влияния на различные органы и системы, а также вызывать привыкание и зависимость; отсутствие тератогенного действия, поскольку снотворные нередко назна- чаются беременным женщинам. Для действия снотворных средств, как и для наступления естественного сна, необходимы определенные условия. Снотворные должны приниматься в привыч- ное для больного время отдыха. Кроме того, необходимо, чтобы больной нахо- дился в спокойном состоянии. Если бессонница связана с болевым синдромом, то следует, наряду со снотворными средствами, обязательно назначать болеутоляю- щие. В противном случае снотворный эффект не наступит. Применяемые снотворныесредствапохимическомустроениюподразделяются на следующие группы: производные бензодиазепина и бензодиазепиноподобные средства; производные барбитуровой кислоты; препараты других химических групп (табл. 39). Классификация снотворных средств Таблица39
ПРОИЗВОДНЫЕБЕНЗОДИАЗЕПИНА Препараты этой большой и популярной сейчас группы характеризуются в первую очередь противотревожным (анксиолитическим) действием и в этом качестве будут подробно рассмотрены в соответствующей главе. Кроме того, мно- гим из них присущи выраженное снотворное, противосудорожное действие, а при внутривенном введении больших доз — свойства, близкие к общим анестетикам. Противотревожный эффект их как дополнение к снотворному действию оказы- вается весьма полезным, так как бессонница очень часто возникает на невроти- ческом фоне (психоэмоциональное напряжение, тревога, конфликтные ситуации, умственное переутомление и т. п.). Вторым аргументом в пользу снотворных этой группы является меньшее по сравнению с барбитуратами влияние на структуру сна. Однако ранее существовавшее мнение о полном отсутствии такого влияния, как и синдрома «отдачи», сейчас оставлено. Из производных бензодиазепина в качестве снотворных средств применяют- ся препараты, имеющие наиболее короткий период Т1/2. По продолжительности собственно снотворного эффекта бензодиазепины подразделяются на препараты длительного действия (8 ч) — нитразепам и короткого действия (4 ч) — оксазе- пам,мидазолам. Оптимальным был бы Т1/2 (включая Т1/2 активных метаболитов) до 8 ч, в этом случае на следующий день можно практически избежать нежела- тельных остаточных явлений сонливости, вялости и других, однако таких препа- ратов мало. Т1/2 нитразепама (и его активных метаболитов) составляет 16—48 ч, оксазепама — 5—11 ч (активных метаболитов не образует), наиболее короткий Т1/2 (1,5—5 ч) у мидазолама. У других производных бензодиазепина — диазепама, хлордиазепоксида, феназепама, — которые также могут иногда назначаться при нарушениях сна, Т1/2 вместе с активными метаболитами достигает 48—100, 30—95 и 10—18 ч соответственно. Механизм снотворного действия (и других эффектов) бензодиазепинов свя- зан с усилением тормозного влияния ГАМК в ЦНС. ГАМК — основной тормозной медиатор, выполняющий эту функцию во всех отделах мозга, включая гипотала- мус, гиппокамп, кору головного мозга, спинной мозг и т. д. По данным нейрохи- миков, от 30 до 50 % нейронов мозга являются тормозными ГАМКергическими. Выделяют два типа ГАМК-рецепторов — ГАМКА и ГАМКВ. Структура ГАМКА- рецептора, с которым взаимодействует ГАМК, во многом похожа на структуру N-холинорецептора (см. рис. 10, Б), но в центре ГАМКА-рецептора находится хлорный канал. Производные бензодиазепина, взаимодействуя со специфическим бензодиазепиновым рецептором, входящим в состав одной из субъединиц ГАМКА- рецептора, повышают чувствительность последнего к своему медиатору. При этом под влиянием ГАМК происходит более частое открытие хлорного канала, усилен- ный вход в клетку ионов хлора вызывает гиперполяризацию мембраны и сниже- ние активности нейронов во многих отделах мозга. Предполагают, что тормозной медиатор ГАМК, а также серотонин и пептид «дельта-сна» отвечают за возникно- вение и поддержание «медленного» сна. Производные бензодиазепина укорачивают период засыпания, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна, при этом «медленный» сон характеризуется преобладанием его неглубокой 2-й ста- дии; «быстрый» сон под влиянием нитразепама укорачивается, под действием оксазепама и мидазолама изменяется незначительно. Эффект наступает через 20—30 мин. Продолжительность снотворного действия у нитразепама в среднем 6—8 ч, у мидазолама и оксазепама — около 4 ч. Производные бензодиазепина мо- гут быть рекомендованы при затруднении засыпания (особенно связанном с по- вышенной тревожностью) — оксазепами мидазолам, а также при нарушении сна в целом; при коротком сне у пожилых людей — нитразепам. После пробуждения от препаратов длительного и в меньшей степени корот- кого действия остается типичный синдром последействия: вялость, мышечная слабость, головокружение, нарушение координации, затруднение концентрации внимания, снижение настроения, нарушение памяти, сонливость и пр. По этой причине нитразепам и тем более диазепам, феназепам и другие бензодиазепины длительного действия не следует назначать в качестве снотворных средств води- телям транспорта, строителям, работающим на высоте, а также операторам, у ко- торых работа требует внимания и точности психомоторных реакций, и людям сходных профессий. При длительном применении (более 1 мес.) бензодиазепинов к ним постепен- но развивается привыкание, что требует увеличения дозы. Имеется опасность раз- вития лекарственной зависимости и синдрома «отдачи». Синдром «отдачи» как результат нарушения структуры сна (сокращение продолжительности «быстрого» сна) чаще развивается на 2—3-й неделе после прекращения приема бензодиазе- пинового снотворного и проявляется бессонницей, беспокойством, потерей ап- петита, тремором, расстройством восприятия и т. д. (мидазолам может вызывать синдром «отдачи» через несколько часов). Следует иметь в виду, что бензодиазепины значительно потенцируют депрес- сивный эффект алкоголя. Прием их на фоне алкогольного опьянения может при- вести к глубокому угнетению ЦНС и к дыхательной недостаточности. БЕНЗОДИАЗЕПИНОПОДОБНЫЕСНОТВОРНЫЕСРЕДСТВА Залеплон, золпидем, зопиклон имеют другую химическую структуру, но также взаимодействуют с бензодиазепиновыми рецепторами и повышают чувствитель- ность ГАМКА-рецепторов к медиатору. Препараты отличаются более избиратель- ным действием на бензодиазепиновые рецепторы подтипа 1 (омега-1) в области лимбической системы (гипногенных структур мозга). Обладают снотворным действием и слабо выраженными седативным, противотревожным, миорелакси- рующим эффектами. Улучшают качество сна: ускоряют засыпание, нормализуют «медленный» сон (восстанавливают его наиболее глубокую 4-ю стадию), не уко- рачивают «быстрый» сон. Снотворный эффект наступает обычно через 30 мин по- сле приема препарата. Залеплон (анданте) — препарат короткого действия (2—4 ч), Т1/2 около 1 ч, применяется при затруднении засыпания. Золпидем(ивадал) имеет среднюю продолжительность действия (6 ч), Т1/2 1,4—4,5 ч, применяется при различных нарушениях сна, в том числе хронических. Зопиклон (имован) взаимодействует с бензодиазепиновыми рецепторами под- типов 1 и 2 (омега-1 и омега-2), обладает более выраженным седативным, про- тивотревожным, миорелаксирующим действием, Т1/2 5,5—6 ч, длительность сно- творного действия около 8 ч. Применяется при различных тяжелых нарушениях сна (затрудненном засыпании, частых ночных и ранних утренних пробуждениях). Бензодиазепиноподобные снотворные средства не обладают способностью к кумуляции, практически не вызывают последействия. Побочные эффекты воз- никают редко (слабость, головная боль, нарушение памяти, сонливость, психи- ческие расстройства и др.). Однако их не рекомендуется применять непрерывно длительно (не более 4 нед., залеплон — 7—10 дней), возможно развитие привы- кания, лекарственной зависимости, синдрома «отдачи» (отменять препараты сле- дует постепенно). Возможны индивидуальные реакции непереносимости. ПРОИЗВОДНЫЕБАРБИТУРОВОЙКИСЛОТЫ Ранее эта группа снотворных средств была очень многочисленной. С появле- нием более безопасных производных бензодиазепина и других снотворных пре- паратов основная часть производных барбитуровой кислоты была исключена из медицинской практики. В настоящее время в качестве снотворных средств при- меняются лишь два препарата: барбитурат средней продолжительности действия, эффект которого длится около 6 ч, — циклобарбитал — в составе комбинированного препарата реладорма (содержит циклобарбитала 100 мг и диазепама 10 мг); барбитурат длительного действия (8 ч) — фенобарбитал. Основными недостатками этой группы снотворных средств, ограничивающи- ми их применение, являются следующие: малая терапевтическая широта (доза, в 5—10 раз превышающая снотвор- ную, вызывает глубокий наркоз с опасным угнетением дыхания); негативное влияние на структуру сна с тяжелым синдромом «отдачи» после прекращения приема; быстрое развитие лекарственной зависимости; барбитураты (особенно фенобарбитал) являются мощными индукторами ферментативных систем печени, поэтому при повторном применении снотворное действие их падает; ускоряется также метаболизм ряда других лекарственных ве- ществ при комбинированной терапии. Механизм снотворного действия барбитуратов сложен. По-видимому, они имеют много точек приложения в ЦНС. Показано, что барбитураты усиливают тормозное влияние ГАМК в ЦНС за счет взаимодействия со специфическим бар- битуратным рецептором, входящим в состав ГАМКА-рецептора. Кроме того, бло- кируют действие активирующих аминокислотных медиаторов (глутамата, аспар- тата). Снотворный эффект связывают с угнетающим влиянием барбитуратов на восходящую активирующую систему ствола мозга. Поток тонизирующих импуль- сов в кору ослабевает, функциональная активность ее снижается, и при отсутствии сильных внешних раздражителей возникает состояние сна. Барбитураты укорачивают период засыпания, уменьшают число ночных про- буждений, увеличивают общую продолжительность сна и долю «медленного» сна в его структуре, при этом (как это ни парадоксально) укорачивают наиболее глу- бокую стадию «медленного» сна; избирательно подавляют фазу «быстрого» сна и все связанные с ней физиологические проявления. Именно поэтому барбитура- ты целесообразно применять при нарушении сна в целом, где явно преобладает фаза «быстрого» сна. Следствием нарушения структуры сна является характерный синдром «отда- чи», возникающий сразу после отмены препарата. В той или иной мере он свой- ствен любому снотворному, но наиболее выражен при применении барбитуратов в течение 5—7 дней подряд. Отмена препарата сопровождается: отягчением проявлений бессонницы по сравнению с долечебным периодом; резким увеличением доли ранее подавленного барбитуратами «быстрого» сна — с 4—5 эпизодов в норме до 10—15 и даже до 20—30 (длительный прием) эпизодов за ночь; медленным восстановлением обычной физиологической структуры сна; повышением частоты и длительности эпизодов пробуждения среди ночи, преобладанием поверхностного сна, что в сочетании с обрывками сновидений ча- сто создает у больного впечатление, что он не спал вообще; раздражительностью, тревожностью, угнетенным настроением, утомляемо- стью, снижением работоспособности, что можно трактовать как следствие дефи- цита «медленного» сна, особенно глубоких его стадий. Снотворный эффект барбитуратов наступает обычно через 30—40 мин (после приема фенобарбитала — через 60—90 мин). Продолжительность снотворного действия во многом определяется скоростью инактивации препаратов в печени и выведения их почками и зависит от функционального состояния этих органов. В среднем Т1/2 для фенобарбитала составляет 85 ч, циклобарбитала — 12—24 ч. После пробуждения все барбитураты оставляют длительное и более выраженное, чем у бензодиазепинов, последействие: вялость, сонливость, нарушение работо- способности и т. д. В дозах порядка 1/ —1/ снотворной барбитураты оказывают лишь успокаива- 2 3 ющее (седативное) действие. Для получения последнего выгоднее применять пре- парат длительного действия — фенобарбитал (входит в состав корвалола и анало- гичных комбинированных препаратов). СНОТВОРНЫЕСРЕДСТВАДРУГИХГРУПП Доксиламин (донормил) — снотворное средство средней длительности действия (6 ч), Т1/2 11—12 ч. Обладает выраженным седативным и снотворным эффектом за счет центрального Н1-антигистаминного и М-холиноблокирующего действия. Со- кращает время засыпания, увеличивает продолжительность и улучшает качество сна, при этом не нарушает структуру сна, вызывает последействие (сонливость, сла- бость в течение следующего дня). Побочные эффекты препарата и противопоказа- ния к применению связаны с периферическим М-холиноблокирующим действием (сухость во рту, нарушение зрения, задержка мочеиспускания, запор и т. д.). Мелатонин (мелаксен, циркадин, меларена) — синтетический аналог гормона эпифиза мелатонина, производное серотонина. Мелатонин вырабатывается эпи- физом в темное время суток. Считается, что он обеспечивает синхронизацию био- логических (циркадных) ритмов (цикла сон-бодрствование, фаз сна, температуры тела, колебаний обменных процессов, иммунных реакций и др.). Мелатонин уси- ливает синтез ГАМК и серотонина в структурах мозга, способствует наступлению сна, улучшает качество сна, уменьшает количество ночных пробуждений, улуч- шает самочувствие после утреннего пробуждения. Применяется при нарушении цикла сон-бодрствование в случае быстрой перемены часового пояса (например, при перелете на дальнее расстояние). Образование эндогенного мелатонина с возрастом снижается, поэтому препа- рат мелатонин (мелаксен) может применяться для лечения бессонницы у паци- ентов старше 55 лет. Назначается внутрь в таблетках по 2 или 3 мг 1 раз в сутки перед сном. Имеет короткий период полувыведения (Т1/2 3,5—4 ч). Не вызывает последействия, привыкания и лекарственной зависимости. Побочные эффекты возникают редко (головная боль, утренняя сонливость, тошнота, отеки в первую неделю приема), возможны аллергические реакции. Противопоказан при бере- менности. Мелатонин, кроме снотворного, проявляет адаптогенное, иммуности- мулирующее и выраженное антиоксидантное действие. Из других снотворных средств при нетяжелой эпизодической бессоннице ино- гда используют бромкамфору(камфорубромистую). Однако препарат обладает скорее седативным и очень слабым и ненадежным снотворным действием, улуч- шает сердечную деятельность. При затруднении засыпания можно использовать и другие седативные средства: настойку валерианы, пустырника, экстракт пасси- флоры жидкий, комбинированные препараты ново-пассит, корвалол и др. Осложнения и токсические эффекты снотворных средств: Последействие — вялость, сонливость, нарушение работоспособности и дру- гие проявления возникают при применении снотворных средств средней продол- жительности и длительного действия, имеющих большой (более 8 ч) период по- лувыведения (Т1/2). При непрерывном повторном приеме таких препаратов сим- птомы последействия могут усиливаться. Не вызывают этого явления препараты быстро метаболизирующиеся, не образующие активных метаболитов и быстро выводящиеся из организма (залеплон, золпидем, мелатонин, мидазолам). Синдром «отдачи» — продолжительное (до нескольких недель) нарушение сна, ухудшение общего состояния больного. Возникает после прекращения при- ема снотворных средств. Этот синдром может возникать уже после непродолжи- тельного (несколько дней) приема барбитуратов, реже — производных бензоди- азепина (см. выше). Привыкание. При непрерывном длительном применении снотворных средств одной химической группы их терапевтический эффект постепенно ослабевает и для получения необходимого действия дозу препарата приходится увеличивать. Развитие устойчивости отчасти связывают с усилением продукции ферментов, ко- торые участвуют в инактивации этих снотворных. Скорость обезвреживания по- следних может резко возрастать. Особенно быстро привыкание возникает к про- изводным барбитуровой кислоты. Если такому больному необходимо назначать снотворные средства, то следует обратиться к препаратам других групп (бензо- диазепинам, золпидему). С целью предупреждения этого осложнения в терапии снотворными средствами необходимо делать перерывы и не применять подобных средств без достаточных оснований. Лекарственная зависимость. При длительном употреблении снотворных (для барбитуратов примерно через 2 нед. после начала систематического приема) возможно развитие лекарственной зависимости (психической и физической), что вызывает необходимость в определенном ограничении их отпуска из аптек. Чаще зависимость вызывают препараты короткого (мидазолам) и средней продолжи- тельности (циклобарбитал) действия. Вероятность этого осложнения возрастает с увеличением дозировки препарата. В случаях далеко зашедшей зависимости (наркомании) лишение снотворного может вызывать тяжелые судороги и пси- хические нарушения (бред, галлюцинации). Лечение зависимости от снотворных производится психиатрами. Аллергическиереакции.У 3—5 % больных, систематически принимающих снотворные средства, развиваются осложнения аллергической природы (кожные высыпания, лихорадка, желтуха и др.). Более характерны они для фенобарбитала. Острое отравление снотворными. Картина интоксикации различными пре- паратами этой группы довольно сходна. Ведущими симптомами ее являются ко- матозное состояние с резким угнетением дыхания и нарастающими признаками кислородного голодания. Все виды рефлекторной активности подавлены. Зрачки вначале узкие и реагируют на свет; в последующем наступает их паралитическое расширение. АД понижено. В результате нарушения дыхания и кровообращения развивается ацидоз и резко страдает функция почек. Застойные явления в легких могут вызывать ателектазы, пневмонию и отек. Смерть наступает в результате па- ралича дыхательного центра, но чаще является следствием острого расстройства кровообращения. Отравление снотворными требует неотложной помощи. Выведение барбитуратов при интоксикации в значительной степени определяется функцией почек. Но даже при сохраненной функции почек скорость элиминации не превосходит 50—60 мг/сут для барбитуратов средней продолжительности дей- ствия и 150—180 мг/сут — для барбитуратов длительного действия. Выведение ускоряется при назначении щелочей (раствора натрия гидрокарбоната внутри- венно капельно). При отравлении снотворными — производными бензодиазепина и бензодиазе- пиноподобными средствами — в качестве антидота используют антагонист бензо- диазепиновых рецепторов флумазенил(анексат), вводят внутривенно медленно. |