учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
![]()
|
Психотропные средстваПсихофармакология — молодая и чрезвычайно быстро развивающаяся об- ласть науки. Своими корнями она уходит в народную медицину и научное насле- дие прошлого, но дату ее «рождения» определяют очень точно — 1952 г., когда группе французских психиатров впервые удалось с успехом применить хлорпро- мазин (аминазин) для купирования психомоторного возбуждения и некоторых проявлений шизофрении. Двумя годами позднее сходные свойства были открыты у резерпина — одного из алкалоидов растения раувольфии змеиной. К настояще- му времени насчитываются многие сотни соединений, оказывающих лечебное действие при различных нарушениях высших функций ЦНС. К психофармакологическим (психотропным) лекарственным средствам отно- сят препараты, влияющие на психические функции человека. Они подразделяют- ся на следующие группы: Антипсихотические средства (нейролептики). Анксиолитические средства (транквилизаторы). Седативные средства. Антидепрессанты. Нормотимические средства. Психостимуляторы. Ноотропы. Общетонизирующие средства и адаптогены. Психофармакологические свойства представителей других фармакологиче- ских групп (опиоиды, алкоголь, барбитураты, холиноблокаторы) были описаны выше. Вещества, качественно нарушающие психические функции (они же психо- дислептики, психозомиметики, галлюциногены), имеют лишь токсикологическое значение и в лечебной практике не используются. Антипсихотические средства (нейролептики)Антипсихотические средства (нейролептики) — это психотропные средства, обладающиеспособностьюкупироватьпсихомоторноевозбуждениеразличного происхождения и ослаблять расстройства восприятия, мышления и социального поведения в рамках психоза. Препараты данной группы довольно сильно различаются между собой как по особенностям действия на разные формы психопатологии, так и по химическому строению. Последнее положено в основу классификации, которая дается в сокра- щенном виде (табл. 48). Таблица48 Классификация антипсихотических средств
Исторически первой, наиболее многочисленной и практически важной груп- пой типичных антипсихотических средств (АПС) являются производные феноти- азина (хлорпромазин, трифлуоперазин и др.). Им принадлежит особое место при оказании неотложной психиатрической помощи, а также в систематическом лече- нии больных данного профиля. Другую не менее важную и широко используемую в психиатрической, общетерапевтической и анестезиологической практике груп- пу составляют производные бутирофенона (галоперидол,дроперидол) — вещества с очень сильным антипсихотическим действием. Как правило, второстепенное значение имеют препараты других химических классов. Однако среди них есть так называемые атипичные антипсихотические средства — клозапин, сульпирид, рисперидон и другие, действие которых отлича- ется отсутствием характерных для большинства типичных АПС осложнений со стороны экстрапирамидной системы (они практически не вызывают симптомов паркинсонизма при длительном применении). Механизм действия антипсихотических средств на клеточном уровне сло- жен и недостаточно изучен. Установлено, что АПС обладают способностью бло- кировать рецепторы многих медиаторов мозга. У различных представителей группы в разной степени выражены следующие свойства: дофаминоблокирующее, альфа-адреноблокирующее, серотониноблокирующее, М-холиноблокирующее, Н1-антигистаминное. Разное сочетание этих свойств определяет спектр психо- тропной активности препаратов и показания к их применению как в психиатрии, так и в других областях медицины. Центральные проявления соответствующей активности у АПС явно преобла- дают над периферическими. Главным и определяющим их психотропный эффект является конкурентная блокададофаминовых(отчастисеротониновых) иальфа- адренорецепторов мозга. Дофаминергические нейроны в основном сосредоточены в структурах среднего мозга, лимбической системы (включает ядра гипоталамуса, таламуса, связанные с определенными участками коры мозга), адренорецепторы большей частью находятся в ретикулярной формации. Восходящие аксоны этих клеток достигают коры мозга и оканчиваются на дофамино- и адреночувствитель- ных рецепторах ее нейронов. Через эти рецепторы нижележащие структуры мозга оказывают на кору модулирующее влияние. Функциональная избыточность ка- кой-либо из модулирующих систем (возможно, локальная) потенциально может привести к резкому ослаблению деятельности определенного участка коры, ответ- ственного, например, за критическую оценку события, ощущения, или, наоборот, к гиперактивности, невыключению другого участка, «зацикливанию» («перси- стированию») образа, идеи и т. п. Имеются доказательства того, что характерные психотические расстройства при шизофрении (бред, галлюцинации, мания, острые расстройства мышления и поведения) обязаны своим появлением прежде всего ги- перфункции дофаминергических систем. Применение антипсихотических средств ведет к устранению избыточной дофаминергической и норадреналиновой медиа- ции, нормализует патологический сдвиг баланса модулирующих систем мозга. Психотропное действие АПС определяется соотношением двух основных эф- фектов: антипсихотического и седативного (затормаживающего, нейролептиче- ского). Первый в основном обусловлен дофаминоблокирующим и отчасти серото- ниноблокирующим действием; второй — центральным альфа-адреноблокирую- щим, в меньшей степени М-холиноблокирующим и антигистаминным свойства- ми; седативный эффект рассматривается часто как побочный (нежелательный), осложняющий применение АПС. Антипсихотическийэффектхарактеризуется: устранением галлюцинаций, бреда, мании, асоциальных черт поведения и стойких изменений личности; усилением побуждений и инициативы, интереса к окружающему, некото- рым растормаживанием поведения, повышением активности. Антипсихотический эффект при применении типичных АПС сопро- вождается развитием экстрапирамидных двигательных расстройств по типу пар- кинсонизма, нарастающих по ходу лечения. У атипичных АПС этот эффект слабо выражен или отсутствует. Преобладающим антипсихотическим действием обладают следующие АПС (расположены в порядке убывания активности): галоперидол, трифлуоперазин, флупентиксол, амисульприд, зуклопентиксол, ри- сперидон, флуфеназин, перфеназин, оланзапин, сульпирид. Это наиболее ценные средства для лечения больных со стойкой психотиче- ской симптоматикой: галлюцинациями, бредом, маниями, нарушениями поведе- ния и мышления. Седативный (затормаживающий) компонент у перечисленных препаратов сильно редуцирован или отсутствует (у сульпирида, амисульприда). СедативныйэффектАПС характеризуется: устранением психомоторного возбуждения, общей психической и двигатель- ной заторможенностью, апатией, сонливостью, снижением мышечного тонуса; ослаблением побуждений, эмоциональных проявлений (страха, агрессив- ности и др.), инициативы, «параличом воли», потерей интереса к окружающему. Седативному эффекту неизбежно сопутствуют вегетативные нарушения, свя- занные с периферическим альфа-адреноблокирующим и М-холиноблокирующим действием препаратов: снижение АД (возможны коллаптоидные реакции), тахи- кардия, сухость во рту, нарушение зрения, снижение тонуса кишечника и мочево- го пузыря и др. Седативный эффект явно преобладает над антипсихотическим у следую- щих АПС (в порядке убывания активности): дроперидол, хлорпромазин, левомепромазин, клозапин, хлорпротиксен, кветиа- пин, перициазин, тиоридазин, тиаприд. Действие перечисленных препаратов развивается быстро — это средства на- чальной терапии психозов с выраженным общим возбуждением, беспокойством, агрессивностью, средства первой помощи при остром психомоторном возбужде- нии разной природы. Разделение АПС на антипсихотические и седативные имеет важное значение для клиники при выборе препаратов. Психиатры часто не удовлетворяются таким делением и дополнительно различают группы успокаивающе-стимулирующих АПС, антипсихотических с избирательным и общим действием; такая классифи- кация представляет уже специальный интерес. Однако следует иметь в виду, что при увеличении дозировок различия между препаратами стираются и все они на- чинают оказывать «глобальное» угнетающее действие на психику и рефлектор- ную активность. АПС обладают и другими важными эффектами, имеющими применение в ме- дицинской практике. Потенцированиенаркозаианалгезии.Это свойство проявляется в усилении и удлинении действия общих анестетиков, анальгетиков, снотворных средств и других депрессантов ЦНС (в том числе алкоголя). Совместное назначение таких препаратов с АПС небезопасно, так как одновременно потенцируется угнетающее влияние депрессантов на жизненно важные центры. Потенцирующее действие обусловлено главным образом блокадой альфа-адренорецепторов ретикулярной формации ствола мозга и снижением потока активирующих влияний на кору. Наиболее выражено оно у седативных АПС (дроперидола, хлорпромазина и др.). Чаще других для потенцирования наркоза и аналгезии используется дроперидол. Противорвотноедействие.АПС предупреждают рвоту, возникающую в ре- зультате раздражения рецепторов триггер-зоны (пусковой зоны рвотного цен- тра), заложенных в продолговатом мозге на дне четвертого желудочка. Раздра- жителями этих рецепторов могут быть продукты нарушенного обмена веществ (рвота при беременности, азотемии, лучевой болезни), некоторые фармакологи- ческие агенты (апоморфин, морфин, отдельные противоопухолевые препараты и др.). АПС эффективны также при рвоте, возникающей во время и после общей анестезии. Механизм противорвотного действия связан с блокадой дофаминовых и серотониновых рецепторов триггер-зоны, в результате чего сигналы не посту- пают в рвотный центр. Рвотный акт, путь которого «обходит» эту зону, довольно устойчив к АПС (например, при раздражении вестибулярного аппарата, рецепто- ров слизистой желудка). По выраженности противорвотной активности АПС можно расположить в следующий ряд: галоперидол > дроперидол > флуфеназин > перфеназин > сульпирид > хлорпро- мазин. Кроме того, АПС способны подавлять икоту. Гипотензивное действие характерно для седативных АПС (хлорпромазина, дроперидола и др.), особенно в начале лечения (для предупреждения коллапто- идных реакций рекомендуется постельный режим в течение 1—2 ч после инъек- ции); понижение АД сопровождается рефлекторной тахикардией. Гипотензивное действие связано с блокадой альфа-адренорецепторов в гипоталамусе и в пери- ферических сосудах. Сосудорасширяющий эффект имеет самостоятельное значе- ние при шоке (для предупреждения централизации кровообращения и улучшения кровоснабжения органов), при гипертоническом кризе. АПС наиболее эффектив- ны в тех случаях, когда гипертонический криз сопровождается общим возбужде- нием, беспокойством, страхом смерти. Понижение температуры тела (гипотермическое действие) характерно для всех АПС, особенно выражено при низкой температуре окружающей среды, при применении общих анестетиков. Обусловлено снижением активности терморегу- лирующих центров гипоталамуса (в результате блокады адрено- и серотонино- вых рецепторов) и уменьшением теплопродукции, а также расширением сосудов и увеличением отдачи тепла. В наибольшей степени выражено у хлорпромазина и других седативных АПС. АПС разных групп различаются по выраженности основных и побочных эф- фектов. Даже внутри одной группы каждый препарат имеет свой индивидуальный спектр активности, определяющий его применение. Показания к применению антипсихотических средств: Психозы с бредом, галлюцинациями, маниями, агрессивностью, имеющие, как правило, хроническое течение (разные формы шизофрении, маниакально-де- прессивный психоз в маниакальной фазе, нарушения психики при органических поражениях мозга, эпилепсии и т. п.). Фармакотерапия проводится специалистами-психиатрами. Препараты подби- рают индивидуально. Назначают АПС с преобладающим антипсихотическим дей- ствием (галоперидол, трифлуоперазин, рисперидон и др.). При остром галлюцинозе препараты вводят внутримышечно или внутривенно капельно; для поддерживаю- щей терапии назначают внутрь, постепенно увеличивая дозы. В ряде случаев для поддержания ремиссии предпочтительнее применять АПС длительного действия. Выпускаются пролонгированные формы некоторых препаратов: флуфеназин-де- каноат (внутримышечно 1 раз в 2—4 нед.), галоперидол-деканоат (внутримышеч- но 1 раз в 4 нед.), рисперидон(внутримышечно 1 раз в месяц). Психомоторное возбуждение, возникающее при обострении психических заболеваний; реактивные психозы с аффективными проявлениями при травмах, инфекциях, в послеоперационном периоде, при психотравмирующих ситуациях (стихийные бедствия, массовые катастрофы и т. п.); алкогольный делирий, тяже- лый абстинентный синдром. Острые нарушения поведения, мышления и сознания представляют опасность для самих больных и окружающих. Задача неотложной терапии и изоляции боль- ного может возникнуть перед врачом общего профиля, фельдшером, медсестрой, а не только перед специалистом-психиатром. Выбор препарата в таких случаях остается весьма узким: в большинстве ситуаций предпочтение отдается седатив- ным АПС (хлорпромазин, левомепромазин, дроперидол) или галоперидолу в боль- ших дозах. Обычный путь введения — внутримышечный. Конечная доза коррек- тируется в ходе лечения за счет дробного введения с интервалами 40—60 мин. Наиболее типичные варианты назначения приведены в табл. 49. Таблица49 Наиболее типичные варианты назначения АПС
* Приведены альтернативные назначения (внутримышечно, дробно, начиная с меньшего объема). После купирования состояния острого психомоторного возбуждения при необходимости лечение продолжают уже в стационаре антипсихотическими сред- ствами или другими психотропными препаратами (анксиолитиками, антидепрес- сантами). Некоторые пограничные состояния: психопатии, повышенная возбуди- мость, агрессивность, нарушения поведения у детей, подростков, пожилых людей. В качестве «корректоров поведения» назначают коротким курсом мягко действу- ющие АПС — перициазин (неулептил), тиоридазин. При тяжелых и острых психо- патических нарушениях — хлорпротиксен, клозапин и более сильные препараты. При нарушениях поведения у больных хроническим алкоголизмом и наркомани- ей, при абстинентном синдроме — тиаприд. Тошнота и рвота центрального происхождения, икота. Назначают перфе- назин, сульпирид, реже галоперидол и др. Применение АПС в первой половине беременности (рвота беременных) не рекомендуется в связи с возможной тера- тогенной активностью препаратов. В последнее время по этому показанию АПС вытесняются препаратами с более избирательным действием на триггерную зону рвотного центра (метоклопрамид и др.). Травматический и ожоговый шок, при котором для улучшения кровоснаб- жения органов (только после ликвидации дефицита ОЦК) используется капельное вливание в вену дроперидола или других АПС с выраженным альфа-адреноблоки- рующим действием на сосуды (хлорпромазин, левомепромазин); дозы препаратов должны быть предельно низкими (например, 0,1—0,15 мг/кг хлорпромазина или левомепромазина). Гипертонические кризы с явлениями энцефалопатии (дроперидол, хлорпро- мазин, левомепромазин), часто в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Вегетоневрозы, сопровождающие ишемическую болезнь сердца, язвенную болезнь желудка, климактерический период; при дискинезиях невротической природы — иногда вместе с основными средствами в небольших дозах назначают «мягкие» АПС, обладающие умеренным анксиолитическим и антидепрессивным действием,— перициазин, хлопротиксен, сульпирид. Нейролептаналгезия как метод хирургического обезболивания (дроперидол в сочетании с опиоидным анальгетиком фентанилом). Потенцирование аналге- зии при тяжелых ожогах, неоперабельных опухолях и т. п. (дроперидол,хлорпро- мазини другие в комбинации с опиоидными анальгетиками). Побочные эффекты и осложнения. Они зависят от принадлежности АПС к той или иной химической группе, преобладающего механизма действия, дли- тельности применения. Экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм, мышечные дистонии, дис- кинезии разной локализации и выраженности), обусловленные длительной бло- кадой дофаминовых D2-рецепторов в нейронах экстрапирамидной системы. При длительной терапии типичными АПС эти нарушения наблюдаются у 25—38 % больных. Обычно ярко выражены, быстро возникают и трудно поддаются об- ратному развитию при применении сильных антипсихотических препаратов (га- лоперидола, трифлуоперазина, перфеназина и др.). Выражены слабее, медленно развиваются и быстро исчезают при лечении седативными АПС (хлорпромази- ном, левомепромазином). Чем сильнее сопутствующие М-холиноблокирующие свойства препарата, тем экстрапирамидные нарушения меньше (у хлорпротик- сена, перициазина, тиоридазина). Практически отсутствуют экстрапирамидные расстройства при применении атипичных АПС — клозапина, оланзапина (оказы- вают значительное центральное М-холиноблокирующее действие, слабо выраже- но дофаминоблокирующее), сульпирида, тиаприда, рисперидона (не блокируют дофаминовые рецепторы нейронов экстрапирамидной системы). Для симптоматической терапии экстрапирамидных двигательных расстройств при длительном лечении АПС используют антипаркинсонические средства — центральные М-холиноблокаторы (тригексифенидил, бипериден). Эндокринные нарушения довольно быстро развиваются при применении боль- ших доз АПС. Проявляются они снижением продукции половых гормонов, разви- тием импотенции и бесплодия. Из-за избыточной продукции пролактина у жен- щин отмечается аменорея, галакторея, у мужчин — увеличение молочных желез (гинекомастия). Снижается секреция многих гормонов гипофиза (АКТГ, СТГ, ТТГ, гонадотропных гормонов, окситоцина и др.). Замедляется обмен веществ, возникает ожирение. Эндокринные нарушения нередко являются причиной от- каза больных от продолжения необходимой терапии. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД вплоть до коллапса (особенно при парентеральном введении препаратов), тахикардия. Эти явления наиболее характерны для АПС с выраженным альфа-адреноблоки- рующим действием (хлорпромазин, левомепромазин, клозапин, хлорпротиксен) и особенно легко возникают у больных с дефицитом ОЦК. Часто возникают и другие вегетативные сдвиги, связанные с периферическим М-холиноблокирующим действием многих препаратов: сухость во рту, расшире- ние зрачков, повышение внутриглазного давления, атонический запор, затрудне- ние мочеиспускания и т. д. Производные бутирофенона и родственные соедине- ния М-холиноблокирующим действием практически не обладают. Гепатотоксическое действие чаще имеет место при лечении производными фе- нотиазина. Нарушение функции печени, как правило, сопровождается желтухой. Аллергические реакции в виде различных кожных проявлений (зуд, сыпь). Са- мыми опасными осложнениями терапии АПС считают агранулоцитоз и гемолити- ческую анемию. Их вызывают производные фенотиазина и клозапин. Аллергиче- ские реакции требуют отмены препаратов и соответствующего лечения. Осложнения со стороны глаз: помутнение роговицы и хрусталика (у 20—30 % больных, длительно получающих АПС). Злокачественный нейролептический синдром (синдром злокачественной гипер- термии) — это редко встречающееся, опасное для жизни осложнение, развивается при длительном применении больших доз типичных АПС (галоперидола, флуфе- назина и др.). Проявляется напряжением (ригидностью) мышц, высокой темпе- ратурой, достигающей критических значений, учащением дыхания, нарушением сердечного ритма, быстрым развитием коматозного состояния. Препаратом вы- бора для борьбы с этим осложнением является дантролен (дантриум). Назначают также агонисты дофамина (бромокриптин), диазепам; проводят симптоматиче- скую терапию. |