учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под

• Название: Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
• Анкор: учебник
• Дата: 17.04.2022
• Размер: 5.41 Mb.
• Имя файла: Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016.docx
• Тип: Учебник; #481527
• страница: 57 из 119

Психотропные средства

Психофармакология — молодая и чрезвычайно быстро развивающаяся об- ласть науки. Своими корнями она уходит в народную медицину и научное насле- дие прошлого, но дату ее «рождения» определяют очень точно — 1952 г., когда группе французских психиатров впервые удалось с успехом применить хлорпро- мазин (аминазин) для купирования психомоторного возбуждения и некоторых проявлений шизофрении. Двумя годами позднее сходные свойства были открыты у резерпина — одного из алкалоидов растения раувольфии змеиной. К настояще- му времени насчитываются многие сотни соединений, оказывающих лечебное действие при различных нарушениях высших функций ЦНС.

К психофармакологическим (психотропным) лекарственным средствам отно- сят препараты, влияющие на психические функции человека. Они подразделяют- ся на следующие группы:

1. 
   Антипсихотические средства (нейролептики).
   
2. 
   Анксиолитические средства (транквилизаторы).
   
3. 
   Седативные средства.
   
4. 
   Антидепрессанты.
   
5. 
   Нормотимические средства.
   
6. 
   Психостимуляторы.
   
7. 
   Ноотропы.
   
8. 
   Общетонизирующие средства и адаптогены.
   

Психофармакологические свойства представителей других фармакологиче- ских групп (опиоиды, алкоголь, барбитураты, холиноблокаторы) были описаны выше. Вещества, качественно нарушающие психические функции (они же психо- дислептики, психозомиметики, галлюциногены), имеют лишь токсикологическое значение и в лечебной практике не используются.

Антипсихотические средства (нейролептики)

Антипсихотические средства (нейролептики) — это психотропные средства, обладающиеспособностьюкупироватьпсихомоторноевозбуждениеразличного происхождения и ослаблять расстройства восприятия, мышления и социального поведения в рамках психоза.

Препараты данной группы довольно сильно различаются между собой как по особенностям действия на разные формы психопатологии, так и по химическому строению. Последнее положено в основу классификации, которая дается в сокра- щенном виде (табл. 48).

Таблица48

Классификация антипсихотических средств

Типичныеантипсихотическиесредства
Производные фенотиазина	Производные бутирофенона	Производные тиоксантена
Хлорпромазин (аминазин) Левомепромазин (тизерцин) Трифлуоперазин (трифтазин) Перфеназин (этаперазин) Флуфеназин (модитен депо) Перициазин (неулептил) Тиоридазин (сонапакс, тисон)	Галоперидол Дроперидол	Хлорпротиксен (труксал) Зуклопентиксол (клопиксол) Флупентиксол (флюанксол)
Атипичныеантипсихотическиесредства
Производные дибензодиазепина	Производные бензамида	Другие группы
Клозапин (лепонекс) Оланзапин (зипрекса) Кветиапин (сероквель)	Сульпирид (эглонил) Амисульприд (солиан) Тиаприд (тиапридал)	Рисперидон (рисполепт) Палиперидон (инвега) Сертиндол (сердолект)

Исторически первой, наиболее многочисленной и практически важной груп- пой типичных антипсихотических средств (АПС) являются производные феноти- азина (хлорпромазин, трифлуоперазин и др.). Им принадлежит особое место при оказании неотложной психиатрической помощи, а также в систематическом лече-

нии больных данного профиля. Другую не менее важную и широко используемую в психиатрической, общетерапевтической и анестезиологической практике груп- пу составляют производные бутирофенона (галоперидол,дроперидол) — вещества с очень сильным антипсихотическим действием.

Как правило, второстепенное значение имеют препараты других химических классов. Однако среди них есть так называемые атипичные антипсихотические средства — клозапин, сульпирид, рисперидон и другие, действие которых отлича- ется отсутствием характерных для большинства типичных АПС осложнений со стороны экстрапирамидной системы (они практически не вызывают симптомов паркинсонизма при длительном применении).

Механизм действия антипсихотических средств на клеточном уровне сло- жен и недостаточно изучен. Установлено, что АПС обладают способностью бло- кировать рецепторы многих медиаторов мозга. У различных представителей группы в разной степени выражены следующие свойства: дофаминоблокирующее, альфа-адреноблокирующее, серотониноблокирующее, М-холиноблокирующее, Н₁-антигистаминное. Разное сочетание этих свойств определяет спектр психо- тропной активности препаратов и показания к их применению как в психиатрии, так и в других областях медицины.

Центральные проявления соответствующей активности у АПС явно преобла- дают над периферическими. Главным и определяющим их психотропный эффект является конкурентная блокададофаминовых(отчастисеротониновых) иальфа- адренорецепторов мозга. Дофаминергические нейроны в основном сосредоточены в структурах среднего мозга, лимбической системы (включает ядра гипоталамуса, таламуса, связанные с определенными участками коры мозга), адренорецепторы большей частью находятся в ретикулярной формации. Восходящие аксоны этих клеток достигают коры мозга и оканчиваются на дофамино- и адреночувствитель- ных рецепторах ее нейронов. Через эти рецепторы нижележащие структуры мозга оказывают на кору модулирующее влияние. Функциональная избыточность ка- кой-либо из модулирующих систем (возможно, локальная) потенциально может привести к резкому ослаблению деятельности определенного участка коры, ответ- ственного, например, за критическую оценку события, ощущения, или, наоборот, к гиперактивности, невыключению другого участка, «зацикливанию» («перси- стированию») образа, идеи и т. п. Имеются доказательства того, что характерные психотические расстройства при шизофрении (бред, галлюцинации, мания, острые расстройства мышления и поведения) обязаны своим появлением прежде всего ги- перфункции дофаминергических систем. Применение антипсихотических средств ведет к устранению избыточной дофаминергической и норадреналиновой медиа- ции, нормализует патологический сдвиг баланса модулирующих систем мозга.

Психотропное действие АПС определяется соотношением двух основных эф- фектов: антипсихотического и седативного (затормаживающего, нейролептиче- ского). Первый в основном обусловлен дофаминоблокирующим и отчасти серото- ниноблокирующим действием; второй — центральным альфа-адреноблокирую- щим, в меньшей степени М-холиноблокирующим и антигистаминным свойства- ми; седативный эффект рассматривается часто как побочный (нежелательный), осложняющий применение АПС.

Антипсихотическийэффектхарактеризуется:

• 
  устранением галлюцинаций, бреда, мании, асоциальных черт поведения и стойких изменений личности;
  
• 
  усилением побуждений и инициативы, интереса к окружающему, некото- рым растормаживанием поведения, повышением активности.
  

Антипсихотический эффект при применении типичных АПС сопро- вождается развитием экстрапирамидных двигательных расстройств по типу пар- кинсонизма, нарастающих по ходу лечения. У атипичных АПС этот эффект слабо выражен или отсутствует.

Преобладающим антипсихотическим действием обладают следующие АПС (расположены в порядке убывания активности):

галоперидол, трифлуоперазин, флупентиксол, амисульприд, зуклопентиксол, ри- сперидон, флуфеназин, перфеназин, оланзапин, сульпирид.

Это наиболее ценные средства для лечения больных со стойкой психотиче- ской симптоматикой: галлюцинациями, бредом, маниями, нарушениями поведе- ния и мышления. Седативный (затормаживающий) компонент у перечисленных препаратов сильно редуцирован или отсутствует (у сульпирида, амисульприда).

СедативныйэффектАПС характеризуется:

• 
  устранением психомоторного возбуждения, общей психической и двигатель- ной заторможенностью, апатией, сонливостью, снижением мышечного тонуса;
  
• 
  ослаблением побуждений, эмоциональных проявлений (страха, агрессив- ности и др.), инициативы, «параличом воли», потерей интереса к окружающему.
  

Седативному эффекту неизбежно сопутствуют вегетативные нарушения, свя- занные с периферическим альфа-адреноблокирующим и М-холиноблокирующим действием препаратов: снижение АД (возможны коллаптоидные реакции), тахи- кардия, сухость во рту, нарушение зрения, снижение тонуса кишечника и мочево- го пузыря и др.

Седативный эффект явно преобладает над антипсихотическим у следую- щих АПС (в порядке убывания активности):

дроперидол, хлорпромазин, левомепромазин, клозапин, хлорпротиксен, кветиа- пин, перициазин, тиоридазин, тиаприд.

Действие перечисленных препаратов развивается быстро — это средства на- чальной терапии психозов с выраженным общим возбуждением, беспокойством, агрессивностью, средства первой помощи при остром психомоторном возбужде- нии разной природы.

Разделение АПС на антипсихотические и седативные имеет важное значение для клиники при выборе препаратов. Психиатры часто не удовлетворяются таким делением и дополнительно различают группы успокаивающе-стимулирующих АПС, антипсихотических с избирательным и общим действием; такая классифи- кация представляет уже специальный интерес. Однако следует иметь в виду, что при увеличении дозировок различия между препаратами стираются и все они на- чинают оказывать «глобальное» угнетающее действие на психику и рефлектор- ную активность.

АПС обладают и другими важными эффектами, имеющими применение в ме- дицинской практике.

Потенцированиенаркозаианалгезии.Это свойство проявляется в усилении и удлинении действия общих анестетиков, анальгетиков, снотворных средств и других депрессантов ЦНС (в том числе алкоголя). Совместное назначение таких препаратов с АПС небезопасно, так как одновременно потенцируется угнетающее влияние депрессантов на жизненно важные центры. Потенцирующее действие

обусловлено главным образом блокадой альфа-адренорецепторов ретикулярной формации ствола мозга и снижением потока активирующих влияний на кору. Наиболее выражено оно у седативных АПС (дроперидола, хлорпромазина и др.). Чаще других для потенцирования наркоза и аналгезии используется дроперидол. Противорвотноедействие.АПС предупреждают рвоту, возникающую в ре- зультате раздражения рецепторов триггер-зоны (пусковой зоны рвотного цен- тра), заложенных в продолговатом мозге на дне четвертого желудочка. Раздра- жителями этих рецепторов могут быть продукты нарушенного обмена веществ (рвота при беременности, азотемии, лучевой болезни), некоторые фармакологи- ческие агенты (апоморфин, морфин, отдельные противоопухолевые препараты и др.). АПС эффективны также при рвоте, возникающей во время и после общей анестезии. Механизм противорвотного действия связан с блокадой дофаминовых и серотониновых рецепторов триггер-зоны, в результате чего сигналы не посту- пают в рвотный центр. Рвотный акт, путь которого «обходит» эту зону, довольно устойчив к АПС (например, при раздражении вестибулярного аппарата, рецепто-

ров слизистой желудка).

По выраженности противорвотной активности АПС можно расположить в следующий ряд:

галоперидол > дроперидол > флуфеназин > перфеназин > сульпирид > хлорпро- мазин.

Кроме того, АПС способны подавлять икоту.

Гипотензивное действие характерно для седативных АПС (хлорпромазина, дроперидола и др.), особенно в начале лечения (для предупреждения коллапто- идных реакций рекомендуется постельный режим в течение 1—2 ч после инъек- ции); понижение АД сопровождается рефлекторной тахикардией. Гипотензивное действие связано с блокадой альфа-адренорецепторов в гипоталамусе и в пери- ферических сосудах. Сосудорасширяющий эффект имеет самостоятельное значе- ние при шоке (для предупреждения централизации кровообращения и улучшения кровоснабжения органов), при гипертоническом кризе. АПС наиболее эффектив- ны в тех случаях, когда гипертонический криз сопровождается общим возбужде- нием, беспокойством, страхом смерти.

Понижение температуры тела (гипотермическое действие) характерно для всех АПС, особенно выражено при низкой температуре окружающей среды, при применении общих анестетиков. Обусловлено снижением активности терморегу- лирующих центров гипоталамуса (в результате блокады адрено- и серотонино- вых рецепторов) и уменьшением теплопродукции, а также расширением сосудов и увеличением отдачи тепла. В наибольшей степени выражено у хлорпромазина и других седативных АПС.

АПС разных групп различаются по выраженности основных и побочных эф- фектов. Даже внутри одной группы каждый препарат имеет свой индивидуальный спектр активности, определяющий его применение.

Показания к применению антипсихотических средств:

1. 
   Психозы с бредом, галлюцинациями, маниями, агрессивностью, имеющие, как правило, хроническое течение (разные формы шизофрении, маниакально-де- прессивный психоз в маниакальной фазе, нарушения психики при органических поражениях мозга, эпилепсии и т. п.).
   

Фармакотерапия проводится специалистами-психиатрами. Препараты подби- рают индивидуально. Назначают АПС с преобладающим антипсихотическим дей-

ствием (галоперидол, трифлуоперазин, рисперидон и др.). При остром галлюцинозе препараты вводят внутримышечно или внутривенно капельно; для поддерживаю- щей терапии назначают внутрь, постепенно увеличивая дозы. В ряде случаев для поддержания ремиссии предпочтительнее применять АПС длительного действия. Выпускаются пролонгированные формы некоторых препаратов: флуфеназин-де- каноат (внутримышечно 1 раз в 2—4 нед.), галоперидол-деканоат (внутримышеч- но 1 раз в 4 нед.), рисперидон(внутримышечно 1 раз в месяц).

2. 
   Психомоторное возбуждение, возникающее при обострении психических заболеваний; реактивные психозы с аффективными проявлениями при травмах, инфекциях, в послеоперационном периоде, при психотравмирующих ситуациях (стихийные бедствия, массовые катастрофы и т. п.); алкогольный делирий, тяже- лый абстинентный синдром.
   

Острые нарушения поведения, мышления и сознания представляют опасность для самих больных и окружающих. Задача неотложной терапии и изоляции боль- ного может возникнуть перед врачом общего профиля, фельдшером, медсестрой, а не только перед специалистом-психиатром. Выбор препарата в таких случаях остается весьма узким: в большинстве ситуаций предпочтение отдается седатив- ным АПС (хлорпромазин, левомепромазин, дроперидол) или галоперидолу в боль- ших дозах. Обычный путь введения — внутримышечный. Конечная доза коррек- тируется в ходе лечения за счет дробного введения с интервалами 40—60 мин. Наиболее типичные варианты назначения приведены в табл. 49.

Таблица49

Наиболее типичные варианты назначения АПС

Состояние	Препараты и дозы*
Психомоторное возбуждение разного генеза, «дебют» или рецидив шизофрении с возбуждением; психопатическое возбуждение с агрессивностью; алкогольный делирий, тяжелый абстинентный синдром	Хлорпромазин (2,5 % по 2—5 мл) Левомепромазин (2,5 % по 2—4 мл) Галоперидол (0,5 % по 2—3 мл)
Возбуждение с явлениями галлюциноза, психического автоматизма; острый галлюциноз, параноид, бредовые идеи преследования, отравления, ревности и т. п.	Галоперидол (0,5 % по 2—3 мл) Трифлуоперазин (0,2 % по 1—2 мл)

^* Приведены альтернативные назначения (внутримышечно, дробно, начиная с меньшего объема).
После купирования состояния острого психомоторного возбуждения при необходимости лечение продолжают уже в стационаре антипсихотическими сред- ствами или другими психотропными препаратами (анксиолитиками, антидепрес- сантами).

3. 
   Некоторые пограничные состояния: психопатии, повышенная возбуди- мость, агрессивность, нарушения поведения у детей, подростков, пожилых людей. В качестве «корректоров поведения» назначают коротким курсом мягко действу- ющие АПС — перициазин (неулептил), тиоридазин. При тяжелых и острых психо- патических нарушениях — хлорпротиксен, клозапин и более сильные препараты. При нарушениях поведения у больных хроническим алкоголизмом и наркомани- ей, при абстинентном синдроме — тиаприд.
   
4. 
   Тошнота и рвота центрального происхождения, икота. Назначают перфе- назин, сульпирид, реже галоперидол и др. Применение АПС в первой половине беременности (рвота беременных) не рекомендуется в связи с возможной тера- тогенной активностью препаратов. В последнее время по этому показанию АПС вытесняются препаратами с более избирательным действием на триггерную зону рвотного центра (метоклопрамид и др.).
   
5. 
   Травматический и ожоговый шок, при котором для улучшения кровоснаб- жения органов (только после ликвидации дефицита ОЦК) используется капельное вливание в вену дроперидола или других АПС с выраженным альфа-адреноблоки- рующим действием на сосуды (хлорпромазин, левомепромазин); дозы препаратов должны быть предельно низкими (например, 0,1—0,15 мг/кг хлорпромазина или левомепромазина).
   
6. 
   Гипертонические кризы с явлениями энцефалопатии (дроперидол, хлорпро- мазин, левомепромазин), часто в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.
   
7. 
   Вегетоневрозы, сопровождающие ишемическую болезнь сердца, язвенную болезнь желудка, климактерический период; при дискинезиях невротической природы — иногда вместе с основными средствами в небольших дозах назначают
   

«мягкие» АПС, обладающие умеренным анксиолитическим и антидепрессивным действием,— перициазин, хлопротиксен, сульпирид.

8. 
   Нейролептаналгезия как метод хирургического обезболивания (дроперидол в сочетании с опиоидным анальгетиком фентанилом). Потенцирование аналге- зии при тяжелых ожогах, неоперабельных опухолях и т. п. (дроперидол,хлорпро- мазини другие в комбинации с опиоидными анальгетиками).
   

Побочные эффекты и осложнения. Они зависят от принадлежности АПС к той или иной химической группе, преобладающего механизма действия, дли- тельности применения.

Экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм, мышечные дистонии, дис- кинезии разной локализации и выраженности), обусловленные длительной бло- кадой дофаминовых D₂-рецепторов в нейронах экстрапирамидной системы. При длительной терапии типичными АПС эти нарушения наблюдаются у 25—38 % больных. Обычно ярко выражены, быстро возникают и трудно поддаются об- ратному развитию при применении сильных антипсихотических препаратов (га- лоперидола, трифлуоперазина, перфеназина и др.). Выражены слабее, медленно развиваются и быстро исчезают при лечении седативными АПС (хлорпромази- ном, левомепромазином). Чем сильнее сопутствующие М-холиноблокирующие свойства препарата, тем экстрапирамидные нарушения меньше (у хлорпротик- сена, перициазина, тиоридазина). Практически отсутствуют экстрапирамидные расстройства при применении атипичных АПС — клозапина, оланзапина (оказы- вают значительное центральное М-холиноблокирующее действие, слабо выраже- но дофаминоблокирующее), сульпирида, тиаприда, рисперидона (не блокируют дофаминовые рецепторы нейронов экстрапирамидной системы).

Для симптоматической терапии экстрапирамидных двигательных расстройств при длительном лечении АПС используют антипаркинсонические средства — центральные М-холиноблокаторы (тригексифенидил, бипериден).

Эндокринные нарушения довольно быстро развиваются при применении боль- ших доз АПС. Проявляются они снижением продукции половых гормонов, разви- тием импотенции и бесплодия. Из-за избыточной продукции пролактина у жен- щин отмечается аменорея, галакторея, у мужчин — увеличение молочных желез

(гинекомастия). Снижается секреция многих гормонов гипофиза (АКТГ, СТГ, ТТГ, гонадотропных гормонов, окситоцина и др.). Замедляется обмен веществ, возникает ожирение. Эндокринные нарушения нередко являются причиной от- каза больных от продолжения необходимой терапии.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД вплоть до коллапса (особенно при парентеральном введении препаратов), тахикардия. Эти явления наиболее характерны для АПС с выраженным альфа-адреноблоки- рующим действием (хлорпромазин, левомепромазин, клозапин, хлорпротиксен) и особенно легко возникают у больных с дефицитом ОЦК.

Часто возникают и другие вегетативные сдвиги, связанные с периферическим М-холиноблокирующим действием многих препаратов: сухость во рту, расшире- ние зрачков, повышение внутриглазного давления, атонический запор, затрудне- ние мочеиспускания и т. д. Производные бутирофенона и родственные соедине- ния М-холиноблокирующим действием практически не обладают.

Гепатотоксическое действие чаще имеет место при лечении производными фе- нотиазина. Нарушение функции печени, как правило, сопровождается желтухой.

Аллергические реакции в виде различных кожных проявлений (зуд, сыпь). Са- мыми опасными осложнениями терапии АПС считают агранулоцитоз и гемолити- ческую анемию. Их вызывают производные фенотиазина и клозапин. Аллергиче- ские реакции требуют отмены препаратов и соответствующего лечения.

Осложнения со стороны глаз: помутнение роговицы и хрусталика (у 20—30 % больных, длительно получающих АПС).

Злокачественный нейролептический синдром (синдром злокачественной гипер- термии) — это редко встречающееся, опасное для жизни осложнение, развивается при длительном применении больших доз типичных АПС (галоперидола, флуфе- назина и др.). Проявляется напряжением (ригидностью) мышц, высокой темпе- ратурой, достигающей критических значений, учащением дыхания, нарушением сердечного ритма, быстрым развитием коматозного состояния. Препаратом вы- бора для борьбы с этим осложнением является дантролен (дантриум). Назначают также агонисты дофамина (бромокриптин), диазепам; проводят симптоматиче- скую терапию.