учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Средства лечения спастичностиБольшое значение в развитии спастичности имеет повышение рефлекторной возбудимости сегментарного аппарата. Это состояние поддерживается рефлек- торно с участием вставочных нейронов спинного мозга и ствола. Естественно, что вещества, которые снижают возбудимость системы вставочных нейронов и угне- тают спинальные рефлексы, оказывают положительное действие при спастично- сти. К числу таких веществ относятся центральные миорелаксанты: толперизон (мидокалм), тизанидин (сирдалуд), производное ГАМК — баклофен, производные бензодиазепина — клоназепам, диазепам, феназепами др. По локализации дей- ствия и активности они несколько отличаются друг от друга. Если толперизон в большей степени действует на вставочные нейроны ствола, в частности на нис- ходящую облегчающую систему, то тизанидин, баклофен и бензодиазепины пре- имущественно угнетают рефлекторную деятельность на уровне спинного мозга. Они устраняют явления спастичности и в больших дозах вызывают значительное снижение тонуса скелетной мускулатуры. По этой причине их называют миоре- лаксантами центрального действия. В отличие от мышечных релаксантов пе- риферического действия (пипекурония и др.), они не вызывают тотального рас- слабления поперечнополосатой мускулатуры, слабо угнетают произвольные дви- жения и не выключают дыхания. Последнее обстоятельство позволяет применять их у больных столбняком и при отравлении стрихнином и другими судорожными ядами без перевода на искусственную вентиляцию легких. Центральным миорелаксантам — толперизону, тизанидину и баклофену — присуще, как и бензодиазепинам, умеренное седативное и снотворное действие. Показаниями к применению этих препаратов являются: спастичность скелетных мышц различного происхождения; интоксикация стрихнином, столбняк (бензодиазепины в больших дозах); оперативные вмешательства на конечностях — вправление вывихов, репо- зиция отломков кости, гипсование, а также операции на органах брюшной поло- сти под местной анестезией (бензодиазепины); болезненно повышенный тонус скелетных мышц, часто сопровождающий заболевания опорно-двигательного аппарата, невралгии, некоторые гинекологи- ческие болезни. Противопаркинсонические средстваВ 1817 г. Д. Паркинсон описал заболевание пожилых людей, которое проявля- ется в виде мышечной скованности (ригидности), бедности движений, нарушений двигательной функции («минус-симптомы») и в постоянном непроизвольном дро- жании (треморе) кистей рук, нижней челюсти, языка, головы («плюс-симптомы»). В основе болезни, названной его именем, по-видимому, лежит склероз мозговых артерий с нарушением функций экстрапирамидной системы (черного вещества, базальных ядер). В дальнейшем подобная симптоматика была обнаружена у некоторых больных, перенесших энцефалит, травмы мозга, инсульты, и получила название паркинсонизма. Сходную картину дает прием ряда лекарственных препа- ратов в процессе лечения психических заболеваний (хлорпромазин, трифлуопера- зин, галоперидол и др.), гипертонической болезни (резерпин, метилдопа). Установлено, что при паркинсонизме в экстрапирамидной системе резко снижено содержание дофамина, ослаблено его тормозное влияние на холинер- гические нейроны, участвующие в регуляции функции двигательных нейронов спинного мозга. Расторможенные холинергические активирующие влияния, по- видимому, ответственны за развитие основных проявлений паркинсонизма (глав- ным образом «плюс-симптомов»). Таким образом, фармакологические подходы к лечению паркинсонизма включают: а) улучшение тормозной дофаминергической передачи в экстрапирамидной системе за счет восстановления фонда дофамина, прямой или непрямой актива- ции дофаминовых рецепторов; б) подавление с помощью М-холиноблокаторов избыточной активности хо- линергических нейронов (табл. 43). Таблица43 Классификация противопаркинсонических средств
Препараты, устраняющие дефицит дофамина и улучшающие за счет этого до- фаминергическую передачу в экстрапирамидной системе, являются основными при лечении паркинсонизма. Леводопа(L-дофа)рассматривается как наиболее эффективное средство. Это вещество является нормальным метаболитом — биохимическим предшествен- ником дофамина, в отличие от которого лишено прямого фармакологического действия и хорошо проникает в мозг, где под влиянием ДОФА-декарбоксилазы нейронов (в которых этот фермент имеется) превращается в дофамин, воспол- няя его дефицит. Тем самым восстанавливается тормозная дофаминергическая передача в ядрах экстрапирамидной системы. Однако декарбоксилирование ле- водопы может происходить не только в ЦНС, но и в крови и в соматических тка- нях, в результате чего образуются дофамин и (в норадренергических структурах) норадреналин. Они вызывают ряд нежелательных реакций (тахикардию, наруше- ние ритма сердца и др.). Для предупреждения их леводопу сочетают с ингибито- рами ДОФА-декарбоксилазы — карбидопой (препарат наком) или бенсеразидом (препарат мадопар) в соотношении 10 : 1 или 4 : 1. Ингибитор не проникает через ГЭБ, и его эффект ограничивается периферией. Комбинированные препараты дают значительно меньше осложнений, одна- ко не исключают их полностью, так как образование дофамина и норадреналина активируется не только в экстрапирамидной системе, но и в других структурах мозга. Вследствие этого могут иметь место осложнения уже центральной приро- ды: рвота, ортостатическая гипотония, потеря аппетита, бессонница, иногда гал- люцинации и др. Дозы накома и мадопара индивидуальны; их подбирают и удерживают на грани «максимально достижимый эффект — минимум осложнений». Короткие перерывы в лечении допустимы и целесообразны. В целом достаточно высокий терапевтический эффект наблюдается у 70—80 % больных. Длится он у большин- ства из них от 2 до 5—7 лет, после чего постепенно утрачивается, несмотря на про- должающуюся терапию. Препарат неэффективен при паркинсонизме, вызванном психотропными средствами, блокирующими дофаминовые рецепторы. Препараты леводопы целесообразно использовать совместно со средствами, препятствующими разрушению дофамина. Это позволит уменьшить дозу леводо- пы, что важно для профилактики и борьбы с побочными эффектами. Тормозят разрушение дофамина, удлиняют и усиливают эффект леводопы и допамина сле- дующие препараты: а) энтакапон — ингибитор фермента КОМТ (катехол-орто-метилтрансфера- зы), который превращает леводопу и дофамин в неактивные метаболиты, — вхо- дит в состав комбинированного препарата леводопа + карбидопа + энтакапон (сталево); б) селегилин и разагилин — селективные ингибиторы фермента МАО-В (мо- ноаминоксидазы типа В), разрушающего дофамин в ЦНС. В последние годы разработаны прямыеактиваторыдофаминовыхрецепто- ров(дофаминомиметики) центрального действия, из которых при паркинсониз- ме чаще других применяются бромокриптин, прамипексол, пирибедил. Их можно комбинировать с леводопой. Это позволяет уменьшить дозы препаратов и выра- женность побочных эффектов. Бромокриптин и прамипексол дают выраженный лечебный эффект примерно у половины больных и в небольших дозах хорошо переносятся. Терапевтический эффект сохраняется дольше, чем леводопы. Амантадин(мидантан) по механизму своего действия относится к централь- ным дофаминомиметикам непрямого действия. Применение препарата также по- зволяет улучшить тормозную дофаминергическую передачу в экстрапирамидной системе при паркинсонизме. Первоначально амантадин был разработан как про- тивовирусное средство для профилактики гриппа. В дальнейшем выяснилось, что он увеличивает выброс дофамина тормозными терминалями, блокирует его об- ратный захват. Таким образом, при той же продукции дофамина эффективность передачи возрастает. Кроме того, амантадин блокирует NMDA-рецепторы глута- миновой кислоты и устраняет активирующее влияние этого медиатора на холи- нергические нейроны экстрапирамидной системы. Амантадин проявляет эффек- тивность у 50—60 % больных. Число побочных эффектов значительно, вплоть до острого психоза и судорог при передозировке, в связи с чем этот препарат обычно используют в комбинированной терапии паркинсонизма. Это позволяет умень- шить дозы каждого препарата. Назначают амантадин преимущественно больным, которым противопоказаны препараты леводопы. Тригексифенидил,бипериден — центральные холиноблокаторы, широко при- меняющиеся при паркинсонизме. Такой же терапевтический эффект принципи- ально можно получить от применения обычных М-холиноблокаторов (атропин, скополамин), которые в недалеком прошлом и использовались при паркинсониз- ме, однако число побочных реакций и их выраженность при этом очень велики (тахикардия, сухость слизистых рта и глотки, нарушение аккомодации, повыше- ние внутриглазного давления, задержка мочеотделения, запоры). Центральные холиноблокаторы во много раз слабее, чем атропин, действуют на перифериче- ские холинорецепторы. Их действие характеризуется уменьшением у больных ри- гидности мускулатуры, увеличением объема и точности движений, координации их, улучшением позы и речи. Влияние на тремор непостоянное, иногда он усили- вается. Следует иметь в виду, что избирательность действия рассматриваемых холи- ноблокаторов на ЦНС не абсолютная и при повышении дозировок возникают характерные периферические атропиноподобные эффекты. Поэтому противо- показания к применению центральных холиноблокаторов такие же, как и для атропина. | ||||||||||