учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
![]()
|
Противоэпилептические средстваЭпилепсия относится к числу весьма распространенных хронических заболе- ваний: согласно статистике, ею страдает примерно 1 % населения, и эта цифра имеет тенденцию роста. Диагностику, выбор средств лечения, их комбинаций, оп- тимальных для данного больного доз и режимов приема определяет специалист- невропатолог в условиях стационара. За этим следует многолетнее непрерывное амбулаторное лечение под наблюдением специалистов профильного диспансера, участкового врача или фельдшера с периодической (по мере необходимости) го- спитализацией больного. Поэтому каждый медик должен быть осведомлен о про- явлениях болезни (они сильно различаются) у его больного, следить за строгим соблюдением режима фармакотерапии, возможными ее осложнениями. Он дол- жен уметь оказать неотложную помощь при повторно следующих друг за другом судорожных припадках (эпилептический статус), требующих срочного и энергич- ного прерывания их парентеральным введением описанных выше противосудо- рожных средств. Эпилепсия проявляется в разных формах, что отражается на выборе средств лечения. В РФ принята весьма сложная Международная классификация (1989) эпилепсии и эпилептических синдромов, которая является руководством для дифференциальной диагностики болезни невропатологами и психиатрами, спе- циализирующимися в лечении этого страдания. Для описания фармакологии собственно противоэпилептических средств (ПЭС) (при разных проявлениях болезни дополнительно используются препара- ты и других фармакологических классов) достаточно выделить несколько основ- ных (групповых) форм болезни: Генерализованные припадки. а) Генерализованные тонико-клонические судороги, или «большие» судорож- ныеприпадки(grandmal) в виде приступов судорог с потерей сознания, падением с ушибами и травмами, в том числе головы, последующим выпадением этого пе- риода из памяти, возможным прикусыванием языка. Судороги длятся несколько минут и протекают непрерывно или в виде повторяющихся пароксизмов с ко- роткими интервалами; дыхание останавливается. Затем наступает расслабление мышц, дыхание постепенно восстанавливается, возможно западение языка с на- рушением газообмена (необходимо приподнять и повернуть голову на бок, при- жать язык). В момент судорожного приступа какие-либо воздействия бесполезны и опасны, так как могут вызвать усиление и удлинение приступа. После присту- па еще до восстановления сознания обычно наступает короткий сон. Повторные приступы судорог через несколько часов или более кратких интервалов времени свидетельствуют о возможном развитии смертельно опасного эпилептического статуса, требующего немедленной терапии с помощью противосудорожных пре- паратов (см. предыдущий раздел), вводимых парентерально; средством выбора сегодня считается диазепам (сибазон, реланиум). б) Абсансы, или «малые» припадки (petit mal), при которых больной на корот- кое время (3—15 с) теряет сознание, выключается из окружающего мира, взгляд его неподвижен, наступает атония или подергивание отдельных мышц без судо- рог, возможно падение и травма. Специалисты различают достаточно много част- ных вариантов абсансов со своими проявлениями. Несмотря на менее грозную картину приступов по сравнению с предыдущей формой, отклонения психики при абсансах прогрессируют быстрее. в) Другие формы генерализованных припадков — миоклонические, атониче- ские, клонические приступы и др. Парциальные (очаговые, фокальные) припадки происходят обычно на фоне сохраненного сознания и без признаков судорог или миоклонуса. У больного внезапно возникают различные зрительные, слуховые или двигательные, вегета- тивные нарушения; иногда припадки протекают с нарушением психических функ- ций в виде эмоционально-аффективных расстройств (с немотивированным беспо- койством, агрессивностью и пр.), расстройств памяти и мышления, с ощущением уже виденного или слышанного или, наоборот, никогда не виденного и не слышан- ного, нарушением поведения, включая внешне осмысленные и упорядоченные дей- ствия (например, поездки на транспорте), полностью выпадающие в дальнейшем из памяти больного. Клинических вариантов течения парциальных припадков много, и точная диагностика доступна лишь специалисту-невропатологу. Возникновение болезни связывают с повреждением вещества мозга — груп- пы нейронов и трофически связанных с ней клеток нейроглии. Причинами могут быть черепно-мозговые травмы (чаще всего), инфекционно-воспалительные про- цессы (менингиты, арахноидиты, энцефалиты), локальные и общие расстройства мозгового кровообращения (инсульты, энцефалопатии разной природы и т. п.), токсические повреждения. Определенную роль играет наследственная предраспо- ложенность к судорожным реакциям, гипоксия плода, травма при родах. В очаге повреждения часть нейронов погибает, но между ними и по периферии остаются жизнеспособные, но функционально и морфологически измененные нейроны — они и образуют эпилептогенный очаг. Локализация последнего (разные отделы коры, гиппокамп, миндалина) и его связи (аксонов, дендритов) с определенными зонами коры больших полушарий — двигательной, зрительной, слуховой, лобны- ми долями, височными и другими — определяет и форму приступов, и их симпто- матику. В патогенезе эпилепсии независимо от локализации эпилептогенного очага сейчас выделяют триосновныхфактора: изменение свойств мембран нейронов очага — нарушение функции энерго- зависимого натриевого «насоса» и «откачки» ионов натрия и кальция из клетки. В результате повышается возбудимость мембраны и для возникновения распро- страняющегося потенциала действия нужен лишь минимальный дополнительный вход ионов натрия через потенциалзависимые натриевые каналы. Нейроны эпи- лептогенного очага взаимно возбуждают друг друга (установлено, что в очаге их должно быть не менее 10) и генерируют серии автоматических разрядов, не тре- бующих дополнительной активации извне по афферентным связям. В таламокор- тикальной области в возникновении таких разрядов, провоцирующих малые при- падки эпилепсии, участвуют низкопороговые кальциевые каналы Т-типа; выпадение или резкое ослабление физиологического тормозного контроля за интенсивностью и длительностью потока импульсов в цепях нейронов внутри эпилептогенного очага и вне его в воспринимающих зонах коры — этот контроль осуществляется с помощью ГАМКергических нейронов через рецепторы к ГАМК в передающей цепи нейронов; освобождение повышенных количеств медиаторов из окончаний аксонов клеток эпилептогенного очага вследствие длительного и повторного их возбужде- ния; активация воспринимающих нейронов в различных зонах коры (с которыми у них есть функциональные связи и у которых есть соответствующие рецепто- ры) — к таким медиаторам относят прежде всего возбуждающие аминокислоты — глутамат и аспартат, им может быть также ацетилхолин. В зависимости от того, в каких зонах коры располагаются воспринимающие нейроны (двигательной, зрительной, в лобных долях и др.), формируются конечная картина и симптома- тика приступа (припадка). Такова в упрощенном виде картина нарушений, которые лежат в основе раз- ных форм эпилепсии. Она же удовлетворительно объясняет механизм действия широко применяемых и перспективных ПЭС. Относительно успешная фармакотерапия эпилепсии (генерализованной судо- рожной формы) началась в 1912 г. с эмпирического применения фенобарбитала, который и сегодня сохранил свое значение. Лишь в 1938 г., с большой задержкой (синтезирован в 1907 г.), в практику лечения был введен фенитоин (дифенин), ко- торый в отличие от фенобарбитала лишен снотворного и седативного действия, считавшегося залогом успеха. Однако весьма активный и осмысленный поиск но- вых ПЭС, опирающийся на сложившиеся представления о патогенезе эпилепсии, начался лишь в последние 25—30 лет. Противоэпилептические средства (ПЭС) классифицируют в зависимости от их принадлежности к тому или иному классу химических соединений: Барбитураты и их производные — фенобарбитал, бензобарбитал (бензо- нал), примидон (гексамидин). Производные гидантоина — фенитоин (дифенин). Производные карбоксамида (иминостильбены) — карбамазепин (тегре- тол), окскарбазепин (трилептал). Производные сукцинимида — этосуксимид (суксилеп). Производные бензодиазепина — клоназепам. Производные жирных кислот — вальпроевая кислота (депакин, финлеп- син). Препараты других групп — топирамат (топамакс), ламотриджин (ламик- тал), габапентин (нейронтин), прегабалин (лирика). Кроме собственно ПЭС, при лечении эпилепсии как дополнительные приме- няются препараты других фармакологических классов. Так, с учетом роли избытка ионов кальция в цитоплазме нейронов эпилеп- тогенного очага в патогенезе припадков дополнительно используют блокаторы кальциевых каналов в мембране (нимодипин). Важное значение сейчас придают также агрессивным свободным радикалам, которые образуются в физиологиче- ски измененной ткани эпилептогенного очага, повреждают мембраны клеток, усиливают деструктивные изменения, увеличивают очаг и препятствуют процессу восстановления. Для противодействия этим повреждениям в терапию эпилепсии включают антиоксиданты (токоферол и др.). При нарушениях оттока спинномоз- говой жидкости из желудочков мозга и повышении внутричерепного давления при арахноидитах — мочегонное средство ацетазоламид (диакарб), специфически снижающее продукцию жидкости (ликвора). Механизм действия разных ПЭС различается, но в целом он связан с воз- действием препаратов на то или иное из описанных выше звеньев патогенеза при- падков. По механизму действия ПЭС подразделяются на следующие группы: Средства, блокирующие потенциалзависимые натриевые каналы. Эти пре- параты восстанавливают свойства нейронных мембран в очаге в результате нор- мализации потенциала покоя, блокады (по типу местных анестетиков тормозят деинактивацию натриевых каналов) входящих токов ионов через натриевые ка- налы, подавления автоматизма нейронов эпилептогенного очага. Подобным пря- мым действием обладают: фенитоин, карбамазепин и окскарбазепин, топирамат, ламотриджин,вальпроеваякислота. Средства, блокирующие нейрональные кальциевые каналы Т-типа. Подавляют эпилептическую активность таламических нейронов, в которых деполяризующий ток ионов кальция через медленные низкопороговые кальциевые каналы Т-типа участвует в генерации и проведении импульсов при малых припадках эпилепсии (абсансах). К таким препаратам относятся этосуксимид (препарат выбора для ле- чения малых припадков), а также отчасти вальпроевая кислота и топирамат. Средства, усиливающие тормозные ГАМКергические влияния в ЦНС. Такой механизм оказался наиболее результативным (по числу базовых ПЭС). Усиление (восстановление) ослабленного тормозного контроля за интенсивностью и про- должительностью потоков возбуждающих импульсов в цепях нейронов с помо- щью включения тормозного ГАМКергического контроля достигается нескольки- ми путями: а) за счет повышения чувствительности ГАМК-рецепторов в нейронных це- пях к их медиатору; поскольку ГАМКА-рецептор представляет собой сложный комплекс и кроме собственно рецептора для ГАМК с хлорным каналом включает несколько участков, являющихся рецепторами для бензодиазепинов и барбиту- ратов, воздействие на них возможно с помощью препаратов этих двух групп; в ре- зультате ГАМКА-рецептор начинает работать, и через открывшийся канал внутрь нейрона поступают ионы хлора, вызывая гиперполяризацию нейронной мембра- ны и снижение возбудимости эпилептогенного очага. Таким способом действуют клоназепам,фенобарбитал,бензобарбитал,примидон,топирамат; б) путем торможения биохимических механизмов инактивации ГАМК, в ре- зультате чего возрастает концентрация тормозного медиатора в синаптической щели и продолжительность его действия — ингибитором инактивирующего ГАМК фермента (ГАМК-аминотрансферазы) является вальпроевая кислота; в) непрямым агонистическим действием на ГАМК-рецепторы, связанным со способностью усиливать высвобождение ГАМК из пресинаптических окончаний и создавать в тормозных синапсах нужную концентрацию медиатора, надежно и долго активирующего ГАМК-рецепторы с их хлорными каналами. Предпола- гается, что таким механизмом действия могут обладать габапентин и прегаба- лин, которые имеют структурное сходство с ГАМК, однако свойствами медиатора не обладают; вероятно, могут влиять и на метаболизм ГАМК. Средства, угнетающие действие возбуждающих аминокислот на нейроны эпилептогенногоочага—в механизме действия ряда ПЭС имеется такой компо- нент. Это ламотриджин, барбитураты (фенобарбитал и др.), топирамат. Счи- тают, что ламотриджин препятствует избыточному выбросу возбуждающих аминокислот (прежде всего глутамата) терминалями активирующих нейронов. Барбитураты и топирамат блокируют глутаматные рецепторы, что в комплексе с другими механизмами действия препаратов приводит к подавлению активности эпилептогенного очага. ПЭС различаются между собой по эффективности при том или ином виде припадков, а также при каждом из них, по переносимости в терапевтически необходимых дозах. Некоторые из них обладают широким спектром (универ- сальным) действия. Эффективность препаратов при генерализованных тони- ко-клонических припадках (наиболее тревожный вариант болезни) хорошо коррелирует с их активностью при парциальных припадках, хотя индивиду- альные проявления болезни могут вносить существенные поправки. Имеет значение также раннее или запоздалое начало фармакотерапии, соблюде- ние режима приема препаратов и т. п. Каждый пропущенный до лечения или не предупрежденный припадок усугубляет патологические изменения в эпи- лептогенном очаге, затрудняет достижение ремиссии. Деление ПЭС на четыре группы (табл. 41) имеет важное значение для их выбора. Так, фенитоин и фе- нобарбитал предупреждают судорожные припадки, но могут увеличить ча- стоту абсансов; этосуксимид контролирует абсансы, но может провоцировать генерализованные судорожные приступы. Поэтому большое значение приоб- ретают препараты широкого спектра действия. Таблица41 Клиническая классификация противоэпилептических средств
Мировой опыт лечения эпилепсии вполне согласуется с выделением базовых ПЭС, практически одинаковых во всех странах. В ряду препаратов, применяе- мых для лечения той или иной формы болезни, существует примерно одинако- вая (с минимальными различиями) рубрикация препаратов 1, 2, 3-го выбора. Она позволяет достаточно уверенно выбирать препарат в начале лечения, т. е. после установления первичного диагноза, заменять один препарат на другой, а при не- обходимости проводить комбинированную терапию (табл. 42). Таблица42 Последовательность (ранжирование) выбора ПЭС в зависимости от типа эпилептического припадка (препараты 1, 2, 3-го выбора и т. д.)
* В рекомендациях разных авторов первые 2—3 ПЭС часто меняются местами. Здесь приведен наиболее частый вариант приоритетов. Окончательный выбор зависит от реагирования больного, переносимости того или иного ПЭС и других причин. При прочих равных условиях монотерапия любой формы эпилепсии всегда предпочтительнее комбинированного лечения. Она позволяет лучше учесть ин- дивидуальные особенности фармакокинетики, раньше и точнее диагностировать побочные реакции и осложнения, часто исключает труднопрогнозируемое взаи- модействие препаратов. Побочные эффекты при длительном применении ПЭС наблюдаются редко. Большинство ПЭС вызывают однотипные дозозависимые расстройства, такие как нарушения зрения, головокружение, атаксия (шаткость походки), седативный эф- фект, сонливость, изменения со стороны крови (лейкопения и др.), тошнота, рво- та. Карбамазепин, окскарбазепин, ламотриджин в терапевтических дозах прак- тически не оказывают седативного действия. Фенитоин может вызывать гипер- плазию десен, избыточное оволосение (гирсутизм), кожную сыпь. Вальпроевая кислота чаще других оказывает гепатотоксическое действие. Многие ПЭС (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) индуцируют актив- ность ферментов печени, которые отвечают за метаболизм как самих препаратов, так и других лекарственных средств. С этим свойством связано постепенное осла- бление и уменьшение длительности действия, т. е. развитие привыкания к ПЭС, в том числе при их комбинированном применении. 3 Лечение эпилепсии начинают с назначения 1/ средней рекомендованной дозы 3 препарата для данной категории больных, затем ее повышают на 1/ каждые по- следующие 5—7 дней до полной. Это позволяет больному лучше адаптироваться к ПЭС, а при плохой переносимости (без серьезных побочных реакций) прини- мать суточную дозу в 4—6 приемов. Если побочные реакции не сглаживаются, а нарастают, это служит показанием к замене препарата на другой из этой же груп- пы. Замена всегда осуществляется постепенно в течение 3—7 дней, т. е. постепенно уменьшают суточную дозу (число приемов) первого ПЭС и увеличивают дозу вто- рого. Показанием к комбинированной терапии является сочетание нескольких форм припадков и недостаточная эффективность каждого из средств выбора для монотерапии одной формы эпилепсии. Наиболее оправдавшими себя комбина- циями при лечении парциальных припадков считают: карбамазепин + фенитоин; карбамазепин + фенобарбитал (или примидон); карбамазепин + вальпроевая кис- лота. При лечении тонико-клонических судорожных форм эпилепсии рекоменду- ются: карбамазепин (или фенитоин) + вальпроевая кислота; карбамазепин (или фенитоин) + примидон. При этих двух формах болезни используют и ряд других менее популярных комбинаций. При лечении абсансов выбор невелик: если боль- ной не поддается контролю с помощью этосуксимида или вальпроевой кислоты (препараты выбора), успешной обычно бывает терапия комбинацией этих двух ПЭС. При комбинированной терапии, помимо фармакокинетического взаимодей- ствия ПЭС, существует опасность внезапного появления серьезных осложнений на препарат, который ранее хорошо переносился при монотерапии, а также веро- ятность нейротоксического действия (атаксия, дизартрия, расстройства сознания и др.) двух препаратов, имеющих общие точки приложения в синапсах мозга. Поскольку успешный лечебный эффект требует достижения и очень длитель- ного поддержания терапевтической концентрации ПЭС в крови, допускающего минимальные отклонения в течение суток, к препаратам предъявляется требо- вание медленной элиминации, т. е. высоких значений Т1/2. Этому требованию удовлетворяют практически все ПЭС. К тому же они должны обладать достаточно хорошей биодоступностью. Большинство ПЭС относительно быстро всасывают- ся после перорального приема и достигают пиковой концентрации в крови через 3—4 ч. Соответственно Т1/2 у них варьирует между 30 и 50 ч, а фенобарбитала — до 100 ч. Относительно малое значение Т1/2 у примидона не имеет значения, так как он является пролекарством и в печени превращается в фенобарбитал, который и оказывает лечебное действие. Для стабилизации суточной концентрации в крови препаратов с низкими значениями Т1/2 (вальпроевая кислота) выпускают таблет- ки с продленной резорбцией (ретард-таблетки), которые достаточно принимать дважды в сутки. Следует иметь в виду, что почти все ПЭС обезвреживаются в пе- чени и при этом индуцируют синтез обезвреживающих их ферментов. Индукция небезгранична, и спустя 2—4 нед. с учетом ступенчатого увеличения дозировок до эффективных в эти же сроки достигается стационарная концентрация ПЭС в кро- ви. За этот срок обычно удается определить и переносимость терапии больным; случаи индивидуальной непереносимости по аллергическому типу (кожная сыпь, тошнота, рвота, острые неврологические симптомы и пр.) на разные ПЭС на- блюдаются редко и требуют срочной замены препарата. Особенно ответственной задачей является лечение детей, страдающих эпилепсией (чаще судорожными формами). Доза для них разных ПЭС, режимы лечения, возможности комбини- рования препаратов, первые признаки интоксикации и осложнений лечения при- водятся в специальных руководствах и справочниках. Успешность фармакотерапии эпилепсии выражается в сокращении числа при- падков до полного их исчезновения. Ремиссия считается полной, если припадки отсутствуют более чем год, и устойчивой, когда их нет на протяжении 3—5 лет. В течение всего этого срока больной продолжает прием ПЭС в постепенно сни- жающихся дозах. Для полной отмены терапии необходимо провести тщательный клинический контроль (отсутствие электроэнцефалографических эквивалентов несостоявшихся припадков, в том числе при их провокации, нормализация пси- хологического статуса и др.). Лишь после этого решается вопрос о прекращении приема препаратов. Результаты лечения зависят от многих причин: степени по- вреждений мозговой ткани, в том числе вторичных, своевременного начала ле- чения и отсутствия нарушений режима приема ПЭС и т. п. Дети в целом лучше реагируют на рациональную терапию, однако полное излечение болезни в боль- шинстве случаев остается проблематичным. Другие показания к применению ПЭС: в качестве обезболивающих средств при невралгии тройничного нерва (карбамазепин, фенитоин), нейропатической боли (фенитоин, габапентин, пре- габалин); в качестве стабилизаторов настроения при маниакальном состоянии (кар- бамазепин, вальпроевая кислота, ламотриджин); лечение мигрени (вальпроевая кислота, ламотриджин). |