учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под

• Название: Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
• Анкор: учебник
• Дата: 17.04.2022
• Размер: 5.41 Mb.
• Имя файла: Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016.docx
• Тип: Учебник; #481527
• страница: 52 из 119

Противоэпилептические средства

Эпилепсия относится к числу весьма распространенных хронических заболе- ваний: согласно статистике, ею страдает примерно 1 % населения, и эта цифра имеет тенденцию роста. Диагностику, выбор средств лечения, их комбинаций, оп- тимальных для данного больного доз и режимов приема определяет специалист- невропатолог в условиях стационара. За этим следует многолетнее непрерывное амбулаторное лечение под наблюдением специалистов профильного диспансера, участкового врача или фельдшера с периодической (по мере необходимости) го- спитализацией больного. Поэтому каждый медик должен быть осведомлен о про- явлениях болезни (они сильно различаются) у его больного, следить за строгим соблюдением режима фармакотерапии, возможными ее осложнениями. Он дол- жен уметь оказать неотложную помощь при повторно следующих друг за другом

судорожных припадках (эпилептический статус), требующих срочного и энергич- ного прерывания их парентеральным введением описанных выше противосудо- рожных средств.

Эпилепсия проявляется в разных формах, что отражается на выборе средств лечения. В РФ принята весьма сложная Международная классификация (1989) эпилепсии и эпилептических синдромов, которая является руководством для дифференциальной диагностики болезни невропатологами и психиатрами, спе- циализирующимися в лечении этого страдания.

Для описания фармакологии собственно противоэпилептических средств (ПЭС) (при разных проявлениях болезни дополнительно используются препара- ты и других фармакологических классов) достаточно выделить несколько основ- ных (групповых) форм болезни:

1. 
   Генерализованные припадки.
   

а) Генерализованные тонико-клонические судороги, или «большие» судорож- ныеприпадки(grandmal) в виде приступов судорог с потерей сознания, падением с ушибами и травмами, в том числе головы, последующим выпадением этого пе- риода из памяти, возможным прикусыванием языка. Судороги длятся несколько минут и протекают непрерывно или в виде повторяющихся пароксизмов с ко- роткими интервалами; дыхание останавливается. Затем наступает расслабление мышц, дыхание постепенно восстанавливается, возможно западение языка с на- рушением газообмена (необходимо приподнять и повернуть голову на бок, при- жать язык). В момент судорожного приступа какие-либо воздействия бесполезны и опасны, так как могут вызвать усиление и удлинение приступа. После присту- па еще до восстановления сознания обычно наступает короткий сон. Повторные приступы судорог через несколько часов или более кратких интервалов времени свидетельствуют о возможном развитии смертельно опасного эпилептического статуса, требующего немедленной терапии с помощью противосудорожных пре- паратов (см. предыдущий раздел), вводимых парентерально; средством выбора сегодня считается диазепам (сибазон, реланиум).

б) Абсансы, или «малые» припадки (petit mal), при которых больной на корот- кое время (3—15 с) теряет сознание, выключается из окружающего мира, взгляд его неподвижен, наступает атония или подергивание отдельных мышц без судо- рог, возможно падение и травма. Специалисты различают достаточно много част- ных вариантов абсансов со своими проявлениями. Несмотря на менее грозную картину приступов по сравнению с предыдущей формой, отклонения психики при абсансах прогрессируют быстрее.

в) Другие формы генерализованных припадков — миоклонические, атониче- ские, клонические приступы и др.

2. 
   Парциальные (очаговые, фокальные) припадки происходят обычно на фоне сохраненного сознания и без признаков судорог или миоклонуса. У больного внезапно возникают различные зрительные, слуховые или двигательные, вегета- тивные нарушения; иногда припадки протекают с нарушением психических функ- ций в виде эмоционально-аффективных расстройств (с немотивированным беспо- койством, агрессивностью и пр.), расстройств памяти и мышления, с ощущением уже виденного или слышанного или, наоборот, никогда не виденного и не слышан- ного, нарушением поведения, включая внешне осмысленные и упорядоченные дей- ствия (например, поездки на транспорте), полностью выпадающие в дальнейшем из памяти больного. Клинических вариантов течения парциальных припадков много, и точная диагностика доступна лишь специалисту-невропатологу.
   

Возникновение болезни связывают с повреждением вещества мозга — груп- пы нейронов и трофически связанных с ней клеток нейроглии. Причинами могут быть черепно-мозговые травмы (чаще всего), инфекционно-воспалительные про- цессы (менингиты, арахноидиты, энцефалиты), локальные и общие расстройства мозгового кровообращения (инсульты, энцефалопатии разной природы и т. п.), токсические повреждения. Определенную роль играет наследственная предраспо- ложенность к судорожным реакциям, гипоксия плода, травма при родах. В очаге повреждения часть нейронов погибает, но между ними и по периферии остаются жизнеспособные, но функционально и морфологически измененные нейроны — они и образуют эпилептогенный очаг. Локализация последнего (разные отделы коры, гиппокамп, миндалина) и его связи (аксонов, дендритов) с определенными зонами коры больших полушарий — двигательной, зрительной, слуховой, лобны- ми долями, височными и другими — определяет и форму приступов, и их симпто- матику.

В патогенезе эпилепсии независимо от локализации эпилептогенного очага сейчас выделяют триосновныхфактора:

1. 
   изменение свойств мембран нейронов очага — нарушение функции энерго- зависимого натриевого «насоса» и «откачки» ионов натрия и кальция из клетки. В результате повышается возбудимость мембраны и для возникновения распро- страняющегося потенциала действия нужен лишь минимальный дополнительный вход ионов натрия через потенциалзависимые натриевые каналы. Нейроны эпи- лептогенного очага взаимно возбуждают друг друга (установлено, что в очаге их должно быть не менее 10) и генерируют серии автоматических разрядов, не тре- бующих дополнительной активации извне по афферентным связям. В таламокор- тикальной области в возникновении таких разрядов, провоцирующих малые при- падки эпилепсии, участвуют низкопороговые кальциевые каналы Т-типа;
   
2. 
   выпадение или резкое ослабление физиологического тормозного контроля за интенсивностью и длительностью потока импульсов в цепях нейронов внутри эпилептогенного очага и вне его в воспринимающих зонах коры — этот контроль осуществляется с помощью ГАМКергических нейронов через рецепторы к ГАМК в передающей цепи нейронов;
   
3. 
   освобождение повышенных количеств медиаторов из окончаний аксонов клеток эпилептогенного очага вследствие длительного и повторного их возбужде- ния; активация воспринимающих нейронов в различных зонах коры (с которыми у них есть функциональные связи и у которых есть соответствующие рецепто- ры) — к таким медиаторам относят прежде всего возбуждающие аминокислоты — глутамат и аспартат, им может быть также ацетилхолин. В зависимости от того, в каких зонах коры располагаются воспринимающие нейроны (двигательной, зрительной, в лобных долях и др.), формируются конечная картина и симптома- тика приступа (припадка).
   

Такова в упрощенном виде картина нарушений, которые лежат в основе раз- ных форм эпилепсии. Она же удовлетворительно объясняет механизм действия широко применяемых и перспективных ПЭС.
Относительно успешная фармакотерапия эпилепсии (генерализованной судо- рожной формы) началась в 1912 г. с эмпирического применения фенобарбитала, который и сегодня сохранил свое значение. Лишь в 1938 г., с большой задержкой (синтезирован в 1907 г.), в практику лечения был введен фенитоин (дифенин), ко- торый в отличие от фенобарбитала лишен снотворного и седативного действия,

считавшегося залогом успеха. Однако весьма активный и осмысленный поиск но- вых ПЭС, опирающийся на сложившиеся представления о патогенезе эпилепсии, начался лишь в последние 25—30 лет.

Противоэпилептические средства (ПЭС) классифицируют в зависимости от их принадлежности к тому или иному классу химических соединений:

1. 
   Барбитураты и их производные — фенобарбитал, бензобарбитал (бензо- нал), примидон (гексамидин).
   
2. 
   Производные гидантоина — фенитоин (дифенин).
   
3. 
   Производные карбоксамида (иминостильбены) — карбамазепин (тегре- тол), окскарбазепин (трилептал).
   
4. 
   Производные сукцинимида — этосуксимид (суксилеп).
   
5. 
   Производные бензодиазепина — клоназепам.
   
6. 
   Производные жирных кислот — вальпроевая кислота (депакин, финлеп- син).
   
7. 
   Препараты других групп — топирамат (топамакс), ламотриджин (ламик- тал), габапентин (нейронтин), прегабалин (лирика).
   

Кроме собственно ПЭС, при лечении эпилепсии как дополнительные приме- няются препараты других фармакологических классов.

Так, с учетом роли избытка ионов кальция в цитоплазме нейронов эпилеп- тогенного очага в патогенезе припадков дополнительно используют блокаторы кальциевых каналов в мембране (нимодипин). Важное значение сейчас придают также агрессивным свободным радикалам, которые образуются в физиологиче- ски измененной ткани эпилептогенного очага, повреждают мембраны клеток, усиливают деструктивные изменения, увеличивают очаг и препятствуют процессу восстановления. Для противодействия этим повреждениям в терапию эпилепсии включают антиоксиданты (токоферол и др.). При нарушениях оттока спинномоз- говой жидкости из желудочков мозга и повышении внутричерепного давления при арахноидитах — мочегонное средство ацетазоламид (диакарб), специфически снижающее продукцию жидкости (ликвора).

Механизм действия разных ПЭС различается, но в целом он связан с воз- действием препаратов на то или иное из описанных выше звеньев патогенеза при- падков. По механизму действия ПЭС подразделяются на следующие группы:

1. 
   Средства, блокирующие потенциалзависимые натриевые каналы. Эти пре- параты восстанавливают свойства нейронных мембран в очаге в результате нор- мализации потенциала покоя, блокады (по типу местных анестетиков тормозят деинактивацию натриевых каналов) входящих токов ионов через натриевые ка- налы, подавления автоматизма нейронов эпилептогенного очага. Подобным пря- мым действием обладают: фенитоин, карбамазепин и окскарбазепин, топирамат, ламотриджин,вальпроеваякислота.
   
2. 
   Средства, блокирующие нейрональные кальциевые каналы Т-типа. Подавляют эпилептическую активность таламических нейронов, в которых деполяризующий ток ионов кальция через медленные низкопороговые кальциевые каналы Т-типа участвует в генерации и проведении импульсов при малых припадках эпилепсии (абсансах). К таким препаратам относятся этосуксимид (препарат выбора для ле- чения малых припадков), а также отчасти вальпроевая кислота и топирамат.
   
3. 
   Средства, усиливающие тормозные ГАМКергические влияния в ЦНС. Такой механизм оказался наиболее результативным (по числу базовых ПЭС). Усиление
   

(восстановление) ослабленного тормозного контроля за интенсивностью и про- должительностью потоков возбуждающих импульсов в цепях нейронов с помо- щью включения тормозного ГАМКергического контроля достигается нескольки- ми путями:

а) за счет повышения чувствительности ГАМК-рецепторов в нейронных це- пях к их медиатору; поскольку ГАМК_А-рецептор представляет собой сложный комплекс и кроме собственно рецептора для ГАМК с хлорным каналом включает

несколько участков, являющихся рецепторами для бензодиазепинов и барбиту- ратов, воздействие на них возможно с помощью препаратов этих двух групп; в ре- зультате ГАМК_А-рецептор начинает работать, и через открывшийся канал внутрь

нейрона поступают ионы хлора, вызывая гиперполяризацию нейронной мембра-

ны и снижение возбудимости эпилептогенного очага. Таким способом действуют

клоназепам,фенобарбитал,бензобарбитал,примидон,топирамат;

б) путем торможения биохимических механизмов инактивации ГАМК, в ре- зультате чего возрастает концентрация тормозного медиатора в синаптической щели и продолжительность его действия — ингибитором инактивирующего ГАМК фермента (ГАМК-аминотрансферазы) является вальпроевая кислота;

в) непрямым агонистическим действием на ГАМК-рецепторы, связанным со способностью усиливать высвобождение ГАМК из пресинаптических окончаний и создавать в тормозных синапсах нужную концентрацию медиатора, надежно и долго активирующего ГАМК-рецепторы с их хлорными каналами. Предпола- гается, что таким механизмом действия могут обладать габапентин и прегаба- лин, которые имеют структурное сходство с ГАМК, однако свойствами медиатора не обладают; вероятно, могут влиять и на метаболизм ГАМК.

4. 
   Средства, угнетающие действие возбуждающих аминокислот на нейроны эпилептогенногоочага—в механизме действия ряда ПЭС имеется такой компо- нент. Это ламотриджин, барбитураты (фенобарбитал и др.), топирамат. Счи- тают, что ламотриджин препятствует избыточному выбросу возбуждающих аминокислот (прежде всего глутамата) терминалями активирующих нейронов. Барбитураты и топирамат блокируют глутаматные рецепторы, что в комплексе с другими механизмами действия препаратов приводит к подавлению активности эпилептогенного очага.
   

ПЭС различаются между собой по эффективности при том или ином виде припадков, а также при каждом из них, по переносимости в терапевтически необходимых дозах. Некоторые из них обладают широким спектром (универ- сальным) действия. Эффективность препаратов при генерализованных тони- ко-клонических припадках (наиболее тревожный вариант болезни) хорошо коррелирует с их активностью при парциальных припадках, хотя индивиду- альные проявления болезни могут вносить существенные поправки. Имеет значение также раннее или запоздалое начало фармакотерапии, соблюде- ние режима приема препаратов и т. п. Каждый пропущенный до лечения или не предупрежденный припадок усугубляет патологические изменения в эпи- лептогенном очаге, затрудняет достижение ремиссии. Деление ПЭС на четыре группы (табл. 41) имеет важное значение для их выбора. Так, фенитоин и фе- нобарбитал предупреждают судорожные припадки, но могут увеличить ча- стоту абсансов; этосуксимид контролирует абсансы, но может провоцировать генерализованные судорожные приступы. Поэтому большое значение приоб- ретают препараты широкого спектра действия.

Таблица41

Клиническая классификация противоэпилептических средств

Для лечения «больших» судорожных припадков	Для лечения парциальных припадков	Для лечения «малых» припадков (абсансов)	ПЭС широкого спектра действия
Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал,		Этосуксимид	Вальпроевая
бензобарбитал, примидон, топирамат			кислота,
			клоназепам, ламотриджин
—	Габапентин, прегабалин

Мировой опыт лечения эпилепсии вполне согласуется с выделением базовых ПЭС, практически одинаковых во всех странах. В ряду препаратов, применяе- мых для лечения той или иной формы болезни, существует примерно одинако- вая (с минимальными различиями) рубрикация препаратов 1, 2, 3-го выбора. Она позволяет достаточно уверенно выбирать препарат в начале лечения, т. е. после установления первичного диагноза, заменять один препарат на другой, а при не- обходимости проводить комбинированную терапию (табл. 42).

Таблица42

Последовательность (ранжирование) выбора ПЭС в зависимости от типа эпилептического припадка (препараты 1, 2, 3-го выбора и т. д.)

Форма эпилепсии	Ранжирование препаратов выбора*
Генерализованные тонико-клонические судорожные припадки (Grand mal)	Фенитоин Фенобарбитал Карбамазепин Вальпроевая кислота Примидон Бензобарбитал Топирамат
Абсансы (типичные и атипичные) (Petit mal)	Этосуксимид Вальпроевая кислота Клоназепам Карбамазепин + этосуксимид
Миоклонические судороги и атонические припадки	Вальпроевая кислота Клоназепам
Парциальные припадки (простые, сложные, со вторичной генерализацией)	Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал Примидон Топирамат Вальпроевая кислота Клоназепам

* В рекомендациях разных авторов первые 2—3 ПЭС часто меняются местами. Здесь приведен наиболее частый вариант приоритетов. Окончательный выбор зависит от реагирования больного, переносимости того или иного ПЭС и других причин.

При прочих равных условиях монотерапия любой формы эпилепсии всегда предпочтительнее комбинированного лечения. Она позволяет лучше учесть ин- дивидуальные особенности фармакокинетики, раньше и точнее диагностировать побочные реакции и осложнения, часто исключает труднопрогнозируемое взаи- модействие препаратов.

Побочные эффекты при длительном применении ПЭС наблюдаются редко. Большинство ПЭС вызывают однотипные дозозависимые расстройства, такие как нарушения зрения, головокружение, атаксия (шаткость походки), седативный эф- фект, сонливость, изменения со стороны крови (лейкопения и др.), тошнота, рво- та. Карбамазепин, окскарбазепин, ламотриджин в терапевтических дозах прак- тически не оказывают седативного действия. Фенитоин может вызывать гипер- плазию десен, избыточное оволосение (гирсутизм), кожную сыпь. Вальпроевая кислота чаще других оказывает гепатотоксическое действие.

Многие ПЭС (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) индуцируют актив- ность ферментов печени, которые отвечают за метаболизм как самих препаратов, так и других лекарственных средств. С этим свойством связано постепенное осла- бление и уменьшение длительности действия, т. е. развитие привыкания к ПЭС, в том числе при их комбинированном применении.


3
Лечение эпилепсии начинают с назначения ¹/ средней рекомендованной дозы


3
препарата для данной категории больных, затем ее повышают на ¹/ каждые по-

следующие 5—7 дней до полной. Это позволяет больному лучше адаптироваться к ПЭС, а при плохой переносимости (без серьезных побочных реакций) прини- мать суточную дозу в 4—6 приемов. Если побочные реакции не сглаживаются, а нарастают, это служит показанием к замене препарата на другой из этой же груп- пы. Замена всегда осуществляется постепенно в течение 3—7 дней, т. е. постепенно уменьшают суточную дозу (число приемов) первого ПЭС и увеличивают дозу вто- рого. Показанием к комбинированной терапии является сочетание нескольких форм припадков и недостаточная эффективность каждого из средств выбора для монотерапии одной формы эпилепсии. Наиболее оправдавшими себя комбина- циями при лечении парциальных припадков считают: карбамазепин + фенитоин; карбамазепин + фенобарбитал (или примидон); карбамазепин + вальпроевая кис- лота. При лечении тонико-клонических судорожных форм эпилепсии рекоменду- ются: карбамазепин (или фенитоин) + вальпроевая кислота; карбамазепин (или фенитоин) + примидон. При этих двух формах болезни используют и ряд других менее популярных комбинаций. При лечении абсансов выбор невелик: если боль- ной не поддается контролю с помощью этосуксимида или вальпроевой кислоты (препараты выбора), успешной обычно бывает терапия комбинацией этих двух ПЭС.

При комбинированной терапии, помимо фармакокинетического взаимодей- ствия ПЭС, существует опасность внезапного появления серьезных осложнений на препарат, который ранее хорошо переносился при монотерапии, а также веро- ятность нейротоксического действия (атаксия, дизартрия, расстройства сознания и др.) двух препаратов, имеющих общие точки приложения в синапсах мозга.

Поскольку успешный лечебный эффект требует достижения и очень длитель- ного поддержания терапевтической концентрации ПЭС в крови, допускающего минимальные отклонения в течение суток, к препаратам предъявляется требо- вание медленной элиминации, т. е. высоких значений Т_1/2. Этому требованию

удовлетворяют практически все ПЭС. К тому же они должны обладать достаточно

хорошей биодоступностью. Большинство ПЭС относительно быстро всасывают-

ся после перорального приема и достигают пиковой концентрации в крови через 3—4 ч. Соответственно Т_1/2 у них варьирует между 30 и 50 ч, а фенобарбитала — до 100 ч. Относительно малое значение Т_1/2 у примидона не имеет значения, так как

он является пролекарством и в печени превращается в фенобарбитал, который и

оказывает лечебное действие. Для стабилизации суточной концентрации в крови препаратов с низкими значениями Т_1/2 (вальпроевая кислота) выпускают таблет- ки с продленной резорбцией (ретард-таблетки), которые достаточно принимать

дважды в сутки. Следует иметь в виду, что почти все ПЭС обезвреживаются в пе- чени и при этом индуцируют синтез обезвреживающих их ферментов. Индукция небезгранична, и спустя 2—4 нед. с учетом ступенчатого увеличения дозировок до эффективных в эти же сроки достигается стационарная концентрация ПЭС в кро- ви. За этот срок обычно удается определить и переносимость терапии больным; случаи индивидуальной непереносимости по аллергическому типу (кожная сыпь, тошнота, рвота, острые неврологические симптомы и пр.) на разные ПЭС на- блюдаются редко и требуют срочной замены препарата. Особенно ответственной задачей является лечение детей, страдающих эпилепсией (чаще судорожными формами). Доза для них разных ПЭС, режимы лечения, возможности комбини- рования препаратов, первые признаки интоксикации и осложнений лечения при- водятся в специальных руководствах и справочниках.

Успешность фармакотерапии эпилепсии выражается в сокращении числа при- падков до полного их исчезновения. Ремиссия считается полной, если припадки отсутствуют более чем год, и устойчивой, когда их нет на протяжении 3—5 лет. В течение всего этого срока больной продолжает прием ПЭС в постепенно сни- жающихся дозах. Для полной отмены терапии необходимо провести тщательный клинический контроль (отсутствие электроэнцефалографических эквивалентов несостоявшихся припадков, в том числе при их провокации, нормализация пси- хологического статуса и др.). Лишь после этого решается вопрос о прекращении приема препаратов. Результаты лечения зависят от многих причин: степени по- вреждений мозговой ткани, в том числе вторичных, своевременного начала ле- чения и отсутствия нарушений режима приема ПЭС и т. п. Дети в целом лучше реагируют на рациональную терапию, однако полное излечение болезни в боль- шинстве случаев остается проблематичным.

Другие показания к применению ПЭС:

1. 
   в качестве обезболивающих средств при невралгии тройничного нерва (карбамазепин, фенитоин), нейропатической боли (фенитоин, габапентин, пре- габалин);
   
2. 
   в качестве стабилизаторов настроения при маниакальном состоянии (кар- бамазепин, вальпроевая кислота, ламотриджин);
   
3. 
   лечение мигрени (вальпроевая кислота, ламотриджин).