учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
АнтидепрессантыАнтидепрессанты (тимолептики, тимоаналептики) — это психотропные средства, способные ослаблять психическую депрессию, «исправлять» патологиче- скиизмененноенастроение,возвращатьинтерескжизни,активностьиоптимизм. Первый антидепрессант появился в конце 50-х гг. XX столетия — это был ипрониазид (сейчас в нашей стране не применяется) — соединение, полученное на основе известного к тому времени противотуберкулезного препарата изони- азида. Было установлено, что в основе его действия лежит ингибирование моно- аминоксидазы мозга — фермента, инактивирующего основные моноаминовые медиаторы: серотонин, норадреналин, дофамин. Примерно в те же годы было открыто сильное антидепрессивное действие ряда трициклических соединений, и вскоре был предложен новый антидепрессант имипрамин, в основе действия ко- торого лежит нарушение обратного захвата пресинаптическими окончаниями тех же моноаминов. Названные препараты явились родоначальниками новой группы психотропных средств — антидепрессантов. Сегодня это одна из наиболее быстро развивающихся областей психофармакологии, что обусловлено запросами прак- тики: в мире отмечается прогрессирующий рост частоты депрессий (более 5 % на- селения страдают депрессиями). В общемедицинской практике за рубежом приме- нение антидепрессантов весьма распространено: по частоте назначения они стоят на втором месте среди психотропных средств (после анксиолитических средств). Колебания настроения бывают в жизни каждого человека, но с исчезновени- ем причины или вследствие самоконтроля они сглаживаются. Если же внешние причины слишком значительны и действуют длительно, подавленность настро- ения становится прочной и переходит в депрессию. Это большая группа так на- зываемых экзогенных (или реактивных) депрессий (составляют около 60 % всех депрессий), в основе которых могут лежать тяжелые психические травмы (потеря близкого человека, непреодолимые трудности и т. п.), тяжелые, часто неизлечи- мые, соматические заболевания, глубокое умственное и психическое утомление, злоупотребление психотропными средствами (антипсихотические, анксиолити- ческие, снотворные), алкоголем. Другую группу составляют эндогенные депрес- сии: депрессивные компоненты психических болезней (шизофрении, маниакаль- но-депрессивного психоза и др.), депрессии старческие, атеросклеротические, посттравматические, постинфекционные и т. п. Механизмы формирования и фиксации настроения сложны и еще плохо изу- чены. В этих процессах участвует кора больших полушарий, лимбическая система мозга — «нервный субстрат эмоций», в том числе некоторые ядра гипоталамуса. Изучение патогенеза депрессий в значительной мере основывается на фармако- логическом анализе свойств антидепрессантов, их эффективности при разных клинических проявлениях, а также на изучении патологических сдвигов обмена медиаторов у больных. Наиболее общим свойством антидепрессантов является вмешательство в об- мен и функцию основных медиаторов мозга, «причастных» к формированию на- строения, — серотонина (наиболее важный) и норадреналина, меньше — дофа- мина и ацетилхолина. Основная направленность действия, в противоположность антипсихотическим средствам, — потенцирование моноаминергической передачи импульсов. Разные препараты этой группы действуют неодинаково на обмен от- дельных медиаторов. Классификация современных антидепрессантов основыва- ется на особенностях механизма их действия (табл. 52). Таблица52 Классификация антидепрессантов
Ингибиторы моноаминоксидазы. Главный механизм действия этих анти- депрессантов — ингибирование моноаминоксидазы (МАО), локализованной в митохондриях адренергических и серотонинергических нервных окончаний в ЦНС, а также в клетках печени, миокарда и других тканей. В результате инги- бирования фермента задерживается внутриклеточная инактивация моноами- нов — серотонина, норадреналина, дофамина — и усиливается выход медиаторов в синаптическую щель при поступлении импульсов. Облегчение синаптической передачи сопровождается не только восстановлением настроения, но и устране- нием психомоторной заторможенности, часто сопутствующей депрессии. Следует отметить, что норадреналин и дофамин разрушаются не только МАО; в синапти- ческой щели эти медиаторы инактивируются КОМТ (катехол-орто-метилтранс- феразой), поэтому при ингибировании МАО степень их накопления меньше, чем серотонина. Именно с накоплением серотонина связывают антидепрессивный эф- фект ингибиторов МАО. Хотя в целом стимулирующее действие этих препаратов, связанное с повышением уровня норадреналина и дофамина, нередко доминирует над антидепрессивным. Существует два типа моноаминоксидазы, различающихся по субстратам, на которые они действуют: МАО-А инактивирует серотонин, норадреналин, в небольшой степени дофамин, разрушает также тирамин; МАО-В инактивирует преимущественно дофамин и некоторые другие активные амины (фенилэтиламин и др.). Применявшийся ранее препарат неселективного действия — ниаламид — полностью (необратимо) разрушал оба типа МАО, вызывал ряд нежелательных побочных явлений, в том числе так называемый «сырный» (или тираминовый) синдром. Он проявляется развитием гипертензии и других осложнений при одно- временном применении препарата и некоторых продуктов (сыр, сливки, копче- ности, бобовые, томаты, пиво, кофе и др.), содержащих тирамин или его пред- шественник тирозин. При применении ниаламида нередко встречались и такие осложнения, как бессонница, обострение страха, тревоги, а также (вследствие на- копления дофамина) бред, галлюцинации и другие психические нарушения. Достижением последнего времени является создание ингибиторов МАО, ока- зывающих селективное и обратимое действие на активность МАО типа А (мокло- бемид,пирлиндол). Эти препараты отличаются высокой антидепрессивной ак- тивностью, хорошей переносимостью, меньшей токсичностью и нашли широкое применение в медицинской практике, вытеснив ингибиторы МАО неселективно- го необратимого действия. Моклобемид оказывает дополнительное активирую- щее действие на поведение, а пирлиндол, в зависимости от исходного состояния больного и от дозы, оказывает мягкое стимулирующее или седативное действие. Эффект ингибиторов МАО обратимого действия развивается к концу первой не- дели приема, достигает максимального развития через 3—4 нед. и прекращается через 1—2 дня после отмены. В период лечения не следует употреблять в пищу продукты, содержащие тирамин, хотя вероятность развития «сырного» синдрома не столь высока, как у ниаламида. Ингибиторы нейронального захвата моноаминов. Эту группу составляют прежде всего трициклические антидепрессанты (ТАД) (имипрамин, ами- триптилин и др.). Механизм действия ТАД связан с неселективным ингибиро- ванием обратного захвата моноаминов (серотонина, норадреналина, в меньшей степени дофамина) пресинаптическими окончаниями, накоплением этих меди- аторов (в большей степени серотонина) в синаптической щели и повышением эффективности синаптической передачи. Антидепрессивный эффект ТАД кор- релирует главным образом с активацией (восстановлением) функции серотони- нергических синапсов. Отдельные представители ТАД имеют свои особенности действия на синапти- ческую передачу, определяющие спектр их психотропной активности: некоторые ТАД (имипрамин) способны повышать чувствительность пост- синаптических альфа-адренорецепторов к норадреналину и оказывать дополни- тельное небольшое стимулирующее действие на психомоторную активность и по- ведение больного; другие ТАД (амитриптилин,пипофезин), наоборот, блокируют постсинап- тические альфа-адренорецепторы и оказывают дополнительное седативное дей- ствие (устраняют тревогу, страх, двигательное беспокойство); отдельные ТАД (кломипрамин) могут вызывать седативный или стимули- рующий эффект в зависимости от состояния больного и дозы препарата, т. е. они обладают так называемым сбалансированным (двуполюсным, универсальным) действием; большинство ТАД (амитриптилин,имипрамин,кломипрамин) обладают М-холиноблокирующим действием, с которым отчасти связано их седативное и анксиолитическое действие, а также значительная часть побочных перифериче- ских эффектов (повышение внутриглазного давления, сухость во рту, затруднение мочеиспускания и т. д.), часто ограничивающих их применение, особенно у по- жилых больных. Не оказывает М-холиноблокирующего действия только пипо-фезин(азафен), он же является менее активным антидепрессантом в группе ТАД. Таким образом, разные ТАД вызывают множественные и разнонаправленные изменения синаптической передачи сразу в нескольких медиаторных системах; конечный психотропный эффект препаратов — результирующая этих изменений. Из серьезных побочных эффектов ТАД следует отметить кардиотоксическое действие: ослабление сократимости сердца, аритмии и нарушения проводимости, та- хикардия и т. п. — результат прямого угнетающего влияния препаратов на миокард. В последние годы среди ингибиторов нейронального захвата появилось боль- шое число антидепрессантов «второго поколения», достаточно безопасных для больных с соматической и неврологической патологией, пожилых людей. Боль- шинство из них лучше переносится больными, чем препараты «первого поко- ления», но не превосходит их по клинической эффективности. В данную группу входят селективные ингибиторы нейронального захвата серотонина (флуоксетин, пароксетин, сертралин и др.), на обмен других медиаторов мозга они практиче- ски не влияют. Антидепрессивный эффект этих препаратов более избирателен; флуоксетин в начале лечения проявляет заметное дополнительное стимулиру- ющее действие на поведение больного, пароксетин — препарат сбалансирован- ного (двухполюсного) действия. Побочные эффекты у этих препаратов мини- мальны, однако при длительном применении могут возникать периферические М-холиноблокирующие эффекты, возможны реакции гиперчувствительности. Многообразие причин и клинических проявлений депрессий требует для их про- филактики и лечения набора различных антидепрессантов. Препаратам данной груп- пы присущи три вида активност и, выраженные в разных соотношениях: Основной антидепрессивный эффект — способность повышать, восстанавли- вать настроение. У больных с выраженной депрессией постепенно исчезает тоска, подавленность, пессимизм, тенденция к самообвинению, чувство безнадежности, ненужности, суицидальные мысли и т. п. Дополнительный стимулирующий эффект — активизация психомоторной активности и поведения. У больных восстанавливаются мотивации, инициатива, устраняется умственная и двигательная заторможенность, повышенная утомляе- мость, другие проявления астении. Дополнительный седативный эффект — устранение отрицательных эмоций, тревоги, страхов, беспокойства и других невротических проявлений. При значи- тельной тревоге седативное действие антидепрессантов оказывается недостаточ- ным — в таких случаях их комбинируют с бензодиазепиновыми анксиолитиками. В зависимости от спектра психотропной активности, определяющего выбор препаратов при лечении депрессий, различают: антидепрессанты с дополнительным стимулирующим действием; антидепрессанты с дополнительным седативным действием; антидепрессанты «сбалансированного» (двуполюсного) действия (табл. 53). Таблица53 Клиническая классификация антидепрессантов
Показания к применению антидепрессантов. В последние годы опреде- лилась четкая тенденция к расширению применения антидепрессантов не только в психиатрической, но и в общей практике. Депрессии у психических больных. Препарат и схему лечения назначает врач-психиатр. Реактивные — психогенные и посттравматические — депрессии; депрессии после интоксикаций и нейроинфекций. Депрессивный синдром при невротических реакциях, неврозах, расстрой- ствах сна на почве депрессии; ночной энурез; астенодепрессивные состояния у престарелых больных. Депрессивный синдром у пациентов с соматическими заболеваниями, пре- имущественно хроническими, плохо поддающимися терапии (маскированные де- прессии обнаруживаются у 10 % больных с этой патологией). Хронические болевые синдромы с элементами депрессии, мигрень (ком- плексное лечение). Клиническая эффективность антидепрессантов в значительной мере опреде- ляется природой и тяжестью депрессии. Выбор препарата зависит от конкретных проявлений заболевания. При депрессиях с преобладанием астенического компо- нента предпочтение отдают антидепрессантам со стимулирующими свойствами (имипрамин, флуоксетин и др.) или двуполюсного действия (кломипрамин, пира- зидол и др.); в более упорных случаях назначаются ингибиторы МАО, у которых стимулирующее действие превосходит антидепрессивное (моклобемид). При депрессиях с наличием тревожного компонента препаратами выбора счи- таются седативные антидепрессанты (амитриптилин, пипофезин). Если тревож- ная симптоматика выражена ярко или сопровождается двигательным беспокой- ством, в дополнение к антидепрессантам назначаются бензодиазепиновые «боль- шие» анксиолитики. В целом хороший и удовлетворительный лечебный эффект достигается у 60— 80 % больных депрессиями разных типов. Эндогенные депрессии, как правило, труднее поддаются терапии, чем экзогенные (реактивные). Рефрактерность тяже- лых эндогенных депрессий к фармакотерапии служит показанием к проведению электростимулирующей терапии. | ||||||||||||||||||