учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Диуретики с преимущественным действием на клубочекОтносительное значение в этой группе сохранил аминофиллин(эуфиллин)— комбинация алкалоида ксантина теофиллина с этилендиамином, придающим ал- калоиду растворимость в воде. Препарат обладает широким спектром фармако- логической активности (бронхолитической, кардиостимулирующей, сосудорас- ширяющей), в котором собственно мочегонному действию отводится скромная роль. Диуретический эффект аминофиллина связывают преимущественно с улуч- шением почечного кровотока и повышением объема клубочковой фильтрации. Действие лучше выражено в том случае, когда задержка жидкости в организме обусловлена недостаточностью сердца, нарушениями общего и почечного кро- вообращения. Мочегонный эффект проявляется при внутримышечном введении (1—2 мл 24 % раствора), но сильнее — при внутривенном (5—10 мл 2,4 % раство- ра медленно после разведения). Внутривенный путь обычно предпочитают при оказании неотложной помощи (недостаточность кровообращения, застойные яв- ления сердечного и почечного происхождения). Дополнительное к кардиостиму- лирующему мочегонное действие оказывается полезным, поскольку разгружает сосудистое русло от избытка жидкости, чем облегчает работу сердца. Диуретики с преимущественным действием на проксимальные канальцы Осмотические диуретики. Эта группа занимает особое место по механизму действия и вытекающим из него показаниям к применению. В нее входят метабо- лически инертные вещества — маннитоли другие, которые хорошо фильтруются в клубочках и практически не реабсорбируются из первичной мочи. Благодаря этому они создают в проксимальных отделах нефрона высокое осмотическое дав- ление, что задерживает реабсорбцию воды. Диурез в основном приобретает во- дный характер. Одновременно наблюдается значительное возрастание почечного кровотока и увеличение клубочковой фильтрации. Скорость тока фильтрата в ка- нальцах повышается, просвет их расширяется, как и просвет сосудов. Изменение водно-электролитного баланса в организме под влиянием осмотических диуре- тиков сопровождается снижением внутричерепного и внутриглазного давления. Уменьшается объем и давление спинномозговой жидкости. Наибольший практический интерес в этой группе представляет маннитол— шестиатомный спирт с молекулярной массой 182,17 ммоль. Он относится к силь- ным мочегонным средствам. Применяется в порядке оказания неотложной помо- щи по нескольким основным направлениям: с целью проведения дегидратационной терапии при угрозе или возникно- вении острого набухания (отека) мозга при черепно-мозговых травмах, нейрохи- рургических вмешательствах. Следует иметь в виду, что проведение дегидратаци- онной терапии небезопасно у больных с недостаточностью сердца. Повышение осмотических свойств крови сопровождается оттоком жидкости не только из моз- га, она поступает в сосудистое русло из всего интерстициального и внутриклеточ- ного секторов (хотя и в меньшей степени, поскольку туда частично распределя- ется маннитол). В результате увеличения объема внутрисосудистой жидкости на- блюдается повышение АД и давления в малом круге кровообращения. Это может привести к перегрузке левого желудочка и развитию отека легких; для профилактики и лечения острой почечной недостаточности («шоковая почка» при травматическом, ожоговом, геморрагическом шоке, тяжелой инфек- ции, отравлении — в том числе нефротоксическими ядами; септический шок, син- дром сдавления, операции на почке и т. п.). В подобных ситуациях наблюдаются резкое падение фильтрационной способности почек и объема мочеотделения, иногда оно достигает критических значений (15—10 мл/ч и менее). Постепенно нарастают признаки аутоинтоксикации шлаками обмена. Назначение маннитола преследует цель «раскачать» мочевыделительную функцию почек и довести ее до минимально безопасных величин, «промыть» почечные канальцы от детрита при остром канальцевом некрозе. Рекомендуют медленное введение 100 мл 20 % рас- твора, а спустя несколько часов дополнительно 50 мл 10 % раствора препарата. Следует иметь в виду, что профилактика острой почечной недостаточности с по- мощью диуретиков заведомо надежнее, чем терапия; лечение тяжелых отравлений с помощью гемодилюции и форсированного диуреза. Предварительно в вену вводят 1,5—2 л изотонического раствора 5 % дек- строзы для создания водной нагрузки, после чего струйно вливают 10 % раствор маннитола (1 г/кг). При хорошей работе сердца и почек, отсутствии признаков застоя в легких маннитол быстро выводится из организма. Вместе с обильно вы- деляемой водой удаляется и растворенный в ней яд. Для продолжения процедуры в одну из вен назначают 10 % раствор маннитола (в среднем 300 мл/ч), в дру- гую — сбалансированный раствор электролитов. Проводят также компенсацию ацидоза (0,5—1,5 л 4 % раствора натрия гидрокарбоната в сутки внутривенно). Общий объем вливаемых в вену жидкостей при проведении форсированного диу- реза зависит от характера и скорости обратного развития симптомов отравления, функции сердца и почек. Он может достигать 4—6 л/сут и более. В случаях, когда данный метод неприемлем из-за сердечной недостаточности, отека легких, отказа почек, прибегают к введению фуросемида без нагрузки жидкостью в таких объ- емах. Более надежен, безопасен, но более технически сложен гемодиализ; в офтальмологии для купирования острого приступа глаукомы. Мочегонное действие маннитола начинает проявляться через 10—20 мин по- сле внутривенного введения, достигает максимума через 30—60 мин и продолжа- ется 4—5 ч. Применявшаяся ранее по тем же показаниям мочевинав отличие от маннито- ла лучше проникает в ткани, в том числе в мозг, вследствие чего может вызывать кратковременную вторичную гидратацию мозга и повышать внутричерепное дав- ление («феномен отдачи») через 5—6 ч после внутривенного введения. 3 3 Ингибиторы карбоангидразы. Лишь один представитель этой группы при- меняется (в настоящее время редко) в качестве диуретика — ацетазоламид(диа- карб). Суть действия этого препарата состоит в угнетении фермента карбоангидра- зы, катализирующего реакцию гидратации CO2 в клетках канальцевого эпителия и образования угольной кислоты (Н2СО3). В физиологических условиях угольная кислота диссоциирует на ионы Н+ и НСО –, ион водорода секретируется с помо- щью механизма Nа+-, Н+-обмена в просвет канальца (моча имеет слабо кислую реакцию) и выводится с мочой. Ионы натрия возвращаются из просвета канальца в клетки эпителия, затем Nа+ и НСО – переносятся в межклеточную жидкость и поступают в общий кровоток. Одновременно вместе с натрием реабсорбируется вода. Всего в проксимальных канальцах реабсорбируется около 80—85 % филь- трата. Реакция, контролируемая карбоангидразой, необходима для поддержания кислотно-основного состояния в организме. 3 Действие ацетазоламида преимущественно развертывается в проксимальных канальцах, однако сказывается и в дистальных отделах нефрона вплоть до соби- рательных трубочек. Ингибирование карбоангидразы приводит к тому, что в моче остаются нереабсорбированными и выводятся значительные количества ионов Na+ и НСО –, уменьшается реабсорбция воды. Моча приобретает выраженный ще- лочной характер (алкалоз). Щелочной резерв крови снижается. Задержка в моче Na+ сопровождается компенсаторным усилением его реабсорбции под влиянием альдостерона в дистальных отделах нефрона и увеличением секреции K+ (потери калия могут быть значительны, см. табл. 60). Уменьшается экскреция титруемых кислот, аммония, хлора. Лечение ацетазоламидом быстро приводит к развитию гиперхлоремического ацидоза, на фоне которого препарат перестает действовать. Ацетазоламид— слабый диуретик и самостоятельного значения в терапии отеков сейчас не имеет в связи с возникающими резкими сдвигами кислотно-ще- лочного состояния и сильной гипокалиемией. Применяется для борьбы с алка- лозом, в том числе гипохлоремическим, который вызывают другие диуретики, а также при горной болезни; при обострении глаукомы и в терапии глаукоматоз- ных кризов, так как ингибирует карбоангидразу ресничного тела глаза, участву- ющую в секреции внутриглазной жидкости. Назначается внутрь в таблетках по 250 мг 1—2 раза в день курсами по 2—4 дня. Для лечения глаукомы в виде глазных капель применяется другой ингибитор карбоангидразы — дорзоламид. Угнетением карбоангидразы объясняют также уменьшение выработки спинномозговой жидкости, что позволяет использовать ацетазоламид при повышенном внутричерепном давлении и как вспомогатель- ное средство при малых припадках эпилепсии у детей. Основные осложнения при лечении ацетазоламидом — ацидоз и гипокалиемия, образование кристаллов в моче, сонливость, депрессия. Диуретики с преимущественным действием в восходящей части петли Генле(петлевые диуретики) Препараты этой группы— фуросемид, торасемид, этакриновая кислота — занимают особое место в диуретической терапии ряда хронических болезней и в неотложной практике. Вследствие их сильного первичного влияния на реаб- сорбцию Na+ и Cl– и значительное увеличение выведения солей они нередко назы- ваются также салуретиками. Механизм мочегонного действия петлевых диуретиков связан с ингибирова- нием в клетках эпителия толстой части восходящей петли Генле электронейтраль- ного переносчика (котранспортера), осуществляющего совместную реабсорбцию двух положительно заряженных ионов (одного Na+ и одного K+) и двух отрица- тельно заряженных ионов (2Cl–). Ионы остаются в просвете канальца, что приво- дит к уменьшению реабсорбции воды. Петлевые диуретики вызывают выделение с мочой около 20—25 % профиль- трованного натрия и значительно увеличивают диурез; по силе действия относятся к «мощным» (сильным) мочегонным средствам. Как правило, они действуют отно- сительно непродолжительно. При повторном применении этих препаратов разви- вается гипохлоремия, гипокалиемия, гипонатриемия, в больших количествах с мо- чой выводятся также ионы кальция и магния. Фуросемид и торасемид активируют синтез сосудорасширяющих простагландинов, вследствие чего увеличивается по- чечный кровоток и объем клубочковой фильтрации, расширяется венозное русло, уменьшается венозный возврат и облегчается работа сердца. Ингибиторы синтеза простагландинов (диклофенак, ацетилсалициловая кислота и др.) предотвращают сосудистые эффекты и ослабляют мочегонное действие петлевых диуретиков. Основные показания, при которых фуросемидвводится в вену (или реже в/м) в порядке оказания неотложной помощи и интенсивной терапии, следующие: острая почечная недостаточность различной природы с явлениями олигу- рии и начинающейся анурии; профилактика последней; острая левожелудочковая недостаточность с отеком легких или его угрозой (высокое давление в малом круге кровообращения) — с целью разгрузки сосуди- стого русла и облегчения работы сердца; хроническая сердечная недостаточность — короткий курс интенсивной терапии в комбинации с другими препаратами; гипертонический криз; эпизодически при гипертонической болезни II— III степени; острая коронарная недостаточность на фоне гипертонии (в составе ком- плексной терапии); острое набухание — отек мозга, когда противопоказаны (патология сердца, гипертония и т. п.) осмотические диуретики; глаукоматозный криз (после снятия острого болевого синдрома переходят на ацетазоламид); острое отравление техническими жидкостями, ядами, лекарственными ве- ществами и т. п., токсический отек легких. Внутривенная терапия мощными диуретиками начинается с введения относи- тельно небольших доз фуросемида, которые в зависимости от характера патоло- гии и реакции больного могут быть увеличены. При почечной недостаточности лечение начинают с больших доз. Опасность применения больших доз «мощных» диуретиков состоит в возможности развития внезапного профузного диуреза (до 6—10 л мочи в сутки и более) с трудноконтролируемыми нарушениями водно-со- левого обмена и гипотонией. С другой стороны, многие клиницисты подчеркива- ют особую эффективность начала терапии в критических случаях олигурии, от- равлений с назначения именно ударной дозы диуретика (например, 200—400 мг фуросемида) с доведением суточной дозы до 1200—1600 мг. Такая тактика может применяться лишь у больных с удовлетворительным состоянием сердца и в усло- виях клиники при гарантированном динамическом контроле за электролитным балансом и немедленной компенсацией его нарушения. В менее острых ситуациях, а также при лечении отечного синдрома различ- ного генеза фуросемид, торасемид, этакриновая кислота назначаются обычно внутрь в виде одного или нескольких курсов по 3—5 дней с перерывами для ком- пенсации электролитного дисбаланса. К этим диуретикам обычно прибегают при обострении патологии, прогрессировании отеков с последующим переходом на более мягко действующие диуретики. При пероральном приеме фуросемида мо- чегонный эффект начинается через 30—60 мин, достигает максимума через 1—2 ч и продолжается 3—4 ч, торасемид и этакриновая кислота действуют более про- должительно (6—8 ч). При длительном применении петлевых диуретиков разви- ваются серьезные побочные эффекты: дегидратация, гипохлоремия, гипонатрие- мия, гипокалиемия, алкалоз, в больших количествах с мочой выводятся ионы кальция и магния; снижается секреция и выведение с мочой мочевой кислоты, возникает гиперурикемия, а также гипергликемия, гиперлипидемия. Препараты этой группы могут вызвать необратимые изменения в эпителии почечных канальцев и нарушение слуха, особенно при введении их на фоне дей- ствия нефротоксических и ототоксических антибиотиков (аминогликозиды). Диуретики, действующие на начальную часть дистального канальцаК ним относится большинство современных диуретиков широкого и длитель- ного применения при различных формах патологии с хроническим течением. Это тиазидные (гидрохлоротиазид) и тиазидоподобные (хлорталидон,индапа- мид) препараты, сходные по свойствам, в связи с чем их часто называют общим термином — тиазиды. Механизм действия этой группы мочегонных связан с ингибированием в эпи- телии начальной части (кортикальный сегмент) дистального канальца белка-пере- носчика (Na+/Cl–-котранспортера), осуществляющего реабсорбцию ионов Na+ и Cl–. Ионы натрия остаются в просвете канальца, что способствует торможению ре- абсорбции воды. Тиазидные диуретики уменьшают реабсорбцию примерно 5—8 % профильтрованного натрия и вызывают мочегонный эффект средней силы. Боль- шинство препаратов этой группы в небольшой степени ингибируют карбоангидра- зу в проксимальных канальцах. На почечный кровоток влияния не оказывают. Тиазиды отличаются довольно надежным, но мягким диуретическим дей- ствием, не дают профузного диуреза и в этом смысле безопасны в амбулаторной практике. Применяются они только перорально, обычно длительными курсами, иногда — годами. Мочегонное действие обычно наблюдается через 1—3 ч после приема, в зависимости от препарата достигает пика через 4—8—12 ч и длится от 8—12 ч (гидрохлоротиазид) до 1—2 сут (хлорталидон, индапамид). Препараты довольно активно выводят калий — этот эффект опосредован ком- пенсаторной активацией в дистальных отделах нефрона альдостеронового меха- низма реабсорбции натрия, сопряженной с секрецией калия в просвет канальца. Отчетливая гипокалиемия наступает через 5—7 дней от начала лечения и пропор- циональна дозе. Поэтому энергичную терапию проводят курсами по 3—5 дней с 2—4-дневными перерывами для компенсации потери калия (богатая калием диета, препараты калия). «Оттитрованная» индивидуальная поддерживающая доза этих диуретиков мо- жет применяться длительно при эпизодическом контроле за состоянием электро- литного баланса. Наиболее рациональны для поддерживающего лечения комби- нации этих диуретиков с эквивалентными дозами калийсберегающих мочегонных. Дозы тиазидов в режимах активной и поддерживающей терапии, разумеется, суще- ственно различаются в зависимости от индивидуальной чувствительности больных. В 10 % случаев гипокалиемия сочетается с гипомагниемией, что усиливает риск возникновения у больных сердечных аритмий. Для предупреждения дефи- цита K+ и Mg++ с препаратами этой группы рекомендуют назначать калийсберега- ющие диуретики, которые способствуют сохранению этих катионов. Выведение ионов кальция с мочой на фоне тиазидов уменьшается. Тиазиды вызывают конкурентный блок выведения уратов, что может приве- сти к обострению или провокации подагрического артрита. К числу типичных ре- акций на диуретики тиазидной группы относится падение толерантности к угле- водам: повышается уровень сахара в крови, выявляется скрытый или обостряется явный сахарный диабет. Основные показания к применению тиазидных диуретиков: хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II или III стадии (поддержа- ние результатов лечения после курса применения мощных мочегонных); отечный синдром на почве заболеваний печени, почек; систематическое лечение гипертонической болезни — в качестве препара- тов первой очереди или в сочетании с другими антигипертензивными средствами (см. «Антигипертензивные средства»). Для лечения отечного синдрома диуретики, как правило, назначаются в зна- чительно больших дозировках, чем при терапии гипертонической болезни. Если в первом случае существенное увеличение дозы препарата сопровождается усиле- нием эффекта, то во втором этого не наблюдается, а риск осложнений возрастает (табл. 61). Таблица61 Ориентировочные дозы диуретиков при лечении отечного синдрома разного генеза и гипертонической болезни
Побочныеэффектыпри длительном применении тиазидных диуретиков доволь- но многочисленны: диспепсические явления (тошнота, рвота), гипокалиемия, ги- перурикемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипергликемия, повышение уровня холестерина в крови, утомляемость, слабость, ортостатическая гипотония и др. Диуретики с преимущественным действиемвобластиконечнойчастидистальныхканальцев и собирательных трубочек Препараты этой важной группы характеризуются слабым натрийуретическим и диуретическим действием, обычно недостаточным для борьбы с декомпенса- цией кровообращения и развитыми отеками. К ним относятся спиронолактон (верошпирон), эплеренон (инспра), триамтерен. В практике используются три их очень ценных свойства: способность блокировать компенсаторное увеличение реабсорбции натрия в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках в ответ на примене- ние диуретиков, действующих в нефроне проксимальнее (в области восходящей части петли Генле и начальной части дистального канальца); калийсберегающий эффект, обусловленный снижением секреции ионов ка- лия в просвет дистальных канальцев и уменьшением их выведения с мочой; магнийсберегающее действие. По своему механизму действия диуретики данной группы неоднозначны, хотя конечные результаты применения примерно одинаковы. Спиронолактон(верошпирон)и эплеренон(инспра)являются антагонистами минералокортикоидного гормона альдостерона. Они конкурируют с альдостероном за связывание с рецептором в цитоплазме клеток-мишеней эпителия дистальных от- делов нефрона. Спиронолактон блокирует рецепторы неселективно, эплеренон — се- лективно. Вследствие этого нарушается альдостеронзависимая реабсорбция ионов Na+ из просвета канальцев, одновременно (вторично) уменьшается секреция и по- теря с мочой ионов K+, а также Н+ (см. «Минералокортикоиды»). Характерно, что мо- чегонное действие препаратов проявляется только на фоне избыточной продукции альдостерона (вторичный или первичный гиперальдостеронизм). Триамтеренблокирует натриевые каналы, по которым осуществляется реаб- сорбция натрия в дистальных канальцах и собирательных трубочках, оказывает более выраженное калийзадерживающее действие. Эффект препарата не зависит от уровня альдостерона. Калийсберегающие диуретики усиливают выделение с мочой всего 2—3 % профильтрованного натрия и относятся к слабым диуретикам; выделение ионов H+ и Mg2+ уменьшают. Мочегонный эффект антагонистов альдостерона развивается медленно: нача- ло действия — через 1—2 дня после начала приема; пик — на 2—3-й день; продол- жительность действия — 2—3 дня. После прекращения приема слабый мочегонный эффект сохраняется еще 2—3 дня. Назначают спиронолактон по 25—200 мг/сут в 1—2 приема, эплеренон — по 25—50 мг 1 раз в сутки. Натрийуретическое и калийзадерживающее действие триамтерена проявляет- ся через 1—2 ч, достигает максимума между 2 и 8 ч и сходит на нет через 12—24 ч. В настоящее время триамтерен применяется только в составе комбинированного препарата триампуркомпозитум(триамтел), который содержит триамтерена 25 или 50 мг и гидрохлоротиазида 12,5 или 25 мг. Препарат назначают внутрь (таблетки) в индивидуальных суточных дозах. Калийсберегающие диуретики и триампур композитум могут применяться са- мостоятельно при проведении длительной поддерживающей терапии больных с хронической сердечной недостаточностью, гипертонической болезнью, отеками при циррозе печени и нефротическом синдроме. Спиронолактон используется при первичном гиперальдостеронизме (болезнь Конна). Эплеренон преимущественно назначают в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности. По- скольку гиперкалиемия — наиболее частое осложнение при передозировке этих средств, необходимы периодический контроль за уровнем калия в плазме и огра- ничение дозировок для лиц со сниженной фильтрационной способностью почек. Из побочных эффектов, кроме гиперкалиемии, у калийсберегающих диуре- тиков отмечаются тошнота, рвота, диарея, гастрит, образование язвы желудка, небольшой сдвиг рН плазмы крови в сторону ацидоза. Спиронолактон в отличие от эплеренона отчасти блокирует рецепторы других стероидных гормонов (ан- дрогенов, прогестерона), этим обусловлены гормональные побочные эффекты: гинекомастия, гирсутизм, нарушение менструальной функции. Более широко и оправданно используются комбинации тиазидных и петлевых диуретиков с калийсберегающими. При этом заметно усиливается диуретический эффект, что позволяет снизить дозы препаратов, а также предупредить развитие гипокалиемии, гипомагниемии, алкалоза. Не менее существенное значение в кли- нике имеет и другой аспект комбинированной терапии: предупреждение и устра- нение рефрактерности больных к петлевым и тиазидным диуретикам, которая нередко вырабатывается в процессе длительной терапии. | ||||||||||||||