учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Противокашлевые средстваВещества,способныеугнетатькашлевойрефлексвцентральномзвененауров- не кашлевого центра или в периферическом (афферентном) звене за счет воздей- ствия на чувствительные окончания. Облегчение мучительного сухого кашля, особенно ночного, не только прино- сит субъективное успокоение, но и способствует ослаблению раздражения слизи- стых оболочек и воспалительного процесса в трахее и бронхах, индуцирующих кашлевой рефлекс. Приступы кашля в подобных случаях непродуктивны, так как не сопровождаются отделением мокроты до ее разжижения, но создают из- лишнюю и часто небезопасную нагрузку на сердечно-сосудистую систему, легкие, грудную и брюшную мускулатуру. Наконец, мучительные приступы кашля воз- никают при некоторых заболеваниях в условиях полной проходимости дыхатель- ных путей (воспаление плевры, застой в малом круге кровообращения, декомпен- сации сердечной деятельности и пр.). Подавление кашля во всех этих случаях, бесспорно, полезно и необходимо. Применение противокашлевых средств не показано, если оно ведет к наруше- нию выделения мокроты. Это положение особенно относится к противокашлевым препаратам центрального действия, которые в достаточных дозах легко стиму- лируют прекращение процесса, тогда как мокрота в бронхах накапливается, ста- новится более вязкой, создаются предпосылки для перехода острого воспаления в хроническое с повреждением слизистой. Поэтому дозировки и ритм примене- ния противокашлевых средств при бронхитах, пневмониях, бронхоэктатической болезни при наличии отделяемого должны быть рассчитаны только на устране- ние перераздражения кашлевого центра и не должны приводить к ухудшению дренажа дыхательных путей. Лишь в относительно редких ситуациях (сложные инструментальные исследования, травмы и операции в области грудной клетки) возникает необходимость в кратковременном, но полном подавлении кашлевого рефлекса. В послеоперационном периоде кашлевой рефлекс, напротив, должен быть активным, а секрет бронхов — легко отделяемым. В недалеком прошлом противокашлевые средства были представлены только алкалоидами опия и их полусинтетическими производными. Из них лишь кодеин и синтетический, близкий к кодеину, декстрометорфан сейчас имеют примене- ние, но только в составе комбинированных препаратов. Современные противо- кашлевые средства подразделяются на 2 группы: центрального действия; периферического действия. Классификация и сравнительная характеристика препаратов представлены в табл. 55. В состав комбинированных препаратов, широко применяемых при кашле, входят не только противокашлевые, но и различные отхаркивающие, му- колитические, иногда бронхорасширяющие средства. Таблица55 Противокашлевые средства и комбинированные препараты
Окончаниетабл.55
Кодеини другие опиоидные средства подавляют кашлевой рефлекс в его цен- тральном звене; препараты активируют тормозные опиоидные рецепторы на ней- ронах кашлевого центра, что приводит к резкому снижению его чувствительности к рефлекторным влияниям. Кашлевой центр функционально отделен от рвотного, который слабо активируется опиоидами в терапевтических дозах. Это может сопро- вождаться некоторым усилением продукции жидкого компонента секрета, однако отхаркивающее действие препаратов незначительно и не исключает необходимо- сти применения более энергичных мер по разжижению мокроты. Противокашле- вый эффект опиоидов не является избирательным. Подобно морфину, кодеин и в незначительной степени декстрометорфан обладают аналгезирующей, седативной активностью, оказывают запирающее (обстипационное) действие на функцию ки- шечника, могут задерживать мочеиспускание (противопоказаны при гипертрофии предстательной железы), несколько угнетают функцию дыхательного центра. В дозах 15—20 мг кодеин полностью подавляет или резко ослабляет и урежа- ет приступы сухого мучительного кашля у 60—70 % больных острым бронхитом (плацебо оказывает слабое действие у 20—25 % больных). Длительность проти- вокашлевого эффекта не превышает 3—4 ч. Главным препятствием для широко- го применения кодеина является опасность развития лекарственной зависимости (наркомании). Она возникает значительно медленнее, чем от морфина и тримепе- ридина, но может носить перекрестный характер. К тому же следует учесть, что по медицинским показаниям противокашлевые средства часто принимают гораздо дольше, чем сильные анальгетики. В настоящее время кодеин используется в ма- лой дозе (8 мг) в составе комбинированных противокашлевых препаратов тер- пинкоди коделак. Декстрометорфанне уступает по противокашлевой активности кодеину, но лучше переносится, длительность действия составляет 5—6 ч (6—9 ч у детей), ле- карственной зависимости не вызывает. Применяется в составе комбинированных препаратов гликодин, туссинплюс, зедекс. Неопиоидные (ненаркотические) противокашлевые средства цен- трального действия бутамират и глауцин оказывают на кашлевой центр изби- рательное угнетающее действие, не связанное с опиоидными рецепторами. Бутамират(синекод)—синтетический препарат, по структуре и действию близкий к применявшемуся ранее окселадину (тусупрексу). Механизм торможе- ния кашлевого центра, повышения порога его возбудимости в ответ на афферент- ные стимулы остается не выясненным. По противокашлевой активности бутами- рат не уступает кодеину, при этом не угнетает дыхательный центр, не вызывает привыкания и лекарственной зависимости. Оказывает, кроме противокашлевого, умеренное бронхорасширяющее и противовоспалительное действие. Применяет- ся при сухом кашле любой этиологии, а также при кашле в предоперационном и послеоперационном периодах, при бронхоскопии. Назначают препарат внутрь по 20 мг (1 таблетка) 2—3 раза в сутки. Возможны побочные эффекты: тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея, головокружение, аллергические реакции. Вхо- дит в состав комбинированного препарата стоптуссин (вместе с отхаркивающим средством гвайфенезином). Глауцин(глаувент)— алкалоид растения Glaucinum flavum (мачок желтый). В отличие от алкалоидов опия не взаимодействует с опиоидными рецепторами, оказывает избирательное влияние на кашлевой центр. По силе действия (разовые дозы взрослым 50 мг) и терапевтической эффективности глауцин примерно равен кодеину и подавляет кашель при острых процессах у 70—80 % больных, противо- кашлевый эффект длится до 8 ч. Глауцин не препятствует секреции бронхиальных желез и отхаркиванию, обладает слабой противовоспалительной активностью. Расширяет периферические сосуды, может понижать АД. Привыкания к препара- ту не отмечено, как и лекарственной зависимости. Глауцин обычно хорошо пере- носится взрослыми и детьми (старше 2 лет), в том числе с астматическим брон- хитом, но у 2—4 % больных может вызывать головокружение, слабость. Приме- няется в составе комбинированного препарата бронхолитин (бронхоцин) вместе с бронхорасширяющим компонентом (эфедрином). Источником кашлевого рефлекса является раздражение чувствительных окон- чаний вагуса слизистой трахеи и бронхов или верхнего гортанного нерва в стен- ке глотки. Инициирующие факторы многочисленны: ацетилхолин, серотонин, гистамин и другие биологически активные вещества, скопление мокроты, ино- родные частицы, вдыхание раздражающих паров и газов и т. п. Поэтому попытки фармакологического воздействия на афферентное звено рефлекса оправданны и могут реализоваться либо путем защиты слизистой оболочки (растительные от- харкивающие типа алтея, эфирные масла), либо за счет избирательного воздей- ствия на чувствительные окончания. Первый способ дает лишь незначительный противокашлевый эффект, тогда как второй оказался достаточно надежным. К числу удачных противокашлевых средств периферического действия отно- сится препарат преноксдиазин(либексин). При пероральном приеме действие его начинается спустя 30—40 мин и длится в пределах 4—5 ч. В дозах 100—200 мг на прием преноксдиазин позволяет контролировать кашель у 70—75 % больных, не вызывает запора и не повышает тонус бронхов, отсутствует опасность лекар- ственной зависимости. Механизм противокашлевого эффекта сложен и включает: местноанестезирующее действие (не уступает лидокаину) на слизистую обо- лочку бронхов в результате хорошего всасывания после приема внутрь и секреции клетками бронхиального эпителия; спазмолитическое миотропное действие на бронхи (превосходит папаве- рин). Препарат хорошо переносится взрослыми и детьми. Назначают по 0,1—0,2 3—4 раза в день. В заключение полезно суммировать основные подходы к лекарственной тера- пии острых и хронических заболеваний дыхательных путей на примере бронхи- тов (табл. 56). Таблица56 Типовые лекарственные воздействия при бронхитах в порядке их важности и обязательности
Бронхолитические средства Вещества разных фармакологических групп, способные устранять и предупреж- дать спазм бронхов, применяемые при бронхоспастических состояниях. Бронхоспастические состояния дыхательных путей в виде стабильно или эпи- зодически повышенного тонуса бронхов наблюдаются при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), хронических пневмониях, бронхитах, эмфиземе легких; при отравлениях ингибиторами холинэстеразы, М-холиномиметиками, вдыхании раздражающих паров и газов. Потенциальным бронхоспастическим действием обладают некоторые фармакологические сред- ства: холиномиметики, антихолинэстеразные препараты, бета-адреноблокаторы, резерпин, морфин и его дериваты, некоторые миорелаксанты, окситоцин, нитро- фураны, салицилаты и др. Бронхиальная астма — это хроническое рецидивирующее, весьма распростра- ненное заболевание, которым страдают более 1—2 % населения городов разви- тых стран. Клинически проявляется приступами удушья вследствие обструкции (сужения) бронхов. Различают инфекционно-аллергическую и неинфекцион- но-аллергическую (атопическую) формы этого заболевания. Решающая роль в патогенезе бронхоспазма при различных формах бронхиальной астмы при- надлежит гистамину, лейкотриенам (медленно реагирующей субстанции анафи- лаксии, МРС-А), простагландинам, аденозину и другим биологически активным веществам, высвобождающимся из тучных клеток в результате их дегрануляции при взаимодействии антигена с антителами, фиксированными на мембранах этих клеток, с последующим развитием воспалительного процесса. Поэтому лечение бронхиальной астмы — задача чрезвычайно сложная. Здесь не ограничиваются применением одних только бронхолитических средств. Во всех перечисленных случаях при возникновении бронхоспазма применяют вещества, обладающие бронхорасширяющим действием, — бронхолитики (брон- хоспазмолитики, бронходилататоры). К бронхолитикам относятся 3 группы средств: адреномиметики с бета2-адреномиметическим действием; М-холиноблокаторы; ингибиторы фосфодиэстеразы. При тяжелых формах бронхиальной астмы в дополнение к бронхолитикам назначают глюкокортикоиды благодаря их противоаллергическому, противовос- палительному действию и способности усиливать влияние катехоламинов и бета- адреномиметиков на бета2-адренорецепторы бронхов (непосредственно бронхо- расширяющим эффектом они не обладают). Кроме того, при бронхиальной астме и бронхоспастических состояниях в комплексной терапии применяют средства, предупреждающие высвобождение биологически активных бронхоспазмогенных веществ, антигистаминные, антилейкотриеновые препараты. При необходимости назначают отхаркивающие и муколитические средства. Для средств, применяемых при бронхоспастических состояниях, чаще всего предпочтителен ингаляционный путь введения. Наиболее удобны для пациен- тов специальные аэрозольные формы (в баллонах с дозирующим клапаном), которые позволяют обеспечить при ингаляции поступление определенной дозы препаратов. Адреномиметики. Из них используются вещества, действующие на бета2- адренорецепторы. Предшественником современных препаратов группы явля- ется неселективный бета1-, бета2-адреномиметик изопротеренол (изадрин), оказывающий не только бронхолитическое, но и выраженное стимулирующее влияние на функции сердца. Иногда применяются адреномиметики, влияющие не только на бета-, но и на альфа-адренорецепторы (эпинефрин, эфедрин), но их недостатком как бронхолитиков является кардиостимулирующее, гипертен- зивное действие. В настоящее время созданы препараты, оказывающие высокоизбирательное (селективное) влияние на бета2-адренорецепторы. От степени селективности их действия зависит вероятность развития побочных эффектов со стороны сердечно- сосудистой системы. Бета2-адреномиметики различаются по скорости и длитель- ности действия и выпускаются в разных лекарственных формах (табл. 57). Пре- параты назначаются ингаляционно, редко внутрь или парентерально. При инга- ляционном применении в виде аэрозоля, порошка в капсулах для ингаляций или раствора с помощью специального ингалятора (небулайзера) в терапевтических дозах они не оказывают побочного действия. В высоких дозах могут вызывать головную боль, головокружение, умеренную тахикардию, тремор (обычно кистей рук), понижение диастолического АД. Сравнительная характеристика бета2-адреномиметиков Таблица57
* Применяется только в составе комбинированного препарата серетид (салметерол + флутика- зон). Начало действия через 30 мин. Ингаляционные бета2-адреномиметики короткого действия (сальбутамол, фенотерол) являются средствами выбора для купирования бронхоспазма различ- ной этиологии. Один вдох (1 доза) соответствует 100 мкг препарата (ингалиру- ют 1—2 дозы, можно повторить через 4 ч). Эффект развивается через 1—5 мин, достигает максимума через 30—45 мин, продолжается 4—6 ч. В бронхи попадает всего лишь 5—15 % от дозы при применении аэрозольной формы, при вдыхании порошка — до 30—38 %, при использовании небулайзера — 5—7 %. При необходимости регулярного применения с целью профилактики бронхо- спазма у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ (базисная терапия) использу- ют препараты длительного действия — формотерол и салметерол по 1 дозе 2 раза в день, индакатерол — 1 дозу 1 раз в день. Максимальный эффект достигается через 2 ч. Для купирования бронхоспазма эти препараты не применяются. Обыч- но их назначают в составе комбинированной терапии, прежде всего в сочетании с ингаляционными глюкокортикоидами. Длительное лечение бета2-адреномиметиками создает, однако, свою пробле- му. Заключается она в постепенном снижении чувствительности бета2-адрено- рецепторов и ослаблении лечебного эффекта. Восстановление чувствительности рецепторов требует специальных мер: отмены на определенный срок бета2-адре- номиметиков, применения глюкокортикоидов и др. М-холиноблокаторы (препараты красавки, атропин) были первыми эф- фективными средствами фармакотерапии бронхиальной астмы. Сравнительно короткое действие (1,5—2 ч), преобладающее расширение верхних (централь- ных) отделов бронхиального дерева с увеличением физиологического мертво- го пространства, отчетливая тенденция к сгущению мокроты и многочисленные побочные эффекты привели к полному отказу от назначения указанных средств при бронхиальной астме. Однако атропин сохранил свое значение в случае брон- хоспазма, в патогенезе которого ведущую роль играет интоксикация антихолин- эстеразными и М-холиномиметическими веществами, вдыхание раздражающих паров и пр. В настоящее время получены М-холиноблокаторы для ингаляционного при- менения короткого действия — ипратропия бромид (атровент) — и длительного действия — тиотропия бромид (спирива), — которые влияют преимущественно на М-холинорецепторы бронхов, поскольку практически не всасываются в кровь через слизистую оболочку бронхиального дерева и не оказывают резорбтивного действия (табл. 58). Бронхолитическое действие препаратов связано с конкурент- ной блокадой М3-холинорецепторов в гладких мышцах бронхов и ингибировани- ем влияния ацетилхолина на эти рецепторы. Холинергическая бронхоконстрик- ция, обусловленная рефлекторным усилением парасимпатических (вагусных) влияний на дыхательные пути, является ведущим звеном при ХОБЛ, простудных заболеваниях, вдыхании холодного воздуха, раздражающих паров, при физиче- ских нагрузках и т. п. В этих случаях бронхолитики группы М-холиноблокаторов наиболее эффективны. Таблица58 Сравнительная характеристика ингаляционных М-холиноблокаторов
Ипратропиябромид(атровент)применяется для купирования бронхоспаз- ма — 2—4 дозы аэрозоля (1 доза соответствует 20 мкг), хотя и уступает по эф- фективности быстродействующим бета2-адреномиметикам и не рекомендуется в качестве монопрепарата. Более надежными являются ингаляционные комбини- рованные препараты — беродуал(ипратропия бромид + фенотерол) и ипрамол Стери-Неб(ипратропия бромид + сальбутамол). Препараты ипратропия могут применяться и для систематического лечения ХОБЛ (по 1—2 дозы 3—4 раза в сут- ки), а также при бронхите, острой и хронической пневмонии, при бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести (в качестве дополнительного средства); кроме того, используются для подготовки дыхательных путей перед введением в аэрозолях антибиотиков, муколитиков, глюкокортикоидов, кромоглициевой кислоты (интала). Тиотропиябромид (спирива) — ингаляционный М-холиноблокатор длитель- ного действия, более активен, чем ипратропий, но эффект препарата развивается медленно. Используется только для поддерживающей терапии при ХОБЛ ингаля- ционно по 1 капсуле (18 мкг) с помощью специального ингалятора 1 раз в сутки. Длительное применение ингаляционных М-холиноблокаторов не приводит к снижению их эффективности. Препараты обычно хорошо переносятся, из по- бочных эффектов может наблюдаться сухость во рту, легкие нарушения четкости зрения, сгущение мокроты. Противопоказаны при глаукоме, задерке мочеиспу- скания у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, бе- ременности. Ингибиторы фосфодиэстеразы применяются для лечения бронхиальной астмы уже более 80 лет. Из них чаще всего используются ксантины — теофиллин и аминофиллин (эуфиллин) (водорастворимая форма теофиллина). В механиз- ме бронхолитического действия ксантинов основную роль играет блокирование А1-аденозиновых рецепторов, выполняющих в бронхах спазмогенную функцию. Кроме того, ксантины в больших дозах ингибируют фермент фосфодиэстеразу, что приводит к накоплению цАМФ в гладкомышечных клетках и способствует снижению сократительной способности мышц, расширению бронхов при спазме. Важно и то, что ксантины оказывают стабилизирующее действие на мембраны тучных клеток и уменьшают высвобождение медиаторов аллергических реакций (гистамин и др.), способствующих бронхоспазму; стимулируют дыхательный центр (аминофиллин), сокращение диафрагмы, улучшают функцию дыхательных межреберных мышц. Теофиллинприменяют для систематического лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ в комбинации с другими бронхолитическими препаратами. Назначают внутрь в таблетках пролонгированного действия (теопэк, теотард), дозы для взрослых составляют 300—600 мг 1 раз в сутки, желательно принимать препарат вечером (в 20 ч) во время ужина. Основная цель его применения — профилактика приступов бронхоспазма. Аминофиллин(эуфиллин)внутрь назначают редко; в отличие от теофиллина, он растворим в воде и в основном вводится внутривенно или внутримышечно. Внутривенно (очень медленно) аминофиллин вводят для купирования тяжелого приступа бронхоспазма при неэффективности ингаляций бета2-адреномиметиков и М-холиноблокаторов. Ксантины могут вызывать побочные эффекты: тахикардию, аритмию, увели- чение диуреза, головную боль, возбуждение, бессонницу, тремор, судорожные со- стояния; при приеме внутрь — боль в животе, тошноту, рвоту, понос. Таблетки пролонгированного действия переносятся лучше. Глюкокортикоидные препараты. Все перечисленные выше бронходила- таторы эффективны при легких формах бронхиальной астмы и ХОБЛ, но часто малоэффективны при формах средней тяжести и тяжелом течении заболеваний. В этих случаях приходится прибегать к назначению гормональных глюкокорти- коидных препаратов. Применение их в обычных лекарственных формах (внутрь, инъекции) может сопровождаться многими тяжелыми резорбтивными побочны- ми эффектами (см. «Глюкокортикоиды»). Использование их ингаляционно позво- ляет избежать нежелательных реакций. К таким препаратам относятся: бекломе- тазон(беклоспир),будесонид(пульмикорт),флутиказон(фликсотид).Выпуска- ются специальные лекарственные формы препаратов — дозированные аэрозоли, дозированный порошок для ингаляций, раствор и суспензия для ингаляций через небулайзер. Глюкокортикоиды обладают весьма сильным противовоспалительным и про- тивоаллергическим действием. Ингаляционное назначение их практически не со- провождается всасыванием и системными побочными эффектами. При местном воздействии на слизистую бронхов подавляется аллергический и воспалительный отек. При использовании глюкокортикоидов у больного восстанавливается реак- ция на бронходилататоры, уменьшается частота применения последних. Ингаляционные глюкокортикоиды сейчас рассматриваются как средства ба- зисной терапии бронхиальной астмы. Для длительного лечения плохо контроли- руемого заболевания ингаляционно применяют комбинированные с бета2-адре- номиметиками препараты: фостер (беклометазон + формотерол), симбикорт (бу- десонид+ формотерол),серетид(флутиказон+ салметерол). Для лечения ХОБЛ средней тяжести и в фазе обострения ингаляционные глю- кокортикоиды комбинируют с М-холиноблокаторами, бета2-адреномиметиками, ксантинами, применяют комбинированные препараты. Глюкокортикоидные препараты не обладают прямым бронхорасширяющим действием, их эффект развивается медленно, поэтому они не могут применяться при бронхоспастических состояниях, требующих срочного неотложного вмеша- тельства. Дозы и схемы применения всегда подбираются строго индивидуально. Из побочных эффектов у некоторых больных отмечаются охриплость голоса, ощущение раздражения в горле, возможен кандидоз полости рта и верхних ды- хательных путей, проходящий при местной противогрибковой терапии без пре- кращения лечения глюкокортикоидами. При среднетяжелом обострении бронхиальной астмы прибегают к назначе- нию глюкокортикоидных препаратов (преднизолона и др.) внутрь в больших до- зах короткими курсами по специальным схемам. Одновременно назначают инга- ляции сальбутамола каждые 4 ч. Усиление и учащение приступов удушья может быть предшественником раз- вития опасного для жизни состояния — астматического статуса, требующего на- стойчивого лечения и непрерывного врачебного наблюдения. Астматический ста- тус может сохраняться от нескольких часов до 3—5 сут. Ингаляционная терапия бета2-адреномиметиками здесь дает относительно медленный эффект, хотя при- меняется широко. Оптимальный способ введения купирующих средств — инъек- ции в вену аминофиллина. В связи с малой терапевтической широтой препара- та предложен ряд небезупречных «слепых» (без определения концентрации его в крови) схем введения. Внутривенно применяются также глюкокортикоидные препараты — гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон — в высоких и очень вы- соких дозах, вначале струйно, затем капельно в течение 48—72 ч. Кромоглициевая кислота (интал), недокромил (тайлед) и кетотифен (за- дитен)применяются только для профилактики приступов бронхоспазма. Ими проводят систематическое лечение бронхиальной астмы в основном аллергиче- ской природы (как правило, в составе комбинированной терапии), но не купи- руют приступ. Механизм действия этих препаратов связан, главным образом, со стабилизацией мембран тучных клеток и торможением высвобождения из них гистамина и других медиаторов аллергических реакций, обладающих бронхокон- стрикторным действием. Кромоглициевая кислота и недокромил применяются только ингаляционно, а кетотифен назначается внутрь. Применение препаратов позволяет постепенно снизить в 2—3 раза дозу глюкокортикоидов при тяжелом течении астмы и уменьшить потребность в бронходилататорах. Переносятся, как правило, вполне удовлетворительно. В комплексной терапии бронхиальной астмы применяют также антилейко- триеновые препараты (зафирлукаст и др.), блокирующие рецепторы лейкотри- енов в бронхах и обеспечивающие надежную профилактику приступов бронхо- спазма у больных, в том числе у детей. Использование этих препаратов позволяет улучшить контроль за течением заболевания, снизить дозы ингаляционных глю- кокортикоидов и других бронхолитиков при лечении бронхиальной астмы раз- ной степени тяжести. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||