учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Антиангинальные средства (средства лечения ишемической болезни сердца)К антиангинальным средствам относятся препараты, способные уменьшать конфликт между кислородным запросом миокарда и возможностью его обеспечения, вследствие чего купируются приступы стенокардии и облегчается течение ИБС. Согласно данным ВОЗ, за последние 40 лет частота ИБС, или коронарной болезни сердца (ранее называлась angina pectoris, или грудная жаба), в мире воз- росла более чем в 10 раз и имеет тенденцию к увеличению за счет возрастной категории 35—40 лет. Профилактика и лечение ИБС — одна из важнейших задач медицины. Помимо регулирования режима труда и отдыха, питания, уменьше- ния эмоциональных нагрузок и других социально-гигиенических мероприятий важное значение в терапии ИБС имеют лекарственные средства. Сегодня с ИБС встречаются не только терапевты-кардиологи, но и врачи, фельдшеры, медсе- стры любой специализации. Эти средства нужно хорошо знать. От их правиль- ного выбора и повседневного применения нередко зависит жизнь амбулаторных больных. Как и большинство хронических болезней, ИБС имеет типичную (возмож- ны редкие исключения) динамику развития от начальных стертых проявле- ний до угрожающих жизни приступов. В начальной стертой стадии ИБС про- является в виде дискомфорта в области сердца, несильных болевых ощущений при физических нагрузках, быстро и самостоятельно проходящих в покое, на правом боку, при глубоком дыхании. Эти ощущения удовлетворительно сни- маются валидолом, корвалолом, поэтому больные редко обращаются к врачу. Между тем простые клинические исследования (ЭКГ при тестовых нагрузках и др.) позволяют поставить ранний диагноз, когда профилактика и лечение наиболее успешны. Прогрессирование ИБС сопровождается нарастающими по силе и частоте приступами болей за грудиной, в левом плече, под лопаткой, беспокойством, страхом смерти и другими характерными симптомами. Каждый такой приступ обязательно (!) должен купироваться лекарственными средствами, иначе лю- бой из них может привести к ИМ, фатальным нарушениям сердечного рит- ма, кардиогенному шоку. Необходимо срочное применение препарата, кото- рый всегда (днем и ночью) должен быть в наличии, под рукой. Вторая задача фармакотерапии — профилактика развития и уменьшение силы приступов до легко купируемых при первых предвестниках (при физических, умственных нагрузках, в стрессовых ситуациях, иногда — в покое), задержка прогресси- рования болезни. Проводится комплексное лечение по разным направлениям. Если при видимом успехе лечения приступ все же возник, он обязательно дол- жен купироваться. По мнению большинства клиницистов, реальным антиангинальным эффек- том обладают препараты трех групп: нитраты; блокаторы кальциевых каналов; бета-адреноблокаторы. Препараты названных групп составляют основу современной терапии ИБС (табл. 67).  Раздел4.Средства,действующиенафункцииисполнительныхорганов409Таблица67 Классификация антиангинальных средств
Их основным свойством является способность уменьшать работу сердца и вследствие этого понижать потребность миокарда в кислороде. Препараты пер- вых двух групп оказывают также коронарорасширяющее действие и улучшают доставку кислорода к миокарду. Преимущественно улучшают доставку кислорода к миокарду блокаторы кальциевых каналов группы нифедипина. Все остальные препараты, широко применявшиеся в недалеком прошлом для лечения ИБС, дей- ствие которых также основывается на расширении коронарных сосудов, значи- тельно менее эффективны или неэффективны. Следует иметь в виду, что лечение ИБС, как и всякого хронического тяжелого заболевания со сложным патогенезом, комплексное и обязательно включает, по- мимо антиангинальных, препараты других групп: антиагреганты и антикоагулян- ты, гиполипидемические средства, средства, улучшающие метаболизм в сердеч- ной мышце, и др. НИТРАТЫ Первое место среди нитратов по надежности действия и широте применения принадлежит нитроглицерину, предложенному в качестве антиангинального средства еще в 1876 г. Как и другие нитраты, нитроглицерин оказывает прямое тормозное миотропное влияние на гладкомышечные элементы сосудов. Основ- ные механизмы действия нитратов, определяющие их антиангинальный эффект: преимущественное расширение емкостных (крупных венозных) сосудов с увеличением депонирования крови в них, ограничением венозного возврата к сердцу (снижением преднагрузки), понижением давления и объема крови в со- судах малого круга, давления наполнения левого желудочка, остаточного объема и давления в нем во время диастолы. Эти гемодинамические сдвиги играют реша- ющую роль; менее выраженное, но полезное снижение тонуса артериол, в результате чего уменьшаются сопротивление на выходе крови из сердца в фазу систолы (сни- жение постнагрузки), напряжение, развиваемое миокардом, ударный индекс и ра- бота левого желудочка. В результате этого уменьшается нагрузка на левый желудочек, испытывающий кислородное голодание, понижается потребность его в кислороде, возрастает ко- ронарный кровоток. Конфликт между кислородным запросом сердца и возмож- ностью его обеспечения устраняется. По коронарорасширяющему действию нитраты уступают многим спазмолити- кам, значительно превосходя их по клинической эффективности, — свидетельство второстепенной роли этого эффекта. Внутрикоронарное введение нитроглицери- на через катетер больным ИБС существенно не изменяет функции сердца и не по- вышает переносимости ими физических нагрузок. Однако нитроглицерин и дру- гие нитраты отличают от большинства спазмолитиков две особенности коронаро- расширяющего действия: преимущественное расширение крупных коронарных артерий, вследствие чего увеличивается перфузионное давление на входе в склерозированные сегмен- ты сосуда, кровоток в ишемизированной зоне растет больше или так же, как в здо- ровых; феномен «обкрадывания» не характерен; изменение внутримиокардиального распределения кровотока в пользу наи- более уязвимых субэндокардиальных областей. Антиангинальное действие нитратов связано с высвобождением активного радикала — оксида азота (NO), который, активируя гуанилатциклазу, стимули- рует в гладкомышечных клетках образование цГМФ. Последний через цГМФ- зависимую протеинкиназу вмешивается в процессы сокращения. Происходит дефосфорилирование легких цепей миозина, и возникает расслабление гладких мышц. Нитраты вызывают расслабление многих гладкомышечных органов: брон- хов, желчного пузыря, желчных протоков, сфинктера Одди, желудочно-кишечно- го тракта, мочеточников. Но на сосуды они оказывают более выраженное изби- рательное действие благодаря особенностям метаболизма сосудистых клеток и лучшей биодоступности. В результате восстановительного гидролиза в печени нитраты превращаются из жирорастворимых эфиров в водорастворимые метаболиты и неорганические нитриты, предшественники NO. Фармакологические и биохимические свойства нитратов идентичны свойствам NO. Нитраты используются в разнообразных лекарственных формах, которые определяют путь введения, скорость наступления и длительность эффекта. Если лекарство назначается для предупреждения приступов стенокардии, срок насту- пления его действия не играет решающей роли. При купировании же приступа стенокардии фактор времени может иметь абсолютное значение. С учетом этих требований выпускаемые лекарственные формы нитратов позволяют осуще- ствить выбор препаратов по конкретным показаниям (табл. 68). Раздел4.Средства,действующиенафункцииисполнительныхорганов 411  Таблица68 Сравнительная характеристика нитратов и молсидомина
* Биодоступность изосорбида мононитрата при приеме внутрь составляет 100 %; изосорбида динитрата — 22 % (внутрь) и 59 % (сублингвально); нитроглицерина — 76 % (сублингвально аэрозоль) и 10—15 % (внутрь); «+» — применяется; «—» — не применяется; «+ —» — применение недостаточно надежно. Для приема внутрь созданы специальные микрокапсулированные формы ве- ществ, содержащие гранулы с разной (заданной) скоростью резорбции, что позволя- ет назначать их с разными промежутками времени: от 1 до 3—4 раз в сутки. Нитраты растворимы в жирах и хорошо проникают через слизистые и неповрежденную кожу. Для введения нитратов через слизистые оболочки полости рта препараты выпуска- ются в форме специальных таблеток, капсул, аэрозолей и полимерных пленок, на- клеиваемых на десну. Некоторые из этих форм применяются только для купирова- ния приступов (под язык таблетки, капсулы, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата). Для накожного применения нитроглицерин изготавливается в форме пластыря (трансдермальная терапевтическая система). Эффект при применении на- кожной формы развивается не быстро и продолжается до 8—12—24 ч. В настоящее время показания к назначению нитратов не ограничиваются сте- нокардией. Их с успехом применяют для лечения ИМ в наиболее острой фазе. Для этого выпускаются специальные растворы нитроглицерина для инфузий (в ампу- лах) и изосорбида динитрата для инфузий (в ампулах и во флаконах). Побочные эффекты и осложнения при лечении нитратами: ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия (предупреждается бета-адреноблокатора- ми); в результате расширения сосудов мозговых оболочек возможны повышение внутричерепного давления и пульсирующая головная боль, описаны единичные случаи геморрагического инсульта. Нитраты расширяют также внутренние со- суды глаз, но не повышают внутриглазное давление. Указанные осложнения могут возникать и как следствие передозировки нитратов, когда больной из-за ослабления антиангинального эффекта, например при длительном пользовании старым полуразложившимся нитроглицерином, самостоятельно увеличивает его дозу и сохраняет ее при переходе на свежий препарат. Повышенная толерант- ность к нитратам развивается медленно и далеко не у всех больных. Вместе с тем внезапное прекращение приема нитратов после длительной терапии ими нередко вызывает «синдром отдачи»: усиление характерных болей в грудной клетке, уча- щение приступов стенокардии; описаны инфаркты миокарда и случаи внезапной смерти. Поэтому прекращение систематической терапии нитратами должно осу- ществляться путем постепенного снижения доз и частоты приемов. Молсидомин(корватон,сиднофарм). Близок по механизму действия и приме- нению к нитратам. Подобно последним, обладает периферическим венодилатиру- ющим действием, снижает преднагрузку, а также постнагрузку сердца. Благодаря такому действию уменьшается потребность миокарда в кислороде. Благоприят- но влияет на внутрисердечную гемодинамику, вызывает перераспределение ко- ронарного кровотока в субэндокардиальные отделы. Снижает давление в малом круге кровообращения. Характер изменений общей и внутрисердечной гемоди- намики сказывается положительно на состоянии больных как стенокардией, так и ХСН. Сублингвально молсидомин может применяться для купирования при- ступов стенокардии. В отличие от нитратов, привыкания к препарату при дли- тельном применении не происходит. При выраженной артериальной гипотонии, коллапсе, остром ИМ, протекающем с гипотонией, токсическом отеке легких пре- парат противопоказан. БЛОКАТОРЫКАЛЬЦИЕВЫХКАНАЛОВ Препараты этой группы занимают важное место в систематической терапии ИБС, особенно с установленным коронароспазмом в патогенезе. Из трех подгрупп блокаторов кальциевых каналов (БКК) (см. «Антигипертензивныесредства») ис- пользуются производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин). Из произ- водных фенилалкиламина и бензотиазепина применяются верапамил и дилтиа- зем. Все препараты этой группы обладают антиангинальной и антигипертензив- ной активностью. Как и антиангинальные средства, верапамил и дилтиазем понижают ЧСС и со- кратимость миокарда, уменьшают работу сердца и за счет этого снижают потреб- ность миокарда в кислороде. Менее значимо, но тоже важно при ИБС их сосу- дорасширяющее, в том числе коронародилатирующее действие (более выражено у дилтиазема). Кроме того, препараты замедляют атриовентрикулярную прово- димость (более сильно верапамил) и помимо стенокардии и ГБ применяются при тахиаритмиях. Антиангинальное действие нифедипина и амлодипина связано со способ- ностью расширять коронарные сосуды, снимать коронароспазм, при этом они в целом увеличивают коронарный кровоток и улучшают поступление кислорода к миокарду, уменьшая таким образом ишемию. Кроме того, расширяют перифе- рические артерии, снижают ОПС, уменьшают постнагрузку сердца, облегчая его работу. БКК группы нифедипина практически не оказывают влияния на сократи- тельную деятельность миокарда и проводимость, но рефлекторно могут увели- чивать ЧСС (см. табл. 67), из-за чего потребность сердца в кислороде несколько увеличивается — в этом проявляется некоторая «злокачественность» их корона- рорасширяющего действия. В настоящее время созданы производные дигидропиридина II и III поколений с более совершенными фармакокинетическими свойствами и более активные, что позволяет назначать их 1—2 раза в сутки и в меньших дозировках, чем препараты I поколения: нисолдипин, никардипин, исрадипин, фелодипин, амлодипин. Из них нисолдипин обладает наиболее избирательным действием на коронарные сосуды. Основная область применения БКК — систематическая терапия ИБС, хотя ни- федипин иногда применяется и для купирования приступов ИБС и гипертониче- ских кризов. Сочетание БКК (группа верапамила и дилтиазема) с бета-адренобло- каторами требует индивидуального подхода из-за возрастающей опасности раз- вития левожелудочковой недостаточности, блокады атриовентрикулярного узла, возникновения асистолии. В клинической практике из БКК допускается комбини- рование с бета-адреноблокаторами препаратов группы дигидропиридина. Побочныереакциина БКК немногочисленны: головные боли, тошнота, рво- та, слабость. Наблюдаются обычно в начале терапии и исчезают при снижении доз. Иногда возникают отеки нижних конечностей в области лодыжек. Вера- памил и дилтиазем противопоказаны при нарушениях атриовентрикулярной проводимости. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Фармакология этих средств была изложена выше (см. «Адреноблокаторы»). Как и при гипертонической болезни, метопролол,атенолол,бисопрололи другие препа- раты, в основном кардиоселективные бета-адреноблокаторы, составляют сегодня медикаментозную основу терапии большинства случаев ИБС. Смысл их примене- ния при стенокардии прост: снятие избыточных симпатических влияний на сердце в стрессовых ситуациях и «замкнутости» эфферентного выхода эмоций на сердеч- но-сосудистую систему в результате первичного уменьшения работы сердца. Блокада бета1-адренорецепторов в синоатриальном узле приводит к пони- жению ЧСС, в кардиомиоцитах желудочков — к уменьшению ССС. В результа- те снижается работа сердца, экономизируются обменные процессы, потребность миокарда в кислороде уменьшается, ишемические явления в сердечной мышце постепенно ослабляются. Снижая ЧСС и (меньше) ССС, бета-адреноблокаторы оказывают на внутри- сердечную гемодинамику скорее негативное влияние. Их высокая эффектив- ность при ИБС является хорошим примером действенности общего подхода к терапии этого заболевания: бета-адреноблокаторы вовсе не являются корона- рорасширяющими средствами — в лучшем случае они не изменяют, а, как прави- ло, несколько уменьшают коронарный кровоток. Однако в большей степени они снижают кислородный запрос миокарда, вследствие чего имеющийся конфликт между потребностью сердца и снабжением ликвидируется. В лечебном действии препаратов придают значение и торможению липолиза, активируемому кате- холаминами, поскольку свободные жирные кислоты оказывают повреждающее влияние на митохондрии, клеточные и лизосомальные мембраны кардиомио- цитов. В целом адреноблокаторы наиболее эффективны при доминировании нервно-метаболического фактора в патогенезе ИБС. Длительный прием (мно- гие месяцы, годы) бета-адреноблокаторов в индивидуально подобранных дозах в 2 раза и более снижает частоту внезапной смерти больных ИБС и людей, пере- несших ИМ, облегчает состояние, повышает переносимость физических нагру- зок, значительно сокращает частоту и тяжесть приступов стенокардии. Выбор оптимального препарата зависит от состояния миокарда, проводящей системы сердца, сопутствующих заболеваний, возраста больного. В общей форме тактика выбора выглядит так: Кардиоселективные бета1-адреноблокаторы (например, метопролол, ате- нолол и другие), при ИБС предпочтительнее адреноблокаторы со смешанным бета1- и бета2-действием, так как они меньше редуцируют коронарный кровоток и кровообращение в конечностях, менее склонны вызывать бронхоспазм при со- путствующей патологии органов дыхания. Бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (например, пиндолол) в меньшей степени снижают сократимость миокарда и предпочтительны у больных с ослабленным сердцем и в постинфарктном пе- риоде. Препараты этой группы можно комбинировать с рядом других антианги- нальных средств, с сердечными гликозидами, анксиолитиками. Свойства отдельных препаратов (кардиоселективность, «внутренняя симпа- томиметическая активность») относительны и при увеличении дозировок в пре- делах высоких терапевтических нивелируются — наступает тотальный бета-адре- норецепторный блок. Поэтому противопоказания к лечению любым бета-адрено- блокатором остаются общими. При назначении больным стенокардией некоторые бета-адреноблокаторы рекомендуются в меньших дозировках, нежели пациентам, страдающим гипер- тонической болезнью. Это относится к пропранололу (анаприлину), пиндололу. Метопролол и атенолол используются в одинаковых дозах при том и другом страдании. С целью сохранения приемлемого качества жизни больного пред- почтительны бисопролол, бетаксолол, небиволол, которые принимаются в сутки однократно. Помимо стенокардии, нитраты, БКК и бета-адреноблокаторы широко при- меняются и при других сердечно-сосудистых заболеваниях. В силу различных фармакологических свойств спектр их использования совпадает далеко не всегда (табл. 69). Таблица69 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||