учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
|
Сравнительная характеристика бета-адреноблокаторов
* Обладает сосудорасширяющим действием. ** Растворяются как в липидах, так и в воде (амфифильные бета-адреноблокаторы). Примечание.Обозначения : «+» — наличие и степень активности; «—» — отсутствие активности. Следует привести еще одно важное замечание: селективность блокирующего действия препаратов, даже лучших, относительна, в верхних терапевтических до- зах она частично или полностью утрачивается, блок распространяется и на бета2- адренорецепторы с вытекающими из этого последствиями. Основной механизм антигипертензивного действия препаратов при ГБ свя- зывают с блокадой бета1-адренорецепторов сердца, в результате чего снижаются ЧСС, сила сердечных сокращений (ССС), МОК, адренергические реакции в ответ на стрессовые влияния, физические нагрузки. Снижение МОК составляет 10— 25 % при разовом введении и сохраняется на уровне 5—15 % в дальнейшем. Пре- параты с «внутренней» активностью влияют на МОК слабее, но столь же активны в лечении ГБ. Имеет значение снижение уровня ренина в крови и, как результат этого,— сни- жение продукции ангиотензина. Небивололобладает дополнительным механизмом действия — расширяет пе- риферические сосуды и снижает ОПС за счет усиления синтеза в эндотелиальных клетках оксида азота (NO), обладающего способностью расслаблять гладкомы- шечные клетки сосудов. Лицами молодого и среднего возраста без сопутствующей патологии, если не используются максимальные дозы, бета-адреноблокаторы переносятся хоро- шо. Переносимость их больными старшего возраста, обремененными разными сопутствующими заболеваниями, возрастными нарушениями обмена веществ и функций органов, значительно снижается, и безопасность лечения зависит от правильности выбора препарата. При этом бета-адреноблокаторы назначаются лишь в составе комбинированной терапии ГБ. Тем не менее число и разнообразие возможных побочных эффектов при назна- чении препаратов с бета-адреноблокирующим действием достаточно велико: возникновение или усугубление недостаточности сердца из-за снятия при- вычного компенсирующего повышения тонуса симпатической иннервации; нарушение проводимости в атриовентрикулярном узле и системе волокон Гиса — Пуркинье; оно редко возникает (большие дозы) на фоне неизмененной проводимости, но может быть опасным при уже имеющихся дефектах. Вероят- ность нарушений возрастает при комбинировании бета-адреноблокаторов с бло- каторами кальциевых каналов (типа верапамила и дилтиазема); в этих случаях возможна также слабость синусного узла (резкая брадикардия, потенциальная опасность остановки сердца); ухудшение периферического кровообращения (кроме небиволола) с усугу- блением характерной симптоматики (перемежающаяся хромота, боли в мышцах, похолодание конечностей и др.) до тяжелых осложнений, вплоть до гангрены при продолжении лечения; сужение бронхов до тяжелого бронхоспазма при сопутствующих бронхооб- структивных заболеваниях; как и предыдущее осложнение, это обусловлено вы- ключением бета2-адренорецепторов (пропранолол); группа побочных реакций, связанных с центральным действием липофиль- ных препаратов, проникающих через ГЭБ (пропранолол, метопролол): наруше- ния сна, тревожные сновидения, сонливость, утомляемость, депрессия, головные боли, редко — галлюцинации; ингибирование гликогенолиза в печени и мышцах; иногда возникает тяже- лая гипогликемия (назначение неселективных бета-адреноблокаторов нежела- тельно больным сахарным диабетом); ингибирование липолиза в жировой ткани, что сопровождается повышением уровня холестерина и триглицеридов в крови; диспепсические расстройства, как правило, у больных с сопутствующей па- тологией органов пищеварения; аллергические реакции. Еще одним осложнением при систематической терапии бета-адреноблокато- рами является «синдром отдачи» при внезапном прекращении приема препарата. Он может выражаться в развитии гипертонического криза и приступов стенокар- дии у больных с сопутствующей ИБС, в приступах тахиаритмии. Постепенная от- мена препарата и переход на другие схемы лечения — наиболее простой и надеж- ный способ предупреждения «синдрома отдачи». Общая стратегия лечения принципиально не различается при использовании разных препаратов с «чистым» бета1-адреноблокирующим действием и неселек- тивных препаратов. Альфа-, бета-адреноблокаторы. Эти препараты в той или иной степени оказывают влияние на основные параметры гемодинамики, определяющие уро- вень АД (МОК, ОПС). Они могут погашать и резко уменьшать нежелательные компенсаторные реакции, направленные на восстановление повышенного АД (тахикардия, увеличение МОК и уровня ренина, нежелательные биохимические сдвиги). Первый препарат этой группы — лабеталол— был апробирован в кли- нике в 1972 г. С тех пор изучены в эксперименте и в клинике новые альфа-, бета- адреноблокаторы (карведилол, золепродолол и др.). Карведилол(дилатренд)блокирует альфа1-, бета1- и бета2-адренорецепторы. Блокада альфа1-адренорецепторов приводит к расширению артериол, снижению ОПС. Блокада бета1-адренорецепторов — к уменьшению ЧСС (без выраженной брадикардии) и ССС (снижению МОК), предотвращению рефлекторной тахикар- дии. Кроме того, понижается секреция ренина и постепенно уменьшается актив- ность ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Дополнительным полезным свой- ством карведилола является антиоксидантная активность. При продолжительном применении препарата у больных ГБ нормализуется гемодинамика, уменьшают- ся неблагоприятные изменения в сердце и сосудах, увеличивается клубочковая фильтрация. Применение препарата показано при сочетании гипертензии и хро- нической сердечной недостаточности, при сопутствующей ИБС. Карведилол — липофильный препарат, при приеме внутрь хорошо всасывается. Биодоступность невысокая (25 %) из-за эффекта первого прохождения через печень (пресистемного метаболизма); Т1/2 6—10 ч. Назначают внутрь (таблетки) по 6,25 мг 1 или 2 раза в сутки, при необходимости дозу постепенно увеличивают до 25 мг 2 раза в сутки. Сравнительно хорошо переносится. Может вызывать ортостатический кол- лапс, но гораздо реже по сравнению с «чистыми» альфа-адреноблокаторами. При длительном применении возможны брадикардия, нарушение атриовентрикулярной проводимости, слабость, утомляемость, головная боль. Блокада бета2-адренорецеп- торов вызывает некоторое повышение тонуса бронхов, сосудов конечностей. Золепродолол(альбетор)по свойствам близок карведилолу. Применяется для лечения ГБ, а также ИБС, тахиаритмий, хронической сердечной недостаточности. Назначается внутрь (таблетки) по 10—20 мг 3—4 раза в сутки. Используется при ги- пертензивных кризах внутривенно медленно или капельно (1 % раствор 5—10 мл). Симпатолитики – препараты растительного происхождения: раувольфии ал- калоиды(раунатин)и чистый алкалоид раувольфии резерпин. Для препаратов этой группы характерны: локализация блокирующего действия на пресинаптическом уровне и по- степенное опустошение запасов норадреналина в адренергических терминалях (см. «Симпатолитики»); нацеленность литического действия на симпатическую иннервацию, тонус парасимпатической иннервации относительно возрастает; полное сохранение (даже повышение) реактивности постсинаптических адренорецепторов сосудистой стенки и сердца к катехоламинам, циркулирующим в крови. Механизм гипотензивного действия обусловлен: расширением сосудов и понижением ОПС; уменьшением сердечного выброса, снижением МОК вследствие брадикар- дии, связанной с торможением симпатических влияний на сердце и преоблада- нием парасимпатических. Эффект развивается медленно и достигает максимума через 1—2 нед., является устойчивым и сохраняется, постепенно понижаясь, на протяжении 3—4 нед. и более после отмены препаратов. В целом резерпин и раунатин относятся к слабым гипотензивным средствам и в настоящее время в клинической практике не применяются. Резерпин исполь- зуется только в составе комбинированных препаратов адельфан-эзидрекс и бри- нердин. Длительное применение этих препаратов вызывает характерные для резерпина побочные эффекты: вялость, сонливость, депрессию, паркинсонизм, а также связанные с возрастанием тонуса парасимпатических центров усиление секреции желез и моторики ЖКТ (обострение язвенной болезни, образование язвы желудка, поносы), повышение тонуса бронхов (обострение бронхиальной астмы, бронхоспазм), брадикардию с возможным блоком проведения, набухание слизистой носа и т. п. ПРЕПАРАТЫ,ДЕЙСТВУЮЩИЕНАРЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВУЮСИСТЕМУ Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Действие этой очень важной группы антигипертензивных средств нацелено на нейтрали- зацию конечных эффектов ренина почек, опосредованных через ангиотензин II. Протеолитический фермент — ренин — секретируется юкстагломерулярным ап- паратом почек (клетками в области афферентных артерий клубочков) и спосо- бен гидролизовать относительно крупные белки плазмы. Тем самым включает- ся сложная цепь биохимических реакций с участием присутствующего в плазме АПФ. Последний отщепляет от биологически неактивного ангиотензина I две аминокислоты, превращая его в высокоактивный ангиотензин II (рис. 18). Функ- ция АПФ не ограничивается образованием ангиотензина II, он осуществляет па- раллельно инактивацию физиологического вазодилататора брадикинина, роль которого в регуляции АД невелика, но полезна (он расширяет периферические артериолы). С участием серии пептидаз ангиотензин II быстро переходит в менее активный ангиотензин III и неактивные фрагменты. АПФ обнаружен не только в плазме крови, он присутствует в эндотелии сосудов, в миокарде и мозгу, где так- же активирует образование ангиотензина II. Ренин-ангиотензиновой системе (РАС) отводят очень важную роль в патоге- незе ГБ, сердечной недостаточности и ряда других патологических состояний. Ее вовлечение в реакции осуществляется через симпатическую иннервацию (бета1- адренорецепторы в юкстагломерулярных клетках) и, видимо, посредством иных, в том числе местных, механизмов осмо- и волюморецепторов. Любые фармаколо- гические и другие сдвиги, ведущие прямо или рефлекторно к повышению тонуса симпатической иннервации, сопровождаются усилением секреции ренина; она ак- тивируется при снижении уровня ангиотензина в крови и тормозится (механизм обратной связи) при его повышении. Гипонатриемия и бедная поваренной солью диета также являются сильными активаторами секреции ренина. Ингибиторы АПФ были введены в широкую практику лечения ГБ в середине 1980-х гг. и сегодня занимают равное место с блокаторами кальциевых каналов, диуретиками и бета-адреноблокаторами. Изучение механизма гипотензивного эффекта иАПФ показало следующие его аспекты:  Рис.18.Схема ренин-ангиотензиновой системы. Пути фармакологического воздействия на функции системы: АТ-II — ангиотензин-II; AT1 — ангиотензиновые рецепторы 1-го типа Основное значение имеет снижение образования в кровеносном русле сильнейшего сосудосуживающего вещества — ангиотензина II, тем самым преду- преждается не только его прямое действие на артериолы, но и активация им вы- свобождения норадреналина из симпатических терминалей. Эффект проявляется быстрым и стойким снижением ОПС и системного АД. Кроме того, уменьшается секреция надпочечниками альдостерона, который способствует задержке натрия и воды в организме (продукция альдостерона у больных ГБ обычно повышена). При применении иАПФ наблюдается временное усиление выделения натрия и воды (этому способствует и увеличение почечного кровотока), в результате чего несколько снижается ОЦК, однако диуретический эффект начинает исчезать при- мерно через два-три месяца приема препаратов. Дополнительным механизмом действия иАПФ является торможение инак- тивации брадикинина. Брадикинин разрушается ферментом киназой II, который идентичен АПФ. Ингибируя этот фермент, иАПФ увеличивают концентрацию брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, что усиливает гипо- тензивное действие препаратов. Определенную положительную роль играет торможение под влиянием иАПФ системы ренин-ангиотензина в разных тканях (мозг, легкие, миокард и др.) и в стенке сосудов. В небольших количествах иАПФ проникают в ЦНС, тем не менее они снижают тонус центров симпатической иннервации без подавления рефлекторной регуляции АД (поэтому ортостатической гипотензии не наблюда- ется). Более существенное значение имеет, видимо, предотвращение образова- ния ангиотензина II в эндотелиальных клетках сосудов, что устраняет локальное вазоконстрикторное действие этого фактора. При систематическом применении иАПФ постепенно уменьшают гипертрофию миокарда (возникновение этого яв- ления отчасти связывают с ангиотензином II). иАПФ эффективны при легкой, умеренной и тяжелой формах гипертониче- ской болезни, в том числе при рефрактерности к другим антигипертензивным средствам. Каптоприлпри сублингвальном применении может купировать гипертони- ческий криз. Также иАПФ могут комбинироваться с центрально действующими средствами, с блокаторами кальциевых каналов, с небольшими дозами бета-адре- ноблокаторов. Диуретические препараты ощутимо потенцируют их действие. При этом иАПФ блокируют компенсаторное увеличение образования ангиотензина II, сопровождающее применение одних мочегонных препаратов. Важно, что иАПФ улучшают кровоток в миокарде, печени, мозге, почках без дополнительной нагрузки на сердце, не увеличивают ОЦК и объем внеклеточ- ной жидкости. В целом эффективность иАПФ пропорциональна уровню ренина в крови, но они снижают АД и у больных с нормальным уровнем ренина, хотя и не столь значительно. В настоящее время помимо гипертонической болезни иАПФ с успехом ис- пользуются для лечения ХСН. Благодаря понижению ОПС эти препараты умень- шают постнагрузку сердца, расширяя вены, увеличивают емкость венозного рус- ла, уменьшают венозный возврат крови к правому сердцу, снижают преднагрузку, давление в легочных сосудах, а также конечное диастолическое давление в правом предсердии и левом желудочке. Коронарный и мозговой кровоток поддерживает- ся на должном уровне, несмотря на понижение системного АД. Через 3 мес. от на- чала лечения ингибиторами АПФ существенно уменьшается гипертрофия левого желудочка. Наибольший клинический опыт накоплен при использовании первого пред- ставителя группы — каптоприла, хотя сегодня он вытесняется из практики новы- ми иАПФ, лишенными некоторых его недостатков. Разработанные в настоящее время иАПФ, в отличие от каптоприла, не имеют в своем составе сульфгидриль- ных групп. Чаще всего они являются этерифицированными продуктами действу- ющего начала (предшественники, пролекарства) и превращаются в активную форму в печени. Некоторые свойства отдельных иАПФ приведеныв табл. 64. Таблица64 |