учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
|
Сравнительная характеристика блокаторов кальциевых каналов
Примечание.Знаком «+» отмечена степень активности; «—» — отсутствие эффекта; числом и на- правленностью — усиление () или ослабление () соответствующих функций сердца; 0 — отсутствие изменений функций сердца. С практической точки зрения рационально подразделять БКК на: рефлекторно увеличивающие ЧСС (группа нифедипина); уменьшающие ЧСС (верапамил и дилтиазем). Нифедипинподобно другим БКК уменьшает поступление активного кальция в цитозоль гладкомышечных клеток сосудистой стенки за счет снижения числа функционирующих кальциевых каналов (блокады каналов) в фазе возбуждения мембраны. В результате ослабляется реакция гладкомышечных волокон сосудов на норадреналин, ангиотензин II, вазопрессин. Сосудистый тонус снижается тем сильнее, чем более высоким он был. Это выражается в расширении артериол и в меньшей степени — вен. Наиболее характерный сдвиг в гемодинамике для всех БКК группы нифедипина — понижение ОПС, что и приводит к снижению АД. В отличие от верапамила, нифедипин практически не оказывает в терапевтических дозах прямого влияния на сократимость миокарда и ЧСС, поэтому возможно ком- пенсаторное увеличение ЧСС (тахикардия) и МОК. Нифедипин расширяет также регионарные сосуды, если тонус их был повы- шен или имелся спазм, — коронарные, церебральные, почечные, сосуды конеч- ностей. Вследствие улучшения почечного кровотока и угнетения кальцийзависи- мой реабсорбции натрия в канальцах почек в первые несколько дней от начала применения наступают отчетливые эффекты — диуретический и натрийуретиче- ский. При длительном приеме эти эффекты ослабляются и исчезают. У некоторых больных возникает отечность в области лодыжек, обусловленная расширением прекапиллярных сосудов и нарушением местной регуляции капиллярного гидро- статического давления. Гипотензивное действие нифедипина усиливается при комбинировании пре- парата с бета-адреноблокаторами, диуретиками, иАПФ. Нифедипин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (до 90 % дозы), но частично инактивируется при первом прохождении через печень. Гипотензивный эффект развивается через 25—45 мин после приема внутрь и спу- стя 10—15 мин после сублингвального применения. Продолжительность макси- мального эффекта при приеме внутрь стандартного (короткодействующего) ни- федипина составляет 2—2,5 ч. Использование короткодействующих форм нифедипина для купирования ги- пертонического криза может быть опасным и не рекомендуется. В настоящее время для лечения ГБ применяются только пролонгированные лекарственные формы нифедипина (таблетки, драже, капсулы) — препараты 2-гопоколения— нифедипинретард(кордафлексРД,кордипинретард,корин- фарретарди др.) — эффект препаратов развивается медленно, нет опасности резкой тахикардии, их можно принимать 1—2 раза в сутки. Нифедипинв правильно подобранных дозах хорошо переносится больными разного возраста, режим лечения сообразуется с состоянием печени (до 95 % при- нятой дозы метаболизируется в печени). Из побочных эффектов, кроме тахикар- дии и отеков в области лодыжек и голеней (диуретики при этом неэффективны), наиболее частыми являются покраснение лица, приливы, избыточная гипотония, аритмия, обострение ИБС, головная боль, расстройства сна, иногда гиперплазия десен, тошнота, запор. Производные дигидропиридина 3-го поколения — амлодипини лацидипин— обладают высокой избирательностью действия на сосуды, лучшими фармакоки- нетическими свойствами, большей длительностью действия. Назначаются внутрь 1 раз в сутки, отличаются хорошей переносимостью, не снижают сократимость миокарда, редко вызывают тахикардию и отеки лодыжек. Верапамилобладает более слабым сосудорасширяющим действием, суще- ственно уступает нифедипину по способности понижать ОПС. В отличие от нифе- дипина, верапамил обладает выраженной кардиотропной активностью. Он бло- кирует потенциалзависимые «медленные» кальциевые каналы синоаурикулярно- го узла, понижает автоматизм, снижает ЧСС, одновременно тормозит вход ионов кальция в цитозоль кардиомиоцитов желудочков и приводит к ослаблению ССС. Уменьшение ЧСС и ССС значительно снижает МОК, что и является основной при- чиной понижения АД под влиянием верапамила. Кроме того, препарат, уменьшая работу сердца, снижает потребность миокарда в кислороде и отчасти (не сильно) расширяет коронарные сосуды. Верапамил выгодно использовать у больных ГБ, сочетающейся с ИБС и си- нусовыми тахиаритмиями, тахикардиями, в том числе при наличии противопо- казаний к назначению бета-адреноблокаторов, иАПФ. В связи с указанными кар- диотропными свойствами его нельзя комбинировать с бета-адреноблокаторами. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, подвергается частичной био- трансформации при первичном прохождении через печень. В больших дозах может вызывать избыточную гипотонию, атриовентрику- лярную блокаду, выраженное снижение сократимости миокарда и провоцировать сердечную недостаточность. При длительном применении вызывает запор и оте- ки в области лодыжек. Дилтиаземзанимает промежуточное положение между верапамилом и нифе- дипином. По своим свойствам и химическому строению он все же ближе к верапа- милу. Антигипертензивное действие препарата связано с понижением МОК (усту- пает верапамилу) и одновременно с вазодилатирующим действием и снижением ОПС (уступает нифедипину, но превосходит верапамил). Кроме того, улучшает коронарный и почечный кровоток, увеличивает диурез, как и другие БКК, тор- мозит агрегацию тромбоцитов. Дилтиазем практически не влияет на нормальное АД, но снижает его тем больше, чем оно выше при ГБ. Он применяется по тем же показаниям, что и верапамил, но с меньшим риском осложнений. ВАЗОДИЛАТАТОРЫ В группу миотропных вазодилататоров входит нитропруссиднатрия(нанипрус), обладающий быстрым, мощным, коротким, хорошо управляемым гипотензивным действием. Первичный механизм действия препарата раскрыт не полностью. Пола- гают, что в гипотензивном эффекте важную роль играет оксид азота (NO). Он оказы- вает выраженное расслабляющее действие на гладкие мышцы сосудов. Эндогенный NO (эндотелиальный релаксирующий фактор) образуется в эндотелии под влияни- ем NO-синтетазы из L-аргинина, диффундирует в гладкие мышцы сосудов и приво- дит к их релаксации. Механизм действия нитропруссида натрия связывают с вазо- дилататорным действием нитрогруппы, соединенной через группу CN с атомом Fe: Na2[Fe(CN)5NO]. В водной среде нитропруссид спонтанно высвобождает NO. Нитропруссид натрия является вазодилататором смешанного действия — рас- ширяет артериальные и венозные сосуды, снижает ОПС, пред- и постнагрузку сердца. Дозозависимое снижение систолического и диастолического АД является результатом значительного уменьшения ОПС и незначительного снижения МОК (за счет уменьшения венозного возврата крови). Гипотензия может сопрово- ждаться рефлекторной тахикардией. Нитропруссид разгружает легочные сосуды, снижая в них давление, увеличивает коронарный кровоток, не ослабляет сокра- тительную функцию сердца; при сердечной недостаточности увеличивает сердеч- ный выброс. Расширяет сосуды почек, повышает почечный кровоток и диурез; секреция ренина увеличивается. Поскольку нитропруссид натрия является средством ультракороткого дей- ствия и к тому же не оказывает гипотензивного эффекта при приеме внутрь, вво- дится он только внутривенно для купирования гипертонических кризов. При инфузионном введении пропорционально концентрации препарата в рас- творе и скорости вливания максимальная гипотензия развивается через 2—3 мин. Вследствие быстрой инактивации гипотензивный эффект прекращается спустя 3—5 мин после остановки вливания. Внутривенные инфузии нитропруссида показаны при гипертонических кри- зах, курс вливаний — при гипертензии, резистентной к обычной терапии, при острой сердечной недостаточности, а также для управляемой гипотензии при хи- рургических операциях. Побочные эффекты развиваются при длительном (более 48 ч) или слишком быстром (более 200 мкг/мин) введении и обусловлены накоплением тиоциана- тов — метаболитов нитропруссида. Бендазол(дибазол)– вазодилататор миотропного действия, оказывает спаз- молитическое действие на гладкие мышцы сосудов, расширяет сосуды, понижает ОПС и МОК. Применяется (редко) для купирования гипертензивных кризов. Вво- дят внутривенно (6—8 мл 0,5 % раствора) или внутримышечно (3—4 мл 1 % рас- твора) 2—3 раза в сутки, обычно в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Гипотензивный эффект умеренный, действие непродолжительное. Магниясульфатприменяется в качестве вспомогательного средства при ги- пертензивных кризах (8—15 мл 25 % раствора в мышцу). Обладает универсаль- ным спазмолитическим действием, расширяет периферические сосуды, снижает ОПС и МОК. Оказывает довольно диффузное депрессивное действие на ЦНС, в том числе на сосудодвигательный центр. При инъекции в мышцу резорбция идет довольно медленно: гипотензивный и седативный эффекты развиваются в тече- ние 2—3 ч и удерживаются до 6—8 ч. Улучшается почечный кровоток и повыша- ется фильтрация мочи, также отмечается несильный дегидратационный эффект, способствующий снятию головной боли. ДИУРЕТИКИ Диуретики составляют важнейший элемент комплексной терапии ГБ. На разных этапах развития болезни они оказывают более или менее выраженный собственный гипотензивный эффект и существенно потенцируют действие пре- паратов других групп. С успехом они используются у многих больных в качестве препаратов первой очереди при монотерапии ГБ I степени. Из многочисленных мочегонных средств для лечения ГБ применяются, главным образом, препараты средней силы действия группы тиазидов (гидрохлоротиазид, хлорталидон, инда- памид), комбинированный препарат триампуркомпозитум(триамтерен+ ги- дрохлоротиазид). При ГБ II—III степени в периоды обострений, для экстренной терапии гипертонических кризов прибегают к «мощным» петлевым диуретикам (фуросемид,торасемид). Тиазидные и калийсберегающие диуретики не оказывают влияния на АД у здоровых людей, но умеренно снижают его у больных гипертонией. В начале курса лечения это достигается в основном за счет уменьшения ОЦК — следствие усиленного выведения избытка натрия и воды. Мочегонным тиазидной группы присуще также прямое сосудорасширяющее действие (наиболее выражено у инда- памида). При их применении, по мере постепенной стабилизации водно-солевого баланса на близком к нормальному уровне, диуретический эффект пропадает, но гипотензивное действие сохраняется длительное время на фоне поддерживающей терапии. Это в основном обусловлено нормализацией электролитного баланса са- мой сосудистой стенки (выходом избытка натрия и воды), снижением ее чувстви- тельности к различным сосудосуживающим влияниям (катехоламины, ангиотен- зин II) и понижением ОПС. Шире всего в лечении ГБ применяется гидрохлоротиазид (гипотиазид) — вна- чале по 12,5—25 мг 2 раза в сутки, затем в зависимости от результатов терапии дозу увеличивают до 50—75 мг/сут либо, напротив, снижают до оптимальной поддерживающей (обычно 12,5—25 мг через день или 2 раза в неделю). В последнее время предпочтение отдают препарату длительного действия — хлорталидону, который назначают сначала по 12,5—25 мг (утром натощак) 1 раз в сутки через 1—2 дня, затем, для поддержания эффекта, через 3—4 дня (длитель- ность действия 72 ч). Индапамид также обладает длительным действием (до 36 ч), назначают по 1,25—2,5 мг 1 раз в сутки. При избыточном мочегонном действии появляется мышечная слабость (потеря калия), жажда, сухость во рту, парестезии. Для про- филактики потери калия назначают хорошо «оттитрованные» комбинации тиа- зидных диуретиков с калийсберегающими или готовые комбинированные препа- раты — триампуркомпозитум. Осложнения при длительном лечении мочегонными средствами были описа- ны выше (см. «Мочегонныесредства»). ОБЩИЕПРИНЦИПЫВЫБОРАИКОМБИНИРОВАНИЯАНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ Лечение ГБ представляет собой сложную проблему, с основными положени- ями которой должен быть знаком каждый медицинский работник, от внимания и настойчивости которого зависят дальнейшее развитие патологии и судьба боль- ного. В течении ГБ отечественные терапевты выделяют начальную транзиторную стадию (предболезнь), когда АД лишь эпизодически повышается, затем (на раз- ный срок) нормализуется, чтобы вновь повыситься под влиянием неблагоприят- ной ситуации. Светлые промежутки постепенно сокращаются, а периоды относи- тельно небольшого подъема АД (порядка 140/90) удлиняются. Выявление болез- ни в этой стадии затруднено редкой обращаемостью больных, наблюдения часто случайны и не привлекают внимания даже медиков, так как жалобы почти от- сутствуют. Между тем именно в этой стадии болезнь излечивается с наименьши- ми потерями и радикально. Основное значение для этого имеет самодисциплина пациента (ограничение потребления поваренной соли и жидкости, отказ от вред- ных привычек, избегание стрессов, упорядочение режима труда и отдыха и т. п.). Целесообразно лечение сборами лекарственных трав с гипотензивным действием, сглаживание стрессовых реакций небольшими дозами анксиолитиков. При недо- статочной эффективности подобного метода возможно курсовое лечение каким- либо из антигипертензивных препаратов. В любом случае такие больные должны оставаться в группе риска и находиться под наблюдением в течение нескольких лет даже при видимом излечении. Значительно чаще врач, фельдшер сталкиваются с уже стабилизировавшейся патологией, в лучшем случае с I, «мягкой» степенью ГБ (диастолическое АД 90— 99 мм рт. ст., возможно периодическое снижение до возрастной нормы). В этой стадии еще возможно излечение. Фармакотерапия обязательна и проводится длительно; вопрос об отмене антигипертензивных средств решается индивиду- ально, в зависимости от динамики болезни. При переходе ГБ во II, «умеренную», по классификации ВОЗ, степень (диастолическое АД 100—109 мм рт. ст., другая симптоматика) требуется непрерывная (!) фармакотерапия, которая фактически проводится пожизненно, даже при очевидном успехе и мнении больного, что он выздоровел. Основная задача: максимально задержать прогрессирование болезни и предупредить подъемы АД (кризы) при неблагоприятных ситуациях. Излече- ние практически недостижимо. При ГБ III степени (диастолическое АД ≥ 110 мм рт. ст., множественные симптомы органического и функционального характера) фармакотерапия представляет наибольшие трудности и преследует цель макси- мально отдалить развитие тяжелых осложнений ГБ (инсульт, ИМ, сердечная и по- чечная недостаточность и т. п.). Основной принцип выбора и комбинирования антигипертензивных препара- тов — достижение надежного эффекта (стремиться снизить и удержать АД в гра- ницах возрастной нормы не следует) при минимальном побочном действии, кото- рое в той или иной степени присутствует практически всегда. Рассмотренные выше антигипертензивные средства (АГС) по очередности и частоте применения, соображениям методического порядка принято делить на две группы: препараты первого ряда (выбора, первой очереди) — диуретики (тиази- ды), иАПФ, бета-адреноблокаторы, блокаторы рецепторов ангиотензина II (АТ1), блокаторы кальциевых каналов — именно среди этих групп выбирают средства и комбинации в начале терапии ГБ; препараты второго ряда (выбора) — гипотензивные средства центрального действия, альфа-адреноблокаторы, ингибиторы ренина и др. — они назначаются при недостаточной эффективности средств первого ряда либо при непереносимо- сти последних в необходимых дозах; как правило, они служат дополнением («на- слаиваются») к схеме фармакотерапии средствами первого ряда. Достоинства и недостатки, предпочтительность антигипертензивных препа- ратов при той или иной форме ГБ в зависимости от степени болезни, возраста, наличия сопутствующей патологии обусловлены фармакодинамикой каждой из групп АГС. Свойства отдельных представителей групп могут в той или иной сте- пени (не радикально) отклоняться от усредненной характеристики. В настоящее время в мире принята ступенчатая схема фармакотерапии ГБ, ко- торая включает 4 ступени. Задача первой ступени лечения состоит в выборе базо- вого АГС для данного больного способом монотерапии при ГБ I—II степени. Не су- ществует АГС, способных снизить АД у всех больных ГБ. Применение препаратов первого ряда в процессе монотерапии сопровождается успехом (стойкое снижение АД до цифр менее 150/100 мм рт. ст., устранение сопутствующей симптоматики) только у 30—50 % больных мягкой и умеренной (I и II степени) формами ГБ. Таким образом, первая ступень (монотерапия) может оказаться достаточной лишь у части больных, причем при II степени она заведомо не будет достаточной. Лечение начинают с назначения минимальных эффективных доз избранного пре- парата, и эти дозы постепенно увеличивают, но не до того уровня, при котором появляются нежелательные побочные реакции. При проведении первой ступени терапии давление должно снижаться посте- пенно, не обязательно до нормы, у части больных (особенно при II степени ГБ) до «рабочего уровня», характерного для данного больного, и без значительных и затянутых во времени подъемов. Если через 2—4 нед. положительный эффект отсутствует или возникают побочные реакции, необходимо заменить лекарство. При монотерапии замену обычно делают в пределах препаратов первого ряда, редко привлекают АГС второго ряда, среди последних — гуанфацин или моксони- дин, метилдофа, доксазозин. При безуспешности монотерапии переходят ко второйступенилечения ГБ — к использованию двухкомпонентной рецептуры. Используют АГС с синергидным гипотензивным действием, что позволяет применять их в минимальных эффек- тивных дозах. К тому же препараты подбирают так, чтобы они нивелировали нежелательные побочные эффекты друг друга. При формировании двухкомпонентной рецептуры сочетают друг с другом в разумных вариантах препараты 1-го ряда, а при невозможности достичь хоро- шего результата без серьезных побочных реакций или при наличии противопока- заний («парагипертонических») прибегают к представителям наиболее надежных средств из препаратов 2-го ряда. К третьей ступени лечения ГБ всегда приходят вынужденно, так как чем меньше больной принимает лекарств, тем лучше контролируется результат, тем меньше вероятность неожиданных серьезных осложнений. В случае неудачи включают третье вещество из числа неиспользованных препаратов первого или второго ряда. При дальнейшем прогрессировании ГБ с переходом ее в тяжелую форму, несмотря на многолетнее лечение (диастолическое АД выше 115 мм рт. ст., множе- ственные симптомы нарушений регионарного кровообращения и т. п.), и недоста- точности трехкомпонентного лечения переходят на четвертую ступень лечения, добавляя наиболее сильные препараты других групп (гуанфоцин, моксонидин и др.) либо из тех же средств первого ряда, если они не применялись ранее. Задача здесь состоит не только в контроле за уровнем АД, но и в нацеленном воздей- ствии на имеющиеся или намечающиеся нарушения регионарного кровообраще- ния, работы сердца и почек с целью предупредить и насколько возможно отдалить осложнения ГБ. Соответственно в схему вводят новые или увеличивают дозиров- ки уже принимаемых АГС (препараты группы нифедипина, иАПФ, альфа-адре- ноблокаторы группы доксазозина и др.). Особенно важно ослабить тяжесть и по возможности предупредить развитие гипертонических кризов, которые по мере прогрессирования ГБ становятся все более опасными. СРЕДСТВА,ПРИМЕНЯЕМЫЕДЛЯКУПИРОВАНИЯГИПЕРТОНИЧЕСКИХКРИЗОВ Наиболее частой, но не единственной причиной гипертонических кризов яв- ляется ГБ (стрессовые ситуации, внезапное прекращение приема сильнодейству- ющих гипотензивных препаратов, чрезмерные физические нагрузки, употребле- ние алкоголя и т. п.). Однако они могут возникать и при острых заболеваниях почек, позднем токсикозе беременности, тиреотоксикозе, некоторых промыш- ленных интоксикациях (свинцом, таллием и пр.), феохромоцитоме, ренинпроду- цирующих опухолях и т. п. Кардиологи выделяют два типа гипертонических кризов. Кризы первого типа чаще всего провоцируются психоэмоциональным фактором и могут возни- кать без видимых органических предпосылок при ГБ I—II степени, в том числе у больных молодого и среднего возраста. Они длятся от 10 мин до 2—3 ч. На- чинаются внезапно на фоне общего хорошего самочувствия, появляются резкая головная боль, часто пульсирующая, сетка и мелькание «мушек», пелена перед глазами, раздражительность, чувство страха, сердцебиение, боли в области серд- ца, чувство нехватки воздуха и пр. Систолическое давление повышается до 160— 200 мм рт. ст. и выше. Поскольку психоэмоциональный фактор играет ведущую роль в генезе криза, основное лечение преследует цель прежде всего устранить его. Особенно полезен анксиолитик диазепам. Его вводят медленно в вену или внутримышечно (эффект развивается через 30—60 мин), в последующем продолжают пероральный прием в течение 5—7 дней. Если АД сразу же не снижается, прибегают к введению в вену, внутримышечно или сублингвально одного из сосудорасширяющих средств не са- мого сильного действия. Наибольшую опасность представляют кризы второго типа, которые возни- кают на фоне «цветущей ГБ» (II—III степени). Они относительно медленно разви- ваются, тяжело протекают и длятся от нескольких часов до 4—5 дней, систоличе- ское АД может достигать очень высоких цифр (250—280 мм рт. ст.). Они сопрово- ждаются выраженными церебральными нарушениями: сильной головной болью, головокружением, оглушенностью, тошнотой, рвотой и т. п. Криз может легко привести к инсульту, острой левожелудочковой недостаточности с возможным отеком легких, ИМ, быстрому прогрессированию почечной недостаточности. По- этому лечение криза рассматривается как мера неотложной помощи (начинается чаще всего на дому бригадой скорой помощи), должно быть предельно энергич- ным и эффективным, включать поддержание сниженного АД с целью профилак- тики рецидивов криза. Предпочтение отдается гипотензивным средствам быстрого действия, вну- тривенному капельному или фракционному их введению. Ампульные растворы предварительно разводятся. Больному придают сидячее или полусидячее поло- жение. Для продления достигнутого эффекта одновременно или последовательно препараты вводят в мышцу. Лечение осуществляется под непрерывным (пер- вые 10—15 мин), а затем периодическим (через 5—10 мин) контролем уровня АД. Оптимальная степень быстрого снижения АД определяется его уровнем у больного вне криза, причем не должно быть признаков нарушения кровообра- щения мозга и сердца (ориентировочный уровень систолического АД в конце ур- гентной терапии 140—160 мм рт. ст.). Для лечения гипертонических кризов используются антигипертензивные вещества из разных групп. В табл. 66 перечислены используемые у нас в стране препараты, пути их введения, примерные дозы, начало и продолжительность дей- ствия. Кроме антигипертензивных средств при терапии гипертонических кризов применяют седативные препараты. Эти средства имеют важное вспомогательное значение у больных с беспокойством, высоким тонусом симпатоадреналовой си- стемы, рвотой, другими симптомами энцефалопатии. Для снятия этой симптома- тики в настоящее время используются хлорпромазин (аминазин) (внутримышечно 50—100 мг) или дроперидол(5 мг в вену одномоментно или 5 мг в мышцу). Хлор- промазин имеет и самостоятельное значение в связи с умеренно выраженной аль- фа-адреноблокирующей активностью. По крайней мере у некоторых больных эта активность оказывается достаточной и для снижения АД. Гипотензивный эффект наступает через 10 мин. На его фоне другие гипотензивные средства следует при- менять с осторожностью. Положительное значение при кризе имеет и противо- рвотное действие препарата. В качестве вспомогательного средства часто используется также магния суль- фат (8—15 мл 25 % раствора в мышцу). Он оказывает довольно диффузное де- прессивное действие на ЦНС, в том числе на сосудодвигательный центр, а также умеренный спазмолитический эффект. При инъекции в мышцу резорбция идет довольно медленно: гипотензивные и психоседативные эффекты развиваются за 2—3 ч и удерживаются до 6—8 ч. Улучшается почечный кровоток и повышается фильтрация мочи, также отмечается несильный дегидратационный эффект, спо- собствующий снятию головной боли. При наличии положительной реакции больного терапия магния сульфатом продолжается в течение 1—2 нед. и более. Раздел4.Средства,действующиенафункцииисполнительныхорганов 407  Таблица66 Антигипертензивные средства, применяемые при гипертоническом кризе*
* Кроме указанных в таблице препаратов, по специальным показаниям могут использоваться: метопролол, эсмолол, пропранолол, золепродолол (альбетор), нитроглицерин, дроперидол, магния сульфат. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||