учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
|
Препараты центрального действия хорошо проникают в ЦНС, имеют сложный механизм антигипертензивного действия, связанный с понижением то- нуса сосудодвигательного центра продолговатого мозга. Клонидин, гуанфацин являются агонистами (активаторами) тормозных аль- фа -адренорецепторов и также тормозных имидазолиновых I -рецепторов1 на 2 1 мембранах нейронов продолговатого мозга (ядро солитарного тракта), которые контролируют функцию сосудодвигательного центра и активность центров блуж- дающего нерва. Торможение этих нейронов приводит к ослаблению влияний сим- патической иннервации на тонус сосудов (происходит расширение сосудов, сни- жение ОПС) и сердца (снижается МОК), а также к уменьшению секреции ренина в почках — все перечисленное и приводит к понижению АД. Гуанфацин по срав- нению с клонидином обладает большей активностью в отношении альфа2-адре- норецепторов. Метилдопа по принципу действия относится к пролекарствам — превращается в ЦНС в метилнорадреналин, который стимулирует только альфа2-адренорецеп- торы (см. «Адреномиметики»). Моксонидин оказывает преимущественное влияние на имидазолиновые I1-рецепторы и слабое действие на альфа2-адренорецепторы. Рилменидин отличается по химической структуре от моксонидина и проявляет высокоизбирательное активирующее действие на имидазолиновые I1-рецепторы солитарного тракта продолговатого мозга. Препараты с альфа2-адреномиметическим действием имеют и перифериче- скую точку приложения — тормозные альфа2-адренорецепторы, расположенные на пресинаптической мембране в эфферентных симпатических окончаниях (серд- це, сосуды и пр.), а также в некоторых холинергических окончаниях. Активация этих рецепторов приводит к уменьшению выброса медиаторов. Периферические эффекты также участвуют в развитии антигипертензивного действия препаратов. Антигипертензивные средства центрального действия не ухудшают почечный кровоток и клубочковую фильтрацию. Их действие не сопровождается ортостати- ческими реакциями, хотя полностью исключить их нельзя. Клонидин(клофелин)— один из самых сильных и быстродействующих анти- гипертензивных средств. Стойкому гипотензивному эффекту может предшество- вать кратковременное повышение АД (в среднем на 10—15 %) вследствие воз- буждения внесинаптических альфа-адренорецепторов периферических сосудов 1 Эндогенным лигандом к имидазолиновым рецепторам является декарбоксилированный арги- нин — агматин. до проникновения препарата в ЦНС. Обычно гипертензивная фаза, продолжаю- щаяся 5—10 мин, наблюдается при быстром внутривенном введении клонидина и не возникает при медленном или капельном введении, при приеме внутрь или под язык. Длительность гипотензивного действия после разового приема состав- ляет 4—8 ч. При внезапной отмене клонидина характерен «синдром отдачи», который возникает спустя 18—36 ч после последнего приема препарата и про- должается от 1 до 5 дней. Он включает повышение АД до криза, энцефалопатию, тахикардию, аритмию, боли в животе. Эти явления — результат растормаживания симпатических центров и устраняются малыми дозами клонидина в комбинации с бета-адреноблокаторами. Клонидин в настоящее время применяют в основном для купирования гипер- тонического криза (таблетки под язык или 0,01 % раствор внутривенно медленно или капельно, или внутримышечно), а также при рефрактерной к другим сред- ствам злокачественной артериальной гипертензии. К числу побочных эффектов, кроме «синдрома отдачи», относятся сухость во рту, избыточное седативное действие (падение работоспособности, скорости ре- акции, сонливость, депрессия), брадикардия, головная боль, задержка жидкости и появление отеков, запор. Гуанфацинотличается от клонидина длительным действием (12—24 ч), при- меняется для лечения рефрактерных форм ГБ. Назначается внутрь в таблетках по 0,5—1 мг 1 раз в сутки на ночь. Побочные эффекты в целом менее выражены, после прекращения приема возможно развитие «синдрома отдачи». Метилдопа(допегит)в качестве антигипертензивного средства при ГБ при- меняется ограниченно, иногда препарат назначают для лечения гипертензии у беременных. После приема внутрь максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4—6 ч и продолжается 8—12 ч. Вызывает много побочных эффектов. Наиболее частым побочным эффек- том является седативный, проявляющийся усталостью, забывчивостью, на- рушением концентрации внимания, сонливостью, изменением структуры сна в пользу «быстрого». Достаточно часто отмечается сухость во рту, заклады- вание носа, головокружение, обусловленное ортостатической гипотензией, брадикардия. Может вызывать отеки, нарушение функции печени, экстра- пирамидные нарушения (паркинсонизм), лейкопению, появление лактации вследствие усиления синтеза пролактина. При прекращении приема возника- ет «синдром отдачи». Моксонидин и рилменидин характеризуются длительным действием (24 ч), редко вызывают побочные эффекты (сухость во рту, головная боль, слабость). При длительном приеме благоприятно влияют на обменные процессы (уменьша- ют гипергликемию и резистентность к инсулину, усиливают липолиз, понижают уровень холестерина в крови), не вызывают «синдрома отдачи». Применяются (внутрь 1 раз в день перед сном) для лечения ГБ у больных сахарным диабетом и ожирением, при метаболическом синдроме. Рилменидин отличается лучшей переносимостью. Ганглиоблокаторы (азаметониябромид). Механизм и особенности действия, влияние на гемодинамику ганглиоблокаторов рассмотрены выше (см. «Холино- блокаторы»). Это были первые (1944 г.) эффективные препараты в лечении ГБ, и с их применением связывались большие надежды. К сожалению, они не оправ- дались, и сейчас использование ганглиоблокаторов почти прекращено. Они со- хранили свое значение лишь как средства купирования гипертонического криза. Сильное антигипертензивное действие ганглиоблокаторов обусловлено блокадой симпатических ганглиев и, как следствие этого: снижением ОПС за счет расширения артериальных сосудов; уменьшением МОК вследствие расширения венозных сосудов, сопрово- ждающегося снижением венозного возврата крови к сердцу и депонированием ее в венозном русле. К недостаткам, ограничивающим применение препаратов этой группы при ГБ, можно отнести: параллельное выключение передачи не только в симпатических, но и в па- расимпатических ганглиях, что приводит к большому числу побочных реакций (сухость во рту, запоры, нарушение зрения, задержка мочеотделения и др.); сравнительно быстрое развитие привыкания, вследствие чего дозу препара- та по ходу лечения приходится увеличивать в 2—5 раз и более; значительные перепады АД при изменении положения тела больного, ти- пичным осложнением является ортостатический коллапс; существенное снижение почечного кровотока с гиперпродукцией ренина; замедление кровотока в сосудах мозга, сетчатки, нижних конечностей, что спо- собствует тромбообразованию. Альфа-адреноблокаторы. Блокирующее действие препаратов этой груп- пы направлено на альфа-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудистой стенки (что является целью терапии) и других органов. Блок имеет конкурентный характер и может быть преодолен высокими дозами адреномиметиков, вводимых извне (см. «Адреноблокаторы»). Антигипертензивное действие альфа-адреноблокаторов практически на- правлено на уменьшение только одной составляющей АД — ОПС сосудов. При- менявшиеся ранее неселективно действующие альфа1-, альфа2-адреноблокаторы (фентоламин и др.) вызывали выраженную тахикардию, что ослабляло их гипо- тензивное действие и ограничивало применение. Прогресс в этой области фарма- котерапии связан с созданием препаратов, избирательно блокирующих постси- наптические альфа1-адренорецепторы. В качестве антигипертензивных средств применяются: доксазозин, теразозин, урапидил. Эффективность препаратов при лечении различных форм артериаль- ной гипертензии оценивалась весьма высоко до широкого внедрения в практику лечения ГБ диуретиков, бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и других средств. Альфа1-адреноблокаторы применяются при артериальной гипертензии в ка- честве препаратов второго ряда. Выбор определяется наличием других ценных свойств, таких как: положительное влияние на липидный обмен и торможение прогрессирования атеросклероза, повышение чувствительности тканей к инсули- ну, устранение симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной желе- зы (ДГПЖ). В частности, доксазозини теразозинрекомендуется назначать па- циентам, у которых артериальная гипертензия сопровождается ДГПЖ, сахарным диабетом, повышенным уровнем холестерина, облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, ХОБЛ, а также курящим больным. Препараты на- значают внутрь (в таблетках) по 1—2—4 мг 1 раз в сутки (дозу постепенно уве- личивают). После первого приема АД может резко снижаться, поэтому таблетки рекомендуется принимать лежа (перед сном). Урапидилприменяется при гипертонических кризах (внутривенно медленно или капельно 0,5 % раствор 5—10 мл), а также при тяжелых рефрактерных фор- мах АГ (внутрь капсулы пролонгированного действия по 30—60 мг 2 раза в сутки). Введение урапидила показано при острой сердечной недостаточности (на фоне высокого АД), гипертензивной энцефалопатии, инсульте. Наиболее серьезным осложнением при применении альфа1-адреноблокаторов является ортостатическая гипотензия с сопутствующей тахикардией. Гипотензия легче развивается на фоне одновременного приема бета-адреноблокаторов, ди- уретиков, снижения ОЦК (жара, бессолевая диета и пр.). К побочным эффектам также относятся: головная боль, сухость во рту, заложенность носа, отеки, реф- лекторная тахикардия, учащение приступов стенокардии, депрессия, сонливость, кожные сыпи. Не следует применять препараты при ИБС, беременности. Бета-адреноблокаторы. Многочисленные препараты группы бета-адрено- блокаторов различаются между собой по ряду свойств (см. «Адреноблокаторы»), важнейшими из которых при лечении ГБ являются: селективность действия на бета1-адренорецепторы или его отсутствие; наличие или отсутствие «внутренней симпатомиметической активности»; степень липофильности препаратов, определяющая способность проникать через ГЭБ и проявлять центральное действие. Последнее может иметь допол- нительное терапевтическое значение — снижение симпатического тонуса в цен- тральном звене, седативный антистрессорный эффект, восстановление барореф- лекторной регуляции АД, утрачиваемой при ГБ. Кроме того, препараты различаются биодоступностью при пероральном при- менении, длительностью действия и другими свойствами. Сравнительная харак- теристика основных представителей группы бета-адреноблокаторов приведена в табл. 63. Таблица63 |