учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Кардиотонические средстваКардиотоническиесредства(средствасположительныминотропнымдействи- ем) — вещества, обладающие способностью усиливать сократительную функцию миокарда за счет прямого влияния на физиологические механизмы процесса сокра- щения, используются для лечения сердечной недостаточности. Сократительная функция кардиомиоцитов рабочего миокарда является важ- нейшей для обеспечения оптимального объема и скорости выброса крови левым желудочком в систолу (ударного объема), насосной функции в диастолу, для под- держания гемодинамики на уровне, необходимом для доставки достаточного количества крови всем органам и тканям. При снижении сократимости миокар- да развивается клиническая картина сердечной недостаточности (хронической и острой). В основе развития всех патофизиологических проявлений сердечной недоста- точности (гипоксия тканей, одышка, отеки, снижение переносимости физической нагрузки и т. д.) лежит ослабление кальцийзависимой сократительной функции миокарда и уменьшение сердечного выброса. В больном сердце нарушен процесс сопряжения возбуждения/сокращения. Вхождение ионов Ca2+ из внеклеточной среды внутрь волокна в фазу возбуждения мембраны идет в замедленном тем- пе, требуется больше времени, чтобы «затравочная» концентрация Ca2+ внутри волокна достигла необходимой величины. Соответственно медленнее освобож- даются из саркоплазматического ретикулума депонированные там ионы Ca2+, их пиковая концентрация в миофибриллах нарастает постепенно и не достигает своевременно необходимого уровня, инициирующего энергичное и согласован- ное сокращение мышцы. Сокращение становится вялым, неполным, растянутым во времени. Для улучшения сократимости кардиомиоцитов при сердечной недостаточно- сти используются кардиотонические средства, обладающие прямым положитель- ным инотропным действием (греч. inos — волокно, мышца). Выделяют две группы кардиотонических средств: сердечные гликозиды; негликозидные кардиотонические средства. СЕРДЕЧНЫЕГЛИКОЗИДЫ Это вещества растительного происхождения. Сердечные гликозиды, исполь- зуемые в практике, и сегодня выделяют из растительного сырья. Известно более 15 растений, которые содержат сердечные гликозиды и применяются или приме- нялись в прошлом в клиниках. Однако гораздо важнее в настоящее время хорошо владеть немногими основными, к тому же лучше изученными препаратами. К их числу относятся: дигоксин, ланатозид Ц (целанид) — гликозиды листьев наперстянки шерсти- стой (Digitalis lanata); строфантин (строфантин К), уабаин (строфантин Г) — гликозиды семян строфанта (Strophantus Kombe и Strophantus gratus). Ранее использовались также препараты сердечных гликозидов из других ви- дов наперстянки (дигитоксин), листьев ландыша майского (коргликон, конвалло- токсин), горицвета весеннего (адонизид), морского лука и др. Препараты растений, содержащих сердечные гликозиды, издавна применялись в народной медицине. Введение их в клиническую практику связывают с именем английского врача, ботаника и физиолога У. Уизеринга (1785). В химическом от- ношении сердечные гликозиды являются эфирами стероидных агликонов с одним остатком специфического растительного сахара (дигитоксоза, цимароза и др.) — гликоном. Агликон определяет взаимодействие гликозида с его рецептором в мем- бранах миофибрилл сердца и специфический эффект. Гликон также необходим: он способствует всасыванию гликозида, проникновению через биологические барье- ры и, возможно, в толщу мембраны миокардиальных волокон. Содержание сердечных гликозидов в растительном сырье колеблется в ши- роких пределах в зависимости от условий произрастания и сбора, сушки и т. п. Кроме того, препараты гликозидов постепенно теряют свою активность, особенно при неправильном и длительном хранении. Поэтому периодически производится определение активности лекарственных растений и препаратов, содержащих сер- дечные гликозиды. Биологическая стандартизация препаратов осуществляется в соответствии с ГФ Х на лягушках или кошках (редко). Сущность метода состоит в определении наименьшей дозы препарата, вызывающей остановку сердца. Ак- тивность испытуемого препарата сравнивается со стандартом и выражается со- ответственно в лягушачьих или кошачьих единицах действия (сокращенно ЛЕД или КЕД). Например, 1 г дигитоксина содержит 8000—10 000 ЛЕД (или 1911— 2271 КЕД), ланатозида Ц — 14 000—16 000 ЛЕД (или 3200—3800 КЕД), 1 г стро- фантина — 43 000—58 000 ЛЕД (или 5800—7100 КЕД). Гликозиды оказывают на сердце: положительное инотропное («систолическое») действие — усиление и уко- рочение систолы, увеличение ударного и минутного объемов, уменьшение коли- чества остаточной крови в полостях сердца; положительное тонотропное действие — повышение тонуса миокарда, уменьшение размеров дилатированного (расширенного) сердца, также создают «систолический» эффект, обеспечивают более полное изгнание крови из желу- дочков; отрицательное хронотропное («диастолическое») действие — урежение ЧСС, удлинение диастолы, что увеличивает интервалы отдыха и эффективного питания больного сердца; отрицательное дромотропное действие — замедление проводимости в неспе- цифической (проводящей) ткани сердца, в основном в атриовентрикулярном узле; положительное батмотропное действие — повышение возбудимости волокон Пуркинье в ответ на нервные и гуморальные влияния, способствующее возникнове- нию желудочковых аритмий, — рассматривается как побочный и опасный эффект. Первые три вида активности лежат в основе терапевтического действия сер- дечных гликозидов при сердечной недостаточности, причем положительный ино- тропный эффект является определяющим. Механизм действия сердечных гликозидов описывает так называемая унитарная гипотеза. Сердечные гликозиды связываются со своим рецептором в мембране мышечного волокна. Таким рецептором является Na+/K+-АТФаза мембраны, осуществляющая выведение ионов Na+ из клетки и возвращение ионов K+ (соотношение 3 : 2) в фазу реполяризации и расслабления миофибрилл. В ре- зультате связывания с гликозидом (взаимодействует с сульфгидрильными груп- пами фермента) АТФаза частично ингибируется, в цитозоле создается некоторый избыток ионов Na+ против обычного, содержание ионов K+ снижается. На таком фоне уменьшается выведение поступивших в клетку ионов Ca2+ посредством об- менного механизма Na+/Ca2+ в период расслабления кардиомиоцитов. В следу- ющую фазу возбуждения ионы Ca2+ быстрее достигают нужных концентраций в зоне сократимого белка. Скорость, согласованность и сила сокращения волокон миокарда возрастают, приближаясь к нормальным величинам (положительный инотропный эффект), более продуктивно используется энергия АТФ. Нормали- зация содержания ионов Ca2+ в фазе диастолы способствует поддержанию тонуса сердечной мышцы (положительный тонотропный эффект), сниженного при сер- дечной недостаточности.  Первичное положительное действие сердечных гликозидов на сократитель- ную функцию миокарда реализуется в виде увеличения скорости развития на- пряжения миокарда, величины и ско-рости нарастания ССС, возрастания ударного объема (УО). Укорачивают- ся все фазы систолы, уменьшается ко- личество остаточной крови в полостях желудочков, ее давление, уменьшает- ся дилатация сердца, увеличивается диастола (рис. 19). Существенному удлинению диа- столы и урежению ритма сердечных сокращений (отрицательный хроно- тропныйэффект) способствует реф- лекторная активация парасимпатиче- ских (вагусных) влияний на синусо- вый узел (водитель ритма). В основе Рис. 19. Изменения систолы и диастолы под влиянием сердечных гликозидов этого действия лежит прежде всего положительный инотропный эффект сердеч- ных гликозидов. Во время усиленного систолического сокращения толчком крови активируются барорецепторы дуги аорты и каротидного клубочка, а также прес- сорецепторы миокарда, реагирующие на сильное сокращение желудочков. Раз- дражение этих рецепторов по афферентным проводникам приводит к активации ядер вагуса и усилению тормозной вагусной импульсации, приводящей к сниже- нию возбудимости и автоматизма синусового узла и урежению ЧСС. Кроме того, гликозиды наперстянки хорошо проникают в ЦНС и могут непосредственно в не- большой степени активировать центры вагуса; отрицательный хронотропный эф- фект у них выражен сильнее, чем у гликозидов строфанта. Немаловажно также и то, что по мере ослабления сердечной недостаточности и нормализации гемоди- намики постепенно устраняется избыточная симпатическая импульсация на серд- це, приводящая к тахикардии, возникающей у больных рефлекторно, как один из компенсаторных механизмов, поддерживающих МОК. Таким образом, под влиянием сердечных гликозидов диастола становится более длительной, что создает благоприятные условия для отдыха и питания миокарда (это происходит только во время диастолы). Улучшение кровотока в органах при- водит к устранению гипоксии тканей, уменьшению одышки, снижению до близкой к норме массы циркулирующей крови, застойных явлений, увеличению диуреза, нормализации веса больных — вся цепь патологических расстройств гемодинами- ки, характерных для сердечной недостаточности, и связанных с ними нарушений в работе органов последовательно «раскручивается» в обратную сторону. В начале терапии гликозидами замедление проводимости в атриовентрикуляр- ном узле (отрицательный дромотропный эффект) в основном обусловлено повы- шением тонуса вагуса. Оно более выражено при применении препаратов наперстян- ки (дигоксин, ланатозид Ц). По мере продолжения терапии преобладающей при- чиной замедления проводимости становятся местные изменения электролитного баланса, вызванные гликозидами (такое замедление проводимости уже не снима- ется атропином). Отрицательное дромотропное действие сердечных гликозидов используется для лечения предсердных тахикардий и тахиаритмий (мерцательной аритмии) с целью воспрепятствовать переходу этих расстройств на желудочки. Фармакокинетика сердечных гликозидов. Особенности фармакокинети- ки этих средств исключительно важны и определяют тактику применения пре- паратов (табл. 71). Таблица71 Основные показатели фармакокинетики наиболее употребляемых сердечных гликозидов
Клинико-фармакологическая классификация сердечных гликозидов основывает- сянаихфармакокинетике: препараты с быстрым, относительно коротким действием и малой склонно- стью к кумуляции — строфантин, уабаин; гликозиды со средней скоростью наступления эффекта, средней продолжи- тельностью действия и умеренно выраженной склонностью к кумуляции — дигок- син, ланатозид Ц. В настоящее время гликозиды с медленным развитием эффекта, длительным действием и высокой способностью к кумуляции (дигитоксин) не применяются. Гликозиды наперстянки средней продолжительности действия предпочитают использовать при лечении хронической сердечной недостаточности, гликозид строфанта — при лечении ОСН. Лечение сердечными гликозидами начинают в больничных условиях. Врач- кардиолог подбирает наиболее подходящий препарат для начала терапии и под- держания достигнутого эффекта в дальнейшем, определяет индивидуальные дозы препарата и режим приема. Принимается во внимание состояние больного, при- чины и степень сердечной недостаточности или иной патологии, необходимость комбинирования с другими средствами (мочегонными и пр.). Ориентиром для выбора препарата и определения режима приема являются, в частности, времен- ные характеристики действия гликозидов (табл. 72). Таблица72 Начало, пик и продолжительность положительного инотропного действия сердечных гликозидов при пероральном и внутривенном введении
* В процессе метаболизма ланатозида Ц образуется дигоксин. Поддерживающую терапию проводят в дальнейшем амбулаторно, как прави- ло, длительно, иногда годами. Эпизодический контроль за результатами амбула- торного лечения и коррекция его при появлении первых признаков передозиров- ки обязательны. Важно установить и поддерживать достаточный и безопасный режим лечения. Переход с одного препарата на другой нежелателен. Обострение сердечной недостаточности на почве инфекций, избыточных физических нагру- зок, стрессов и т. п. требует госпитализации и определения новой схемы терапии. Показания к применению сердечных гликозидов: хроническая сердечная недостаточность (при клапанных пороках сердца, атеросклеротическом кардиосклерозе и т. д.); наджелудочковые тахиаритмии (мерцательная аритмия, трепетание пред- сердий, наджелудочковая тахикардия); некоторые формы ОСН, декомпенсация ХСН на фоне мерцательной арит- мии. Выбор препарата и пути его введения определяются остротой клинической ситуации, а также скоростью развития максимального эффекта и продолжитель- ностью действия. Поскольку кардиотонический эффект сердечных гликозидов развивается не быстро, остановить стремительно развивающуюся ОСН они не способны. В та- ких случаях на первом этапе лечения нередко прибегают к негликозидным кар- диотоникам (левосимендан) или кардиостимулирующим препаратам (допамин, добутамин — см. «Адреномиметики»), максимальное положительное инотропное действие которых развивается значительно быстрее (на кончике иглы!). Альтер- нативой сердечным гликозидам при ОСН могут быть также препараты, не обла- дающие инотропным действием, но облегчающие работу ослабленного сердца, разгружая его за счет уменьшения преднагрузки, постнагрузки и ОЦК, — это ди- уретики (фуросемид), иАПФ (каптоприл,эналаприл), нитропруссид натрия (см. «Антигипертензивныесредства»). Поскольку клинические варианты патогенеза и течения ОСН многочисленны, не может быть стандартного подхода к терапии, требуется индивидуализация выбора препаратов, их комбинирования и последо- вательности применения. Осложнения и побочные эффекты при лечении сердечными гликози- дами возникают часто, поскольку эффективные дозы препаратов близко подхо- дят к токсическим. Наиболее частыми (у 90—95 % больных с интоксикацией гликозидами) и тре- вожными являются различные нарушения сердечного ритма (аритмии). Они мо- гут быть обусловлены: передозировкой препарата, особенно в ходе длительной терапии (кумуля- ция); высокой индивидуальной чувствительностью больного; дефицитом калия. Наиболее типичны желудочковые аритмии: экстрасистолии, пароксизмаль- ная желудочковая тахикардия и в особо тяжелых случаях передозировки — фи- брилляция желудочков. Их возникновение связано с повышением возбудимости миокарда (положительный батмотропный эффект) вследствие снижения содер- жания в миофибриллах ионов калия, а также с абсолютным или относительным избытком ионов кальция — эти электролитные сдвиги способствуют появлению в желудочках эктопических очагов возбуждения, самостоятельно генерирующих импульсы, вызывающие несогласованные сокращения миокарда. Вторым про- явлением передозировки могут быть нарушения проводимости (частичный или полный предсердно-желудочковый блок), связанные с отрицательным дромо- тропным действием гликозидов. К числу менее опасных осложнений следует отнести диспепсические явления (тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в эпигастральной области), возникающие в 40—50 % случаев передозировки независимо от пути введения препарата, но чаще при пероральном назначении. У некоторых больных появляются жалобы на нарушения зрения (в том числе цветового), утомляемость, мышечную слабость. Могут возникать и психические нарушения (возбуждение, галлюцинации), голов- ная боль, аллергические реакции. У 66 % больных с «дигиталисной» интоксикацией нарушения ритма явля- ются единственным ее проявлением. Как уже указывалось, токсические дозы гликозидов снижают содержание калия в сердечной мышце и меняют соотно- шение ионов в пользу Ca2+ и Na+. Для снятия гликозидной интоксикации нуж- но либо восстановить содержание в миокарде ионов K+, либо связать избыток ионов Ca2+. Один из наиболее действенных и специфических способов терапии «дигита- лисных» аритмий — применение препаратов калия. Ионы калия вытесняют гли- козиды из их связи с рецепторами и восполняют дефицит его внутри волокон. Са- мым простым является назначение калия хлорида внутрь по 6—8 г в первые сутки в виде 5 % раствора. При наличии опасных нарушений ритма сразу назначают 4 г калия хлорида, затем по 2 г каждые 4 ч до ликвидации аритмии. Более надежно (в опытных руках!) внутривенное капельное введение 1,0—1,5 г калия хлорида в 500 мл 5 % раствора декстрозы под контролем ЭКГ (быстрая инъекция может вызвать остановку сердца). Пероральный путь введения калия хлорида, несмотря на относительно медленное развитие эффекта и частые побочные реакции (тош- нота, рвота, понос, изъязвление слизистой кишечника, кишечные кровотечения), остается наиболее безопасным. С той же целью можно использовать внутривенно комбинированный препарат калия и магния аспарагинат (панангин, аспаркам) по 10—20 мл капельно после разведения в 250—500 мл физиологического раствора или 5 % раствора декстрозы. Внутривенное применение препаратов калия осу- ществляется при обязательном ЭКГ-контроле для своевременного предупрежде- ния калиевой интоксикации. Обычно, начиная лечение гликозидами, для покрытия дефицита калия и про- филактики токсического действия последних на сердце больному назначают специальную диету (сухофрукты, печеный картофель и пр.) и препараты калия внутрь — раствор калия хлорида или панангин (аспаркам). Абсолютным противопоказанием к применению препаратов калия является почечная недостаточность. В этих случаях показано применение веществ, образу- ющих хелатные (комплексные малодиссоциирующие) соединения с ионами каль- ция. Такими свойствами обладает динатриевая соль этилендиаминтетрауксус- ной кислоты —трилонБ, который в дозе 3—4 г капельно вводят в вену в объеме 150—200 мл. При нарушениях ритма и блокадах он оказывает обычно быстрый, но непродолжительный эффект. Для восстановления активности Na+/K+-АТФазы применяют препарат, содержащий сульфгидрильные группы, — димеркаптопро- пансульфонат натрия (унитиол). Для борьбы с «дигиталисными» нарушениями ритма могут применяться так- же специальные противоаритмические средства, в частности лидокаин. В отдель- ных случаях ослабить синусовую брадикардию и предупредить атриовентрику- лярную блокаду можно с помощью атропина. При интоксикации очень высокими дозами препаратов наперстянки с успехом используют антитела к гликозидам, являющиеся антигенсвязывающими иммуно- глобулинами, — это особенно важно именно при передозировке дигоксина в связи с кумуляцией и медленным выведением. НЕГЛИКОЗИДНЫЕКАРДИОТОНИЧЕСКИЕСРЕДСТВА Препараты негликозидной структуры, применяющиеся сейчас в качестве кар- диотонических средств, существенно отличаются по свойствам от сердечных гли- козидов. К ним относятся: обладающие бета1-адреномиметической активностью — добутамин, допа- мин; повышающие чувствительность сократительных белков кардиомиоцитов к ионам кальция («сенситизаторы кальция») — левосимендан (симдакс) и др. Селективный бета1-адреномиметик добутамини альфа-, бета-адреномиме- тик допамин(в определенном диапазоне доз), активируя бета1-адренорецепторы кардиомиоцитов, увеличивают уровень цАМФ (см. «Адреномиметики») и спо- собствуют активации кальциевых каналов мембраны. Поступление ионов каль- ция в цитоплазму усиливает мобилизацию Са2+ из депо, что и приводит к повыше- нию ССС. При этом ЧСС, проводимость и возбудимость также увеличиваются, но при использовании (внутривенно капельно) терапевтических доз препаратов — в небольшой степени. Действие препаратов часто оценивается как кардиостимулирующее (осо- бенно при быстром введении), так как оно сопровождается повышением кисло- родного запроса миокарда и истощением функциональных резервов. Побочными эффектами являются: тахикардия, желудочковые и наджелудоч- ковые аритмии, ишемия миокарда (допамин вызывает тошноту и рвоту, повыша- ет АД). Препараты с бета1-адреномиметическим действием при внутривенном ка- пельном введении действуют быстро (через 1—2 мин), после прекращения инфу- зии эффект сохраняется 5—10 мин. Дозы и скорость введения зависят от степени гемодинамических нарушений. Показания к применению: ОСН, декомпенсация ХСН, кардиогенный шок. До- памин используется также в комплексной терапии анафилактического, послеопе- рационного, токсического, травматического шока, особенно при пониженном АД. Левосименданне увеличивает содержание ионов кальция в цитоплазме кар- диомиоцитов, как другие кардиотонические средства. Он повышает чувстви- тельность миофибрилл к ионам кальция («сенситизатор кальция»). Действие препарата связано со сложным процессом взаимодействия кальция, тропонина и сократительных белков (актина и миозина). Связывание с тропонином в мио- фибриллах приводит к положительному инотропному эффекту, увеличению ССС в период систолы. ЧСС обычно не повышается, опасность аритмии практически отсутствует. В небольшой степени препарат расширяет периферические сосуды и облегчает работу сердца, расширяет коронарные сосуды. Показаниякприменению: ОСН, декомпенсация ХСН, сердечная недостаточ- ность при ИМ. Левосимендан рекомендуется использовать при недостаточной эф- фективности других средств. Вводят препарат внутривенно капельно под тщатель- ным контролем ЭЭГ и АД, действие препарата непродолжительное (около 1 ч). Побочные эффекты: головная боль, головокружение, понижение АД, тошнота, редко тахикардия, аритмия. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||