учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под

• Название: Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
• Анкор: учебник
• Дата: 17.04.2022
• Размер: 5.41 Mb.
• Имя файла: Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016.docx
• Тип: Учебник; #481527
• страница: 56 из 119

Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики

Синтетические вещества, оказывающие умеренное обезболивающее действие за счетторможенияобразованиятканевыхбиологическиактивныхвеществ(проста- гландинов), участвующих в возникновении боли при воспалении и травматизации тканей. В отличие от опиоидных (наркотических) анальгетиков они не вызывают лекарственнойзависимости.

Многочисленным препаратам этой группы присущи три вида активности: анальгетическая, противовоспалительная и жаропонижающая. Обезболивающий эффект неопиоидных анальгетиков в значительной мере является производным их противовоспалительного действия и проявляется преимущественно (но не ис- ключительно) там, где раздражение болевых окончаний в тканях вызвано вос- палительным процессом либо растяжением оболочки, капсулы органа. Потенци- ально анальгетиками являются все противовоспалительные средства, способные подавлять воспалительную реакцию при артритах, артрозах, миозитах, невралги- ях и т. п. Однако круг препаратов, традиционно относимых к неопиоидным аналь- гетикам, уже, чем противовоспалительных средств вообще. Отчасти это оправда- но тем, что механизм их действия не ограничивается прямым влиянием на очаг воспаления, и они находят применение для противоболевой терапии состояний не только явно воспалительной природы. Несомненным достоинством подобных средств является отсутствие эйфоризирующего эффекта, к ним не возникает ле- карственной зависимости, в связи с чем их широко применяют амбулаторно и как средства «домашней аптечки».

К неопиоидным анальгетикам относятся препараты разной химической струк- туры, все они имеют множество аналогов, поступающих в нашу страну под разны- ми названиями (синонимы). Знать наиболее ходовые синонимы также необходи-

мо. В табл. 47 приведены лишь основные из них. Промышленность выпускает так- же большое число комбинированных препаратов на основе ацетилсалициловой кислоты, парацетамола, метамизола натрия с некоторыми добавками (аскофен-П, цитрамон, пенталгин, солпадеин, спазмалгон и др.).

Таблица47

Классификация неопиоидных (ненаркотических) анальгетиков

Химическая группа	Препарат
Производные: салициловой кислоты* аминофенола пиразолона	Ацетилсалициловая кислота (аспирин) Парацетамол (панадол, эффералган) Метамизол натрия (анальгин, баралгин М) Пропифеназон (в комбинациях)
уксусной кислоты*	Кеторолак (кетанов, кетолак, кеторол) Диклофенак (вольтарен, ортофен) Индометацин (метиндол)
пропионовой кислоты*	Ибупрофен (нурофен, МИГ 400) Кетопрофен (кетонал, фастум) Напроксен (налгезин)
оксикамы*	Пироксикам, Лорноксикам (ксефокам) Мелоксикам (мовалис)**
сульфонамиды*	Нимесулид (найз, нимесил)** Целекоксиб (целебрекс)**
Комбинированныепрепараты(состав): Залдиар, Форсодол — парацетамол, трамадол Нурофен плюс — ибупрофен, кодеин Ибуклин, Некст — ибупрофен, парацетамол Солпадеин — парацетамол, кодеин, кофеин Седальгин-Нео — парацетамол, метамизол натрия, кодеин, кофеин, фенобарбитал Пенталгин-Н — метамизол натрия, напроксен, кодеин, кофеин, фенобарбитал Пенталгин Плюс — парацетамол, пропифеназон, кодеин, кофеин, фенобарбитал Пенталгин — парацетамол, дротаверин, кофеин, напроксен, фенирамина малеат Аскофен-П, Кофицил-плюс, Цитрамон-П — ацетилсалициловая кислота, парацетамол, кофеин; в составе цитрамона-П дополнительно — порошок какао и лимонная кислота Спазмалгон, Брал, Бралангин, Максиган — метамизол натрия, питофенона гидрохлорид (М-холиноблокатор), фенпивериния бромид (ганглиоблокатор)

* Применяются в качестве нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

** Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Все эффекты неопиоидных анальгетиков связаны с их способностью тормо- зить синтез простагландинов — веществ, обладающих очень высокой биологи- ческой активностью. Простагландины образуются из арахидоновой кислоты (от- щепляются от фосфолипидов клеточных мембран фосфолипазой А₂), которая под влиянием фермента циклооксигеназы (ЦОГ) обеспечивает первый этап синтеза простагландинов. Известно два типа (изомера) этого фермента: ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

ЦОГ-1 обеспечивает в физиологических условиях постоянный синтез необхо- димых количеств простагландинов, которые выполняют регуляторную функцию во многих тканях организма. Они участвуют в местной регуляции кровообраще- ния, функций ЖКТ, почек, матки и других органов.

ЦОГ-2 активируется в клетках при повреждении, воспалении, ишемии. Об- разующиеся под ее влиянием простагландины (преимущественно серий Е₂ и F_2a) проявляют себя как наиболее активные медиаторы воспаления. С ними связаны

такие явления, как:

• 
  повышение чувствительности болевых рецепторов к действию раздражаю- щих и вызывающих боль («альгогенных») эндогенных веществ (брадикинин, ги- стамин, серотонин и др.), экзогенных химических и механических факторов, что проявляется резким усилением болевой чувствительности в месте повреждения тканей;
  
• 
  расширение сосудов, повышение их проницаемости для воды и возникно- вение местного отека тканей, усиление выхода жидкости в полость сустава. Из-за накопления межклеточной и внутрисуставной жидкости повышается внутритка- невое давление, усиливается растяжение капсул (оболочек), что является источ- ником раздражения болевых механорецепторов (рис. 16).
  

На мембранах клеток в периферических тканях, на окончаниях чувствитель- ных нервов и в ЦНС имеются специализированные простагландиновые рецепторы (ПГ-рецепторы). В отличие от опиоидных, большинство ПГ-рецепторов выпол- няют не тормозную, а активирующую функцию. Усиленное локальное образова- ние простагландинов в ЦНС облегчает проведение болевых импульсов, приводит к выраженной и длительной гипералгезии (чрезмерной реакции на болевые раз- дражения), повышению температуры тела и другим эффектам.

Большинство неопиоидных анальгетиков неизбирательно ингибирует ЦОГ- 2 и ЦОГ-1. Обезболивающий, противовоспалительный и жаропонижающий эф- фекты этих препаратов связаны с угнетением ЦОГ-2, тогда как многочисленные побочные эффекты обусловлены ингибированием ЦОГ-1. Выяснение этого об- стоятельства и длительный целенаправленный поиск привели к созданию и вне- дрению в практику селективных ингибиторов ЦОГ-2 — новых неопиоидных анальгетиков (мелоксикам,нимесулид,целекоксиб), у которых побочные эффек- ты менее выражены.

Анальгетическое действие. Неопиоидные анальгетики в основном подавля- ют слабую и умеренную боль, в происхождении которых ведущую роль играют простагландины. Обезболивающий эффект объясняется периферическим и цен- тральным действием препаратов (парацетамол преимущественно ингибирует ЦОГ в ЦНС). В тканях из-за торможения образования простагландинов они устраняют повышенную чувствительность болевых окончаний к «алгогенам», уменьшают воспалительный отек, ослабляют внутритканевое давление и растяжение капсул, что является источником болевых ощущений. В ЦНС неопиоидные анальгетики тормозят облегчающее влияние простагландинов на проведение болевых импуль- сов, устраняют гипералгезию.

Рис.16.Механизм аналгезирующего действия неопиоидных анальгетиков
При болях явно воспалительной природы анальгетический эффект неопио- идных анальгетиков коррелирует с противовоспалительной активностью, хотя здесь имеется временн“ое несоответствие: ослабление болей при первом приеме препаратов наблюдается примерно через 1 ч и длится 3—4 ч, тогда как отчетливое противовоспалительное действие при острых процессах регистрируется лишь спу- стя 36 ч в условиях повторного приема.

По выраженности обезболивающей активности неопиоидные анальгетики весьма приблизительно могут быть построены в следующий ряд:

кеторолак > лорноксикам > диклофенак > метамизол натрия > ибупрофен > ацетилса- лициловая кислота > парацетамол.

Однако перечисленные препараты сильно различаются по своей переносимо- сти, а различия в обезболивающем действии в значительной мере могут быть ни- велированы дозировками.

По обезболивающему действию неопиоидные анальгетики значительно усту- пают опиоидным (в 15—100 раз). При тяжелом болевом синдроме, связанном с травмой, инфарктом миокарда, их нельзя серьезно рассматривать в качестве средств неотложной помощи, хотя к их назначению иногда прибегают (внутри-

венно спазмалгон, метамизол натрия). В подобных случаях неопиоидные аналь- гетики обычно комбинируют с анксиолитиками (диазепам), антигистаминными препаратами (дифенгидрамин). Но и в таких комбинациях они уступают по на- дежности опиоидным анальгетикам.

Противовоспалительное действие. В основе противовоспалительного дей- ствия неопиоидных анальгетиков также лежит торможение синтеза простаглан- динов, в результате чего устраняются основные признаки воспаления. Однако ме- ханизм противовоспалительного действия, по-видимому, этим не ограничивается и у разных препаратов имеет свои особенности. Отличаются препараты и по степе- ни выраженности этого эффекта. Парацетамол, например, таким действием прак- тически не обладает. У других неопиоидных анальгетиков (диклофенак, ибупрофен и др.) противовоспалительный эффект выражен и, наряду с анальгетическим, явля- ется основным, поэтому эти препараты широко используются в качестве несте- роидных противовоспалите льных средств (НПВС) при лечении воспаления суставов, мышц, нервных стволов, а также ревматоидного артрита.

Жаропонижающее действие. Установлено, что различные пирогены — продукты разрушенных клеток, бактерий, белки и т. п. — вызывают лихорадку в результате запуска синтеза простагландинов. Простагландины действуют на центр терморегуляции в ЦНС и вызывают быстрый подъем температуры тела вследствие активации теплопродукции и торможения теплоотдачи. Неопиоидные анальгетики подавляют синтез простагландинов в клетках терморегулирующего центра, активированного пирогенами. На фоне лихорадки это действие прояв- ляется в виде усиления теплоотдачи радиацией (расширение кожных сосудов) и испарением (усиленное потоотделение) и, что более существенно, но скрыто от наблюдения, за счет торможения дальнейшей гиперпродукции тепла в результате мышечного дрожательного термогенеза (озноб) и выделения его жировой тканью и внутренними органами. Быстрое снижение температуры тела в основном обу- словлено усилением теплоотдачи, более стабильное во времени — уменьшением теплопродукции.

Как известно, лихорадка представляет собой один из элементов адаптации организма к тем патологическим сдвигам, которые сопровождаются появлением в крови пирогенов. На ее фоне усиливаются фагоцитоз, функция иммунной систе- мы, достигается оптимум действия большинства ферментов, т. е. растет противо- микробная защита организма. Поэтому не каждое повышение температуры тре- бует применения жаропонижающих средств. Последние назначаются лишь при так называемой гиперпиретической лихорадке, когда повышение температуры переходит полезный (и индивидуальный) оптимум и ведет к функциональному перенапряжению сердечно-сосудистой, центральной нервной и других систем. Как правило, это температура в подмышечной впадине 38 °C и выше.

Лихорадка центральной природы, связанная с разрегулированием работы центров теплопродукции и теплоотдачи, гипертермия в условиях высокой темпе- ратуры внешней среды, в результате воздействия некоторых психостимулирую- щих средств (мезокарба) совсем не обязательно должна быть подвержена корри- гирующему влиянию неопиоидных анальгетиков.

Показания к применению неопиоидных анальгетиков:

1. 
   Болевой синдром при «малом травматизме» — ушибы костей и суставов, травмы мягких тканей, растяжения и разрывы связок, вывихи, трещины костей, несложные переломы и т. п. Здесь достаточно непродолжительного перорального приема (в течение 1—2 дней) любого неопиоидного анальгетика: метамизола на-
   

трия, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, диклофенака, пенталгина, кето- ролака (наиболее эффективный). Одновременно проводят и другие мероприятия (холод, местная анестезия, иммобилизация).

2. 
   Послеоперационные боли средней интенсивности. При благоприятном те- чении послеоперационного периода они имеют тенденцию самостоятельно ос- лабевать до вполне переносимых или проходить за 1—3 сут. Преимуществами неопиоидных анальгетиков в этих случаях по сравнению с опиоидными являются: отсутствие угнетения дыхания и дренажной функции бронхов, противовоспали- тельный эффект, отсутствие проблемы возникновения наркомании. Из препара- тов чаще всего используют те, которые можно вводить парентерально, — метами- зол натрия, лорноксикам, кеторолак — внутримышечно; парацетамол — внутри- венно. Затем метамизол натрия, пенталгин-плюс, кеторолак и другие препараты назначают внутрь (кеторолак из-за высокой токсичности нельзя применять более пяти дней подряд).
   
3. 
   Головная боль — парацетамол, метамизол натрия, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, комбинированные препараты, в состав которых входит ко- феин, — цитрамон, аскофен-П, пенталгин и др. При болях сосудистого происхож- дения (мигрень, гипертоническая болезнь) лечение проводят специальными це- реброваскулярными и антигипертензивными средствами, а неопиоидные аналь- гетики служат лишь дополнением.
   
4. 
   Зубная боль, в том числе после стоматологических вмешательств, — мета- мизол натрия, пенталгин-Н, диклофенак, лорноксикам, кеторолак.
   
5. 
   Миозиты, невралгии, радикулиты. В этих случаях применяют любые неопиоидные анальгетики, начиная с более слабых (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен) и продолжая при необходимости самыми активными с выраженными противовоспалительными свойствами (диклофенак, кетопрофен, нимесулид и др.). Местно применяют готовые мазь/гель диклофенака, кетопрофена (фастум гель), нимесулида (найз гель). Как правило, лечение продолжается до 10—15 дней и тре- бует учета противопоказаний к применению неопиоидных анальгетиков и воз- можных осложнений.
   
6. 
   Болевой синдром при спазме мочевыводящих, желчевыводящих путей (колики), панкреатите. Одним из наиболее надежных при лечении спастических болей является комбинированный препарат спазмалгон и его аналоги (максиган, брал), их вводят внутримышечно. Часто для этой же цели применяют метамизол натрияв вену (при умеренно выраженных болях — внутрь) в сочетании со спаз- молитиками (атропином, дротаверином) парентерально.
   
7. 
   Ревматические заболевания (ревматоидный артрит) и другие воспалитель- ные заболевания суставов и позвоночника — диклофенак, ибупрофен, индомета- цин, мелоксикам и другие НПВС.
   
8. 
   Гиперпиретические состояния (лихорадка) при инфекционных заболевани- ях, инфузионной терапии, переливании крови — парацетамол, ацетилсалицило- вая кислота, метамизол натрия, ибупрофен, нимесулид.
   

Побочные эффекты и осложнения. Обычно при кратковременном приеме неопиоидные анальгетики хорошо переносятся. Однако иногда, главным образом при длительном их использовании или при применении больших доз, могут воз- никать серьезные нежелательные эффекты:

1. 
   Тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, возникновение язвы же- лудка (ульцерогенное действие) и эрозий в кишечнике, желудочное и кишечное кровотечение. Эти явления характерны для всех неопиоидных анальгетиков, но
   

выражены они по-разному и наблюдаются с различной частотой. Связаны они с торможением синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка (проста- гландины в желудке выполняют защитные функции: снижают секрецию соляной кислоты, усиливают секрецию слизи и бикарбонатов, регулируют микроциркуля- цию, способствуют регенерации слизистой). Наибольшую ульцерогенную опас- ность представляют ацетилсалициловая кислота, индометацин, кеторолак; наи- меньшую — ибупрофен, парацетамол.

2. 
   Шум и звон в ушах, головокружение, расстройства слуха и зрения и другие нарушения со стороны ЦНС характерны в большей степени для ацетилсалицило- вой кислоты («салициловое опьянение»), индометацина, кеторолака.
   
3. 
   Нарушение свертываемости крови вследствие торможения агрегации тром- боцитов. Раньше всего проявляется кровоточивостью десен (при чистке зубов), возможно появление крови в моче и признаков желудочно-кишечного кровотече- ния. Этот эффект имеет самостоятельное значение для ацетилсалициловой кисло- ты, которая в малых дозах применяется в качестве антиагреганта для предупреж- дения тромбообразования, например при ишемической болезни сердца.
   
4. 
   Нарушение кроветворения. Проявляется снижением содержания в кро- ви лейкоцитов (лейкопения, агранулоцитоз), тромбоцитов (тромбоцитопения), реже — эритроцитов (анемия). В наибольшей степени эти нарушения выражены при применении метамизола натрия и других производных пиразолона. Контроль за состоянием крови — обязательное условие длительной терапии неопиоидными анальгетиками.
   
5. 
   Нарушение функции почек и печени. Возникает при длительном бескон- трольном приеме неопиоидных анальгетиков, чаще на фоне уже имеющейся па- тологии. Наибольшую опасность представляют парацетамол, ацетилсалициловая кислота, метамизол натрия.
   
6. 
   Аллергические реакции (кожная сыпь, ангионевротический отек, приступ бронхоспазма) могут возникать уже при первом приеме препаратов этой группы, чаще других их вызывает ацетилсалициловая кислота.
   

Противопоказанием к применению является язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, беременность. С осторожностью следует назначать эти препараты лицам со склонностью к аллергическим реакци- ям и детям.