учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под

• Название: Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
• Анкор: учебник
• Дата: 17.04.2022
• Размер: 5.41 Mb.
• Имя файла: Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016.docx
• Тип: Учебник; #481527
• страница: 58 из 119

Анксиолитические средства (транквилизаторы)

Анксиолитические средства (транквилизаторы¹) — это психотропные сред- ства, способные избирательно устранять тревогу, страх, явления эмоциональной неустойчивости, напряженность. Эффективны при нарушениях невротического уровня(неврозах)иприпограничныхсостояниях.

Первые анксиолитические средства (транквилизаторы, атарактики, антифо- бические средства) (лат. anxius — тревожный, охваченный страхом; tranquillium — покой; греч. ataraxia — невозмутимость, спокойствие духа; phobos — страх) по- явились в 1955 г. и быстро приобрели популярность у больных и здоровых людей как средства коррекции психоэмоционального состояния при различных сомати- ческих заболеваниях, неврозах, жизненных неудачах, конфликтах, робости и т. п. В настоящее время анксиолитики по частоте применения вышли на первое место в мире.




¹ Любопытно, что термин «транквилизатор» («успокоитель») появился во Франции более 100 лет назад. Им обозначали специальное кресло, к которому привязывали больных с психомоторным воз- буждением, не поддающихся уговорам.

К постоянно расширяющемуся классу анксиолитических средств относятся препараты разной химической структуры, с разным механизмом действия. Од- нако основными, наиболее важными и многочисленными на сегодняшний день являются производные бензодиазепина.

Бензодиазепины по спектру действия существенно различаются между собой, некоторые препараты были рассмотрены ранее как снотворные средства (нитра- зепам,мидазолами др.); другие — в группе средств купирования судорог (диа- зепам), противоэпилептических (клоназепам), антиспастических средств (фена- зепам, диазепам).

Общим свойством всех анксиолитиков является наличие у них анксиолити- ческого, или противотревожного, действия. Различная выраженность последнего и сопутствующих эффектов позволяет разделить анксиолитики на две группы:

1. 
   «большие» (сильные), обладающие наиболее быстрым, надежным и ярким противотревожным и седативным действием, как правило, отрицательно влияю- щие на скорость и точность психомоторных реакций, тонкую координацию дви- жений, умственную и физическую работоспособность;
   
2. 
   «малые» (дневные), обладающие избирательным противотревожным дей- ствием, слабой седативной активностью; они оказывают минимальное влияние на умственную и физическую работоспособность, точность и скорость психомотор- ных реакций (табл. 50).
   

Таблица50

Классификация анксиолитических средств — производных бензодиазепина

«Большие» (сильные) анксиолитики	«Малые» (дневные) анксиолитики
Производныебензодиазепина
Феназепам Диазепам (сибазон, седуксен, реланиум) Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум) Оксазепам (нозепам) Лоразепам (лорафен) Алпразолам (алзолам, хелекс)	Медазепам (мезапам) Тофизопам (грандаксин)
Препаратыдругихгрупп
Гидроксизин (атаракс)	Фенибут (анвифен) Мебикар (мебикс, адаптол) Фабомотизол (афобазол) Буспирон (спитомин) — атипичный анксиолитик

Механизм действия производных бензодиазепина на клеточном уровне был рассмотрен ранее (см.«Снотворныесредства»,«Противосудорожныесредства»). Производные бензодиазепина взаимодействуют с бензодиазепиновыми рецепто-

рами, повышают чувствительность ГАМК_А-рецепторов к тормозному медиатору ГАМК, что приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС.

Бензодиазепиновые рецепторы разных структур мозга имеют разную плот- ность и обладают неодинаковой чувствительностью к препаратам этого ряда. Наибольшая плотность высокочувствительных рецепторов обнаружена в ком- плексе взаимосвязанных структур, представляющих собой «нервный субстрат

эмоций», который включает лимбическую систему (прежде всего — миндалину, гиппокамп) и кору мозга. В меньшем количестве и в основном низкочувствитель- ные бензодиазепиновые рецепторы находятся в некоторых ядрах гипоталамуса, таламуса, мозжечке, ретикулярной формации, спинном мозге («малые» бензоди- азепиновые анксиолитики практически не взаимодействуют с низкочувствитель- ными рецепторами).

Спектр фармакологического действия. Производные бензодиазепина несколько различаются по спектру фармакологической активности, имеют инди- видуальные особенности психотропного действия и поэтому используются в ме- дицине в разных направлениях. Действие препаратов во многом зависит от дозы; по мере увеличения доз различия между отдельными представителями группы ослабевают.

Анксиолитическое (противотревожное) действие является основным свой- ством бензодиазепинов, определяющим их применение. Оно обусловлено влияни- ем препаратов на бензодиазепиновые рецепторы в «нервном субстрате эмоций», с участием которого формируется комплексный эмоциональный ответ с различ- ными психическими, двигательными, вегетативными проявлениями. Анксиоли- тический эффект характеризуется уменьшением тревоги, страха, эмоциональной лабильности, снятием психического напряжения, стабилизацией вегетативных функций.

Эмоции отрицательного характера (тревога, страх, психическая напряжен- ность, конфликтность, гнев и т. п.), связанные с трагедиями, жизненными неуда- чами, конфликтами, воздействием опасной, враждебной среды, психическими и физическими травмами, соматическими болезнями (перечисленные ситуации объединяет общее понятие — «стресс»), ведут к мобилизации защитно-приспо- собительных механизмов и сопровождаются моторными, вегетативными и эндо- кринными сдвигами. Часто повторяясь, отрицательные эмоции могут создавать доминантный очаг в структурах лимбической системы и приводить к стойким невротическим состояниям (неврозам) с соответствующими соматическими про- явлениями. Эти эмоции «отрицательны вдвойне» у людей с патологией сердечно- сосудистой системы, органов пищеварения, кожных покровов и т. п.

При применении бензодиазепиновых анксиолитиков жизненные ситуации, которые ранее воспринимались как стрессовые, получают более спокойную, трез- вую оценку, в результате чего психика и функции вегетативных систем защища- ются от избыточного и не оправданного обстоятельствами участия в стрессовых реакциях. Таким образом, анксиолитический эффект лежит в основе надежного стресс-протективного действия этих препаратов. Критическое отношение к собы- тиям и собственным поступкам сохраняется полностью (в отличие от действия алкоголя).

При приеме малых доз бензодиазепинов со слабым седативным эффектом (диазепам, оксазепам, алпразолам) и особенно «малых» транквилизаторов (ме- дазепам, тофизопам) анксиолитическое действие сопровождается некоторой ак- тивацией поведения. Наблюдается повышение (восстановление) инициативы, контактности, смелости принятия ответственных решений. По своей природе это — результат растормаживания, «расковывания» мозга в трудных, опасных стрессовых ситуациях. Уменьшается значение таких личностных качеств, как робость, неуверенность в себе, боязнь совершить ошибку. Некоторые препараты (алпразолам, медазепам, тофизопам) при этом оказывают умеренное антидепрес- сивное действие.

Седативный эффект состоит в ослаблении общего уровня реагирования на раздражители и напоминает действие малых доз антипсихотических средств, барбитуратов, но значительно уступает последним. Механизм его связан с дей- ствием препаратов на другой тип бензодиазепиновых рецепторов (менее чувстви- тельных к бензодиазепинам), локализованных в ретикулярной формации ствола мозга, в неспецифических ядрах таламуса; по-видимому, потенцируется также работа внутрикорковых тормозных нейронов. Степень седативного действия на- растает с дозой и при повторных приемах, особенно длительных (из-за накопле- ния активных метаболитов). Быстро седативный эффект начинает проявляться при применении феназепама, хлордиазепоксида; у «малых» бензодиазепиновых анксиолитиков (медазепама, тофизопама) этот эффект даже в больших дозах вы- ражен слабо, а в терапевтических — отсутствует.

Седативный эффект ведет к снижению быстроты и точности реакций на внеш- ние стимулы, сонливости, падению умственной работоспособности. Амбулатор- ное назначение любых бензодиазепиновых препаратов людям водительских про- фессий, монтажникам и строителям, работающим на высоте, недопустимо.

Снотворное действие в той или иной мере присуще всем бензодиазепинам. Проявляется в ускорении засыпания, увеличении общей продолжительности сна. В целом оно пропорционально седативному эффекту (характеристика сно- творного действия производных бензодиазепина дана в подразделе «Снотворные средства»).

Миорелаксирующий эффект проявляется снижением тонуса и силы сокраще- ний скелетных мышц при применении бензодиазепинов; этот эффект нарастает при увеличении дозы препаратов. Обусловлен усилением тормозных влияний вставочных ГАМКергических нейронов на мотонейроны спинного мозга. Рас- слабление мышц обычно способствует снятию напряжения, ослаблению чувства страха, однако часто рассматривается как нежелательное, ограничивающее при- менение бензодиазепинов. Имеет самостоятельное значение при лечении некото- рых видов спастичности. Слабо выражен у «малых» (дневных) транквилизаторов (медазепам и др.).

Противосудорожное действие. Бензодиазепины прерывают приступы судорог при эпилепсии, предупреждают их при остром кислородном голодании (гипок- сии) и при гипероксии, отравлении многими судорожными ядами, при нейроин- фекциях, черепно-мозговых травмах и т. п. Наиболее активны в этом отношении диазепам и феназепам. Противосудорожный эффект — одно из самых ценных ка- честв бензодиазепинов в широкой клинической практике и при оказании неот- ложной помощи (препараты выбора). В основе его лежит способность препаратов подавлять судорожные разряды в гиппокампе, который первично вовлекается в патогенез большинства судорожных реакций.

Потенцирование наркоза и аналгезии характерно для всех производных бензо- диазепина. Проявляется усилением и увеличением продолжительности действия общих анестетиков, опиоидных и неопиоидных анальгетиков и других средств, угнетающих ЦНС (в том числе алкоголя). В отличие от антипсихотических средств, бензодиазепины лишь незначительно (в больших дозах) усиливают угне- тающее влияние депрессантов ЦНС на жизненно важные центры (дыхательный и сосудодвигательный).

Бензодиазепиновые анксиолитики различаются по фармакокинетике, выра- женности основных фармакологических эффектов (табл. 51). Особенности дей- ствия препаратов следует учитывать при их выборе для клинического применения.

Таблица51

Сравнительная характеристика анксиолитиков, производных бензодиазепина

Основные эффекты	Препараты
	Фена- зепам	Диазе- пам	Хлордиазе- поксид	Окса- зепам	Алпразо- лам	Меда- зепам
Анксиолитический Седативный Снотворный Противосудорожный Миорелаксирующий Потенцирующий Легкий стимулирующий («растормаживающий»)	++++ ++++ +++ +++ +++ +++ –	+++ ++ ++ +++ +++ ++ – +	+++ +++ ++ ++ ++ ++ –	++ + + + + + +	+++ + + + – + + +	++ – + – – – + + ++
Т1/2, ч (включая активные метаболиты)	24—48	50—150	17—65	10*	12—15	10—20

* Не образует активных метаболитов.

Бензодиазепины достаточно полно, хотя и медленно, всасываются из желудка; наиболее быстро — алпразолам и феназепам (эффект наступает через 15—20 мин), средняя скорость — у диазепама и хлордиазепоксида (20—30 мин), медленнее дру- гих всасывается оксазепам (через 30—40 мин). Пик концентрации в крови дости- гается через 1—2 ч. Примерно с такой же скоростью идет резорбция препаратов из мышцы — с точки зрения срочности терапии внутримышечный путь не имеет преимуществ перед пероральным. Только при внутривенном введении (диазепам) эффект наступает быстро (через 1—2 мин). Являясь липофильными веществами, бензодиазепины хорошо проникают через биологические барьеры. Они подвер- гаются почти полной, но различной биотрансформации в печени с образовани- ем как неактивных, так и активных метаболитов, которые как бы продолжают действие самого препарата. Метаболиты выводятся с мочой и желчью. Период

полувыведения (Т_1/2) большинства препаратов вместе с активными метаболита- ми составляет более 10 ч, поэтому их ежедневный 2—3-кратный прием приводит к кумуляции. Преимущества в таких случаях имеют бензодиазепины средней дли-

тельности действия, не образующие активных метаболитов, такие как оксазепам (нозепам). У больных с нарушением функции печени и почек, а также у пожилых пациентов замедление биотрансформации и выведения бензодиазепинов может привести к токсической кумуляции при длительном приеме препаратов. В таких случаях необходимо снижение дозы в 2—3 раза.

Показания к применению. Производные бензодиазепина используются чрезвычайно широко. По статистическим данным, бензодиазепиновые анксиоли- тики значительно чаще назначаются терапевтами, хирургами и врачами других профилей, нежели невропатологами и психиатрами. Здесь приводятся лишь ос- новные показания к применению:

1. 
   Неврозы, невротические реакции, психопатии и другие пограничные состо- яния (нетяжелые); острые панические реакции, алкогольный абстинентный син- дром. Бензодиазепины здесь можно рассматривать как препараты выбора; в более трудных и острых случаях (с возбуждением, агрессивностью и т. п.) показано при- менение антипсихотических средств.
   

Лечение неврозов и психопатических состояний проводит врач-психиатр. Препарат из группы «больших» анксиолитиков, дозу и схему лечения каждому больному подбирают индивидуально.

2. 
   Неврозоподобные состояния, сопровождающие соматические заболевания, в патогенезе которых большая роль принадлежит нейрогенному фактору (ише- мическая болезнь сердца, перенесенный инфаркт миокарда, обострение гиперто- нической болезни, язвенная болезнь желудка, бронхиальная астма и т. п.). Анк- сиолитики (диазепам, хлордиазепоксид, оксазепам, алпразолам, медазепам и др.) назначают вместе с основной (специфической) терапией этих заболеваний.
   
3. 
   Судорожный синдром (диазепам, феназепам внутривенно), эпилепсия (кло- назепам), мышечный гипертонус на почве травм ЦНС, инсультов и т. п., при лече- нии столбняка (диазепам, феназепам).
   
4. 
   Нарушения сна (нитразепам, оксазепам, мидазолам, см. «Снотворные сред- ства»). Устранять бессонницу, возникающую при неврозах и неврозоподобных состояниях, повышенной тревожности, беспокойстве, будут любые «большие» анксиолитики (феназепам, диазепам, хлордиазепоксид и др.).
   
5. 
   В составе премедикации перед наркозом у больных с высокой психоэмоцио- нальной реакцией на предстоящую операцию, в том числе у детей, при амбулатор- ных стоматологических и иных вмешательствах (диазепам, хлордиазепоксид и др.).
   
6. 
   Для атаралгезии (транквилоаналгезии) — диазепамили феназепамв соче- тании с опиоидными анальгетиками (фентанилом, тримеперидином и др.) — в пе- диатрической, гериатрической хирургии и у больных с высоким анестезиологиче- ским риском; при лечении травм и ожогов, в профилактике шока; при подготовке больных к сложным болезненным лечебно-диагностическим манипуляциям.
   
7. 
   Стрессовые ситуации у здоровых людей. «Расковывающий» эффект препа- ратов, предупреждение возможных невротических срывов — основной смысл их применения. Следует иметь в виду те ограничения, которые накладывают седатив- ный, снотворный и миорелаксирующий эффекты. Определенные преимущества здесь имеют «малые» (дневные) анксиолитики (медазепам, тофизопам). Примене- ние любых бензодиазепинов в этом направлении недопустимо у людей водитель- ских профессий (шоферы, летчики) и высотников (монтажники, строители).
   

Побочные эффекты. Анксиолитики бензодиазепинового ряда, как прави- ло, хорошо переносятся больными и не вызывают серьезных осложнений. Из нежелательных явлений следует отметить возможность развития психологической и физической зависимости (иногда уже через 3—4 нед. лечения). Важную роль в возникновении зависимости играет необоснованное назначение анксиолитиков для торможения любой незначительной эмоциональной реакции или для ее про- филактики. В таких случаях внезапное прекращение приема препарата сопрово- ждается синдромом«отдачи»(и отмены), проявляющимся нарушением сна, воз- буждением, возвращением тревожности, головной болью, вегетативными нару- шениями, в тяжелых случаях — судорогами и т. п.

Основные меры профилактики синдрома абстиненции состоят в минималь- но необходимом сроке лечения, избегании внезапных перерывов и постепенном снижении доз в конце терапии (на 5—10 % каждые 5 сут). При применении пре- паратов короткого действия (мидазолам, оксазепам), которые наиболее часто вы- зывают синдром отмены, уменьшение дозы должно быть более медленным.

Систематический курс лечения бензодиазепинами нецелесообразно прово- дить дольше 4—12 нед. (включая время постепенной отмены препарата), так как к ним постепенно развивается привыканиеи терапевтическая эффективность па-

дает. Лечение лучше проводить короткими курсами по 7—10 дней, с перерывами, до появления признаков усиления тревожной симптоматики.

При использовании бензодиазепинов в качестве анксиолитиков возможны и такие побочные эффекты, как снижение работоспособности, настроения, сонли- вость, мышечная слабость, пошатывание при ходьбе, замедление психомоторных реакций и т. п. Эти эффекты обусловлены седативными, снотворными и миоре- лаксирующими свойствами веществ и у разных представителей группы выражены в неодинаковой мере. Они зависят от особенностей взаимодействия с разными ти- пами бензодиазепиновых рецепторов, от фармакокинетики препаратов, от состо- яния функций печени и почек: больше выражены у бензодиазепинов длительно- го действия, дающих в организме активные метаболиты; минимально выражены у алпразолама и дневных транквилизаторов. При длительном лечении бензодиа- зепинами могут развиваться депрессивные состояния.

Анксиолитик небензодиазепиновой структуры — гидроксизин(атаракс)— обладает умеренно выраженными анксиолитическим (противотревожным) и се- дативным действиями. Механизм действия препарата связан с блокадой в ЦНС Н₁-гистаминовых рецепторов и М-холинорецепторов. Обладает и перифериче- скими эффектами: противоаллергическим (устраняет зуд при крапивнице), спаз- молитическим, бронхорасширяющим. Применяется (внутрь и внутримышечно) для купирования тревоги, чувства внутреннего напряжения при неврозах, психи- ческих и соматических заболеваниях, хроническом алкоголизме, алкогольной аб- стиненции, может использоваться для премедикации и в качестве противозудно- го средства. Побочные эффекты выражены слабо и, как правило, исчезают через несколько дней от начала лечения (сонливость, сухость во рту, головная боль и др.). Не вызывает привыкания и лекарственной зависимости, синдрома «отдачи». Небензодиазепиновые «малые» (дневные) анксиолитики (фенибут, мебикар, афобазол) имеют те же преимущества, что и «малые» бензодиазепиновые (см. табл. 51 «Медазепам»). Оказывают легкое «растормаживающее» действие на по- ведение, не нарушают психомоторные реакции, не кумулируют при длительном приеме, не токсичны. Применяются в качестве стресс-протективных средств, при

нетяжелых неврозоподобных состояниях, расстройствах адаптации.

Буспиронотличается от других анксиолитиков своим механизмом действия (влияет на серотонинергические процессы в ЦНС), обладает дополнительным антидепрессивным эффектом.