учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Средства, действующие на передачу импульсов в холинергических синапсахКлассификация и особенности действия препаратов этой большой и очень важной в практическом отношении группы лекарственных средств могут быть поняты лишь на основе более подробного знакомства с работой холинергических синапсов как примера синаптической передачи нервных импульсов. Рассмотрим последовательно основные этапы передачи импульсов: Синтез ацетилхолина и его депонирование в пресинаптическом окончании. Как уже упоминалось, синтез ацетилхолина осуществляется в цитоплазме окончаний холинергических нервов. Исходными продуктами являются аминоспирт холин и активированный (в реакции с АТФ) ацетат (рис. 7). Соединение этих продуктов в молекулу ацетилхолина обеспечивается специальным ферментом холинацети- лазой (холин-ацетилтрансферазой), которая содержится в основном в цитоплаз- ме пресинаптического нервного окончания. Собственно для синтеза медиатора нужен приток извне только холина и глюкозы; необходимые для его образования аденозинтрифосфат (АТФ) и ацетил-коэнзим А получаются в процессе конечного обмена глюкозы в расположенных здесь же митохондриях. В везикулах ацетил- холин связан с белком и АТФ и защищен от инактивации ферментами. Депони- рованный таким образом медиатор находится в разной степени готовности к вы- делению. Запасы ацетилхолина распределяются в трех фондах (пулах): а) прочно связанный пул ацетилхолина, не готовый к немедленному освобож- дению («стратегический пул»);  Рис.7.Стадии биосинтеза ацетилхолина (АЦХ) в окончаниях холинергических нервов б) непрочно связанный пул, не готовый к немедленному освобождению, но способный к быстрой мобилизации при работе («мобилизационный пул»); в) готовый к немедленному освобождению пул ацетилхолина («горячий пул»), определяющий возможность синаптической передачи в данный момент при внезапном поступлении сигнала. «Горячий пул» включает, видимо, ацетилхо- лин, синтезированный в последнюю очередь. Между отдельными пулами медиа- тора поддерживается динамическое равновесие. Освобождение медиатора в синаптическую щель. Пресинаптическая мембра- на холинергического волокна имеет до 200—300 участков — диффузионных кана- лов для ацетилхолина, к которым изнутри обратимо «приклеиваются» везикулы и по которым медиатор выделяется в синаптическую щель. При поступлении им- пульса (волны деполяризации) происходит массивный и мгновенный вход в пре- синаптическое окончание ионов кальция. Последние захватываются специаль- ным белком цитозоля — кальмодулином, доставляются к везикулам, вызывают их сокращение и выброс медиатора. Процесс освобождения медиатора из пресинаптического окончания находит- ся под многосторонним и важным для фармакологии контролем, как местным (внутрисинаптическим), так и нервно-гуморальным (рис. 8). Под влиянием это- го контроля может существенно меняться уровень синаптической передачи от ее полного блока до значительной интенсификации.  Рис.8.Регуляция уровня синаптической передачи: а— через ауторецепторы в пресинаптической мембране; одни из них более чувствительны к медиато- ру и реагируют усилением выброса последнего на малые (неэффективные для нужной степени пере- дачи) количества его, вторые — менее чувствительные — реагируют на высокие (избыточные) кон- центрации медиатора и тормозят его выброс (заштрихован); б — через тормозной ГАМКергический интернейрон, включаемый при слишком сильном потоке импульсов по цепи нейронов (этот механизм самоограничения в основном работает в ЦНС); в— через разные пресинаптические рецепторы, изби- рательно реагирующие на многочисленные гуморальные факторы, усиливающие или уменьшающие выброс медиатора Взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами. Типы и подтипы холи- норецепторов. Этот этап синаптической передачи является, пожалуй, наиболее важным, именно на него чаще всего направлены фармакологические воздействия. В холинергическом синапсе оно означает прямое физико-химическое взаимодей- ствие медиатора — ацетилхолина — с холинорецепторами мембраны восприни- мающей клетки. Холинорецепторы представляют собой сложный гликопротеи- новый комплекс, активной частью которого является белок. Взаимодействие аце- тилхолина с рецептором обусловлено их физико-химическим сродством, которое возрастает в процессе реакции за счет взаимной подстройки партнеров, т. е. меди- атор и рецептор — не абсолютно жесткие структуры и могут менять свою конфор- мацию (пространственную организацию) в ходе реакции. Холинорецепторы удалось изолировать из мембран в относительно чистом виде. При их изучении выяснилось, что рецепторы эти не однородны, они имеют определенные конформационные различия, несущественные для ацетилхолина, но важные для их взаимодействия с лекарственными веществами. Такие различия постоянны, они выработались в процессе эволюции и прочно закреплены в гене- тической памяти. Физиологический смысл этих различий неясен. Так, в одной группе органов холинорецепторы избирательно возбуждаются ядом мухомора — мускарином и столь же избирательно блокируются алкалои- дом атропином. Они получили название мускариночувствительных, или сокра- щенно — М-холинорецепторов.В других органах рецепторы постсинаптических мембран избирательно возбуждаются малыми дозами алкалоида табака — ни- котина и блокируются большими дозами его. Соответственно холинорецепто- ры в этих синапсах носят название никотиночувствительных, или сокращен- но — N-холинорецепторов(Г. Дейл, С. В. Аничков). В настоящее время выяв- лено несколько разновидностей (подтипов) М-холинорецепторов (М1, М2, М3, М4, М5; наиболее важные и изученные — первые три подтипа) и два подтипа N-холинорецепторов (Nn и Nm). Каждый подтип холинорецепторов имеет свою локализацию не только в органах, но и в синапсе (на пост- или пресинаптической мембране), выполняет свою строго специализированную функцию. Для понимания многих вопросов патологии, механизма действия холинерги- ческих средств и показаний к их применению важно знать локализацию различ- ных М- и N-холинорецепторов в организме и четко представлять их функцио- нальную роль (рис. 9, табл. 25). Механизмы сопряжения активированных холинорецепторов с обменоми функциями клетки. Взаимодействие ацетилхолина и холинергических средств с холинорецепторами запускает разные механизмы внутриклеточной передачи сигнала, в зависимости от типа (М- или N-) и подтипа рецепторов. Эти механизмы и определяют последующие сдвиги в метаболизме и функциональном состоянии клеток. Понимание механизмов сопряжения позволяет объяснить механизмы развития основных эффектов холинергических средств. Принципиально сходные механизмы сопряжения функционируют и в рецепторах, взаимодействующих с другими медиаторами, гормонами, аутакоидами. Таблица25 Локализация в организме и функциональное значение холинорецепторов
Окончаниетабл.25
218 ЧастьIII.ЧАСТНАЯФАРМАКОЛОГИЯ   Рис.9.Схема локализации холинорецепторов в организме М-холинорецепторы входят в состав сложной рецепторной системы, включа- ющей следующие элементы: поверхностную часть рецептора, распознающую медиатор; G-белок, расположенный на внутренней поверхности мембраны; ферменты (аденилатциклаза или фосфолипаза С) или ионные каналы мем- браны (рис. 10, А). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||