учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под

• Название: Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
• Анкор: учебник
• Дата: 17.04.2022
• Размер: 5.41 Mb.
• Имя файла: Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016.docx
• Тип: Учебник; #481527
• страница: 34 из 119

Раздел 2

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ

Средства, действующие на афферентную нервную систему

Средства, действующие на афферентную часть периферической нервной си- стемы, включающую окончания чувствительных нервов и афферентные провод- ники, подразделяются на следующие основные группы:

1. 
   местноанестезирующие;
   
2. 
   вяжущие, обволакивающие, пленкообразующие, мягчительные и адсорби- рующие;
   
3. 
   раздражающие.
   

Местноанестезирующие средства

Избирательно блокируют возбудимость чувствительных окончаний и проведе- ние импульсов по нервам и нервным стволам в месте непосредственного примене- ния. Вызывают утрату болевой чувствительности; в больших концентрациях по- давляютвсевидычувствительности.

Для местного обезболивания тканей во время оперативных вмешательств издавна применялось охлаждение льдом или легко испаряющимися жидкостями, перетягива- ние конечности жгутом. Однако лишь после открытия фармакологами местноанесте- зирующих средств метод местного обезболивания получил широкое распространение в хирургии. В 1879 г. наш соотечественник В. К. Анреп впервые изучил местноанесте- зирующие свойства кокаина — алкалоида южноамериканского растения Erythroxylon coca. Испытав на себе его действие, В. К. Анреп предложил использовать местное обез- боливание кокаином в хирургии. В 1884 г. кокаин был впервые применен при офталь- мологических операциях. Огромный вклад в развитие местного обезболивания внес- ли отечественные ученые (Р. Р. Вреден, А. В. Вишневский, С. С. Юдин и др.).

Кокаин оказался средством, мало подходящим для местного обезболивания; он высокотоксичен и обладает способностью вызывать лекарственную зависимость. Со- вместными усилиями химиков и фармакологов были получены и исследованы мно- гие тысячи заменителей кокаина, из них несколько препаратов получили признание клиницистов и широко используются в различных странах. В химическом отноше- нии местные анестетики представляют собой сложные эфиры ароматических кислот (бензойной, парааминобензойной и др.) или соответствующие амиды (табл. 21). Ха- рактер связи определяет судьбу этих веществ в организме и другие свойства.

Таблица21

Классификация местных анестетиков

Эфиры ароматических кислот	Амиды ароматических аминов
[Кокаин]	Лидокаин
Прокаин (новокаин) Тетракаин (дикаин) Бензокаин (анестезин)	Тримекаин Артикаин (ультракаин) Бупивакаин (маркаин)
Оксибупрокаин (инокаин)	Ропивакаин (наропин)

Для местных анестетиков характерно наличие в их химической структуре аро- матического ядра (1), соединенного эфирной или амидной связью (2) с аминоал- кильной группой (3) (см. схему). Ароматическое ядро обусловливает липофиль- ность молекулы местного анестетика, способность проникать через клеточные мембраны.

Промежуточная цепочка, содержащая эфирную или амидную связь, опреде- ляет стойкость соединения и, следовательно, длительность действия (соединения с эфирной связью довольно быстро гидролизуются эстеразами плазмы).


Химическая структура местных анестетиков (объяснение в тексте)

Аминоалкильная группа (3) определяет возможность молекулы образовы- вать соли с кислотами, следовательно, способность этих соединений растворять- ся в воде (их основания в воде нерастворимы). Выпускаются местные анестетики в виде солянокислых солей, за исключением бензокаина, который не содержит аминоалкильной группы и не растворяется в воде. Для того чтобы препарат про- явил свое местноанестезирующее действие, должен произойти гидролиз соли и освобождение основания. Этот процесс протекает лишь в щелочной среде (pH тканей в обычных условиях составляет 7,35—7,4), поэтому в воспаленных тканях местные анестетики не активны, так как в кислой среде (pH в очаге воспаления — 5—6) гидролиза солей не происходит и основания, необходимые для специфиче- ского эффекта, не освобождаются.

Основания местных анестетиков очень плохо растворимы в воде и в сре- де, окружающей нервные волокна, выпадают в виде микрокристаллов. По- следние обладают выраженной липотропностью и усиленно поглощаются мембранами нервных волокон. Однако для проявления анестезирующего эффекта основание (уже в мембране) должно перейти в катионную ионизи- рованную форму, после чего оно приобретает способность связываться с ре- цептором.

Весь процесс местной анестезии можно схематически представить так:
Соль местного анестетика — хорошо растворима в воде, удобна для применения; анестезирующими свойствами не обладает.

Основание местного анестетика — неионизированная, не рас- творимая в воде форма; хорошо растворяется в липидах мембран, накапливается в последних.

Ионизированная катионная форма анестетика — способна свя- зываться с рецепторами мембраны в области потенциал-зависимых натриевых каналов.

Взаимодействие с рецепторами  блокада натриевых кана- лов  нарушение прохождения ионов Na⁺ через мембрану; стабили- зация потенциала; блок проведения и генерации импульсов.
Плохую растворимость оснований анестетиков в воде необходимо учитывать при приготовлении из них стерильных растворов. Если стерилизация произво- дится в обычной посуде из щелочного стекла, гидролиз препарата (вследствие перехода щелочи в раствор) происходит in vitro и нерастворимое в воде основание анестетика выпадает в виде микроскопических частиц. Местноанестезирующая активность такого раствора будет значительно ниже ожидаемой. Особенно чув- ствителен к повышению pH тетракаин. Поэтому приготовление и стерилизацию растворов местных анестетиков необходимо проводить в химической посуде из нейтрального стекла. Шприцы для введения местных анестетиков нельзя стери- лизовать в щелочной воде.

В зависимости от способа и целей применения анестетиков различают следую- щие основные видыместногообезболивания:

а) поверхностная, или терминальная, анестезия, при которой происходит по- теря болевой чувствительности слизистыми оболочками при нанесении на них ма- зей или раствора анестетика. Терминальная анестезия очень широко используется в отоларингологии, офтальмологии, урологии, при лечении ожогов, язв и т. п.;

б) проводниковая, или регионарная, анестезия наступает в результате блокады анестетиком крупного нервного ствола. В этом случае утрачивается болевая чув- ствительность в той области, которую иннервирует этот нервный ствол. Провод- никовая анестезия часто применяется в стоматологии, хирургии, с терапевтиче- скими целями (при невралгиях);

в) инфильтрационная анестезия достигается пропитыванием тканей раство- ром местного анестетика. Она широко используется в хирургической практике;

г) спинальная (субарахноидальная, спинномозговая) и эпидуральная анестезия. Спинальная анестезия осуществляется введением анестетика в субарахноидаль- ное пространство, под твердую оболочку спинного мозга (в спинномозговую жид- кость), в результате чего блокируется передача возбуждения в чувствительных корешках спинного мозга. При эпидуральной анестезии анестетик вводят в про- странство над твердой оболочкой спинного мозга. Эти виды анестезии применя- ются при операциях на нижних конечностях и органах малого таза, а также для послеоперационного обезболивания;

д) внутрикостная анестезия. Раствор анестетика вводят в губчатое вещество кости, а выше места инъекции накладывают жгут. Препарат распределяется в тка- нях конечности, и наступает полная анестезия, длительность которой практиче- ски определяется допустимым сроком наложения жгута. Этот метод обезболива- ния иногда применяют в практике ортопедии и травматологии.
Для каждого вида анестезии имеются свои препараты выбора и своя техника выполнения. Выбор препаратов для того или иного вида местного обезболивания определяется их способностью проникать в слизистые оболочки, силой и дли- тельностью действия, токсичностью. Сравнительная характеристика анестетиков дана в табл. 22.

Для инфильтрационной анестезии, где используются большие количества растворов, наиболее подходящими препаратами являются прокаин, тримекаин и лидокаин. Они относительно малотоксичны, что обеспечивает необходимую безопасность. Эти же препараты применяются и для внутрикостной анестезии. При проведении спинномозговой анестезии особое значение имеет длительность действия анестетика, так как сделать повторную пункцию в ходе операции чаще всего невозможно. Поэтому предпочтение отдается обычно длительно действую- щим препаратам: лидокаину и тримекаину (до 1 ч), бупивакаину и ропивакаину (2—3 ч). Для терминальной анестезии важно, чтобы препарат хорошо проникал в толщу слизистой оболочки. Такими анестетиками являются тетракаин, лидока- ин, тримекаин, оксибупрокаин (в глазной практике).

Таблица22

Сравнительная характеристика основных местных анестетиков

Препарат	Активность при анестезии			Токсичность (прокаин-1)
	поверхностной (кокаин-1)	инфильтрационной (прокаин-1)	проводниковой (прокаин-1)
Прокаин	0,1*	1	1 10—15** 2,5—3,5 2,5—3,5 16	1 20 1,3—1,4 1,5—2,0 8
Тетракаин	10	10—15**
Тримекаин	0,4	2—3
Лидокаин	0,6	3—4
Бупивакаин	—	16

* В высоких концентрациях (выше 10—20 %) прокаин вызывает анестезию роговицы, но при этом повреждает эпителий.

** Для инфильтрационной и проводниковой анестезии тетракаин не применяется.
При анестезии областей с богатым кровоснабжением (лицо, полость рта, глот- ка, гортань, трахея и т. п.) быстрое всасывание раствора анестетика может приве- сти к интоксикации. Для уменьшения скорости всасывания и удлинения эффекта к раствору анестетика часто добавляют сосудосуживающие средства (эпинефрин, фенилэфрин). Это оказывается целесообразным, когда объем раствора, необхо- димый для обеспечения вмешательства, не превышает 50 мл. В противном случае возможны побочные реакции, связанные с введением в организм избыточных ко- личеств эпинефрина: тахикардия, боли в области сердца, подъем АД. По этим же соображениям не следует повышать концентрации эпинефрина в растворе мест- ного анестетика более чем до 1 : 200 000 (1 мл, или 20 капель, ампульного 0,1 % раствора эпинефрина на 200 мл раствора анестетика).

Резорбтивное действие местных анестетиков весьма многообразно. Наиболее ярко оно проявляется при внутривенном введении этих средств или всасывании больших количеств растворов из подкожной клетчатки и мышц. При медленном внутривенном введении раствора прокаина удается проследить различные сторо- ны его резорбтивного действия. В результате прямого влияния препарата на ЦНС постепенно развивается торможение, которому нередко предшествуют необыч- ные ощущения в виде потери чувства веса и «схемы» тела.
По мере поступления анестетика в ЦНС развивается аналгезия, преимуще- ственно поверхностных тканей, «прокаиновый» сон и, наконец, наркоз. Наибо- лее подвержены воздействию прокаина полисинаптические пути спинного мозга, восходящая активирующая система и кора больших полушарий.

Наряду с центральным действием прокаина проявляется и периферическое. Он способен выключать сосудисто-тканевые интерорецепторы («эндоанесте- зия»), угнетать проведение импульсов в ганглиях вегетативной иннервации и за счет этого оказывать спазмолитическое действие. На проводящую систему сердца оказывает в целом угнетающее влияние. Частота сердечных сокращений снижа- ется (особенно, если она была повышена), замедляется проведение импульсов. С этими свойствами препарата связана противоаритмическая активность. В той или иной степени указанные свойства присущи и другим местным анестетикам. Бупивакаин оказывает более сильное кардиотоксическое действие.

В отличие от других анестетиков кокаин оказывает на ЦНС главным образом возбуждающее влияние. Этот эффект, по-видимому, обусловлен повышенной активацией адренорецепторов ЦНС. Концентрация медиатора в синаптической щели возрастает, вследствие чего он дает усиленный и удлиненный эффект. У че- ловека кокаин вызывает эйфорию, галлюцинации. При повторном назначении, подобно морфину, легко дает зависимость — кокаинизм. Кокаин вызывает тахи- кардию, сужение сосудов и гипертензию. В настоящее время практически не ис- пользуется.

Симптомы легкой интоксикации местными анестетиками (сонливость, двига- тельная заторможенность, головокружение, тошнота) обычно быстро проходят и специального лечения не требуют. Если передозировка значительна, на первый план выступает картина возбуждения (растормаживания) ЦНС: повышенная рефлекторная возбудимость, нарастающее беспокойство, вздрагивания, рвота и, наконец, судороги. Так как в судороги вовлекается дыхательная мускулатура, раз- вивается кислородное голодание. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. При отравлении тетракаином еще до наступления судорог может развить- ся коллапс. Первая помощь при наличии симптомов возбуждения состоит в при- менении диазепама или барбитуратов (тиопентала натрия) в минимальных дозах, снимающих судороги, назначении кислорода и сердечно-сосудистых средств. Сти- муляторы ЦНС, в том числе дыхательные аналептики, противопоказаны (опас- ность судорог). При угнетении дыхания — искусственная вентиляция легких.

Иногда к местным анестетикам (чаще к прокаину) развивается повышенная чувствительность (аллергия): кожные сыпи, зуд, покраснение и отек кожи с по- следующими явлениями дерматита. В этом случае сенсибилизация имеет пере- крестный характер и проявляется ко всем местным анестетикам — производным парааминобензойной кислоты. Их применять не следует, но при необходимости для проведения местной анестезии можно использовать тримекаин и лидокаин. Повышенная чувствительность к последним встречается крайне редко.

Местные анестетики — сложные эфиры — подвергаются в крови разрушению с помощью ложной холинэстеразы. С наибольшей скоростью гидролизуется про- каин. При этом он распадается на фармакологически малоактивную параамино- бензойную кислоту (ПАБК) и аминоспирт — диэтиламиноэтанол (ДЭАЭ), кото- рому присуще большинство резорбтивных свойств прокаина. В целом же продук- ты гидролиза прокаина значительно менее токсичны, чем сам анестетик.

Как пример скорости инактивации прокаина в плазме человека можно при- вести следующие цифры: через 30 мин после внутривенного (медленного) введе-
ния 2 г прокаина концентрация его в крови падает в 3 раза, а спустя 1 ч опре- делить препарат уже не удается. До 70—80 % образующейся ПАБК и 20—35 % ДЭАЭ выводится почками в течение суток. Скорость гидролиза тетракаина лож- ной холинэстеразой происходит в 5 раз медленнее, чем прокаина, что в какой-то мере объясняет его высокую токсичность. Местные анестетики с амидной связью не подвержены действию холинэстеразы; они значительно медленнее и труднее инактивируются в организме. До 20 % лидокаина выводится почками за сутки, остальное подвергается превращениям в печени.

Показания к применению местныханестетиковвесьма широки:

1. 
   Инфильтрационная анестезия. Применяют 0,25—0,5 % растворы прокаи- на, 0,125—0,5 % растворы лидокаина, 0,125—0,25 % растворы бупивакаина. Дли- тельность прокаиновой анестезии обычно не превышает 20—30 мин, лидокаино- вой — до 1 ч, бупивакаиновой — более 2 ч. Спустя это время анестетик приходит- ся вводить повторно. В стоматологической практике часто применяют артикаин (ультракаин — 1 % раствор), обеспечивающий быструю и длительную анестезию.
   
2. 
   Проводниковая анестезия. Используют 1—2 % растворы прокаина, лидо- каина, артикаина и 0,25—0,5 % растворы бупивакаина и ропивакаина. Скорость развития и длительность проводниковой анестезии зависят от применяемого пре- парата и блокируемых нервных стволов и сплетений: чем крупнее нервы и сплете- ния, тем медленнее развивается эффект.
   
3. 
   Спинномозговая анестезия (субдуральная). Ее чаще производят 2—5 % рас- твором лидокаина, иногда 0,25—0,5 % раствором бупивакаина или ропивакаина. При отсутствии этих препаратов можно использовать прокаин (5 % раствор). При эпидуральной анестезии используют те же растворы анестетиков, их вводят в спинномозговой канал без прокалывания твердой оболочки; раствор находится
   

«над ней» и омывает чувствительные корешки, входящие в спинной мозг, вызы- вая их анестезию.

4. 
   Терминальная анестезия слизистых оболочек достигается применением растворов тетракаина (редко), лидокаина или тримекаина (с добавлением эпи- нефрина, лучше непосредственно перед анестезией).
   

Концентрации растворов и допустимые количества их следующие.

Тетракаин(дикаин) —высшая разовая доза для взрослых 3 мл 3 % раствора (90 мг). В связи с высокой токсичностью тетракаина рекомендуется пользовать- ся менее концентрированными растворами (0,25—1 %) и лишь в крайнем случае прибегать к 2—3 % растворам, точно отмеряя их количество перед анестезией. У детей до 10 лет тетракаин (кроме глазных капель) не применяется.

Лидокаин, тримекаин—2—5 % растворы используются в виде смазываний, инстилляций, капель (до 10 мл 5 % раствора). Лидокаин в этих же концентрациях назначается в форме мази, геля, спрея (аэрозоля), трансдермальной терапевтиче- ской системы; тримекаин — в составе комбинированной мази левосин.

При язвенной болезни желудка, гастритах, рвоте, связанной с заболеваниями желудка, — прокаин (0,5 % раствор по 1 столовой ложке 3—4 раза в день).

При заболеваниях прямой кишки (геморрой, трещины) бензокаин или про- каин применяются в свечах (по 0,05— 0,2). Бензокаин входит в состав комбини- рованных свечей анестезол.

При крапивнице, заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом, для обез- боливания раневой, ожоговой и язвенной поверхностей используют бензокаин в виде 5—10 % мазей, паст, присыпок. Кроме того, для обезболивания ожоговой поверхности, а также при смене повязок, вскрытии абсцессов и т. п. могут исполь-
зоваться лидокаин (в виде спрея), тримекаин (в составе комбинированной мази левосин).

Применение местных анестетиков — производных парааминобензойной кис- лоты (ПАБК), — в частности прокаина, у больных, получающих сульфаниламид- ные препараты в связи с каким-либо инфекционным заболеванием, приводит к снижению противомикробной активности последних, поскольку один из мета- болитов прокаина — ПАБК — является их конкурентным антагонистом.

Из реже используемых местных анестетиков можно назвать мепивакаин (кар- бокаин), этидокаин, прилокаин — это относительно малотоксичные препараты группы амидов, пригодные для разных видов анестезии.