учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Противовирусные средстваВещества различных химических классов, препятствующие проникновению виру-соввклетки,синтезувирусныхнуклеиновыхкислотибелковирепликациивирусов. Вторая половина XX — начало XXI столетия характеризуется увеличением частоты заболеваний, вызываемых вирусами, а также выявлением вирусной при- роды болезней неясной ранее этиологии. В настоящее время насчитывается более 500 патогенных для человека вирусов. Как известно, вирусы вне клеток жертвы лишены обмена веществ, и прямое воздействие на них с помощью химиотерапев- тических средств невозможно. Лишь в последнее время удалось установить, что заражение вирусами приво- дит к активации в клетках хозяина ряда вирусоспецифических биохимических реакций, которые наблюдаются только при репликации вирусных геномов (ново- образование ДНК или РНК вирусов) и не являются жизненно необходимыми для клеток. Именно эти реакции могут служить мишенями для воздействия противо- вирусными средствами, как и механизм проникновения вируса в клетки. Изучено множество веществ, обладающих противовирусным действием на культурах клеток и целых животных, однако в медицине сегодня применяется около 50 препаратов, частично удовлетворяющих необходимым требованиям (широкий спектр или избирательное действие, низкая токсичность, способность хорошо проникать в мозговую ткань, отсутствие негативного влияния на иммуни- тет и т. д.). При лечении вирусных инфекций важно, чтобы препарат полностью подавлял размножение вирусов, так как частичное угнетение процесса сопрово- ждается удлинением репродуктивного цикла вируса и увеличением продолжи- тельности болезни. Основныемеханизмыв действии противовирусных средств: а) нарушение проникновения вирусов (вирусных ДНК или РНК) в клетки; б) ингибирование синтеза вирусных нуклеиновых кислот в клетках (исполь- зование этого механизма становится возможным, если препараты в терапевтиче- ских дозах существенно не угнетают синтез нуклеиновых кислот и белков самой клетки); в) ингибирование синтеза вирусных структурных белков и ферментов, необ- ходимых для сборки вирионов и выхода их из клетки; г) уничтожение вирусов на слизистых оболочках (вирулицидное действие); д) повышение устойчивости клеток к вирусам естественными для организма веществами, обладающими противовирусной активностью, — интерферонами или препаратами, вызывающими их индукцию (образование). В табл. 13 приводятся основные группы синтетических противовирусных пре- паратов, интерфероны и индукторы интерферонов, получившие положительную оценку в клинике при вирусных заболеваниях. Таблица13 Классификация противовирусных средств
Появление новых противовирусных средств с высокой избирательностью дей- ствия на определенные вирусы позволяет классифицировать препараты по их це- левому клиническому назначению (табл. 14). Таблица14 Клиническая классификация противовирусных средств
ПРОТИВОГРИППОЗНЫЕ СРЕДСТВА Римантадин(ремантадин)— синтетический препарат своеобразной ацикли- ческой структуры (производное адамантана). Действует на процесс инфицирова- ния клеток вирусами гриппа типа А (особенно А2). Механизм действия препарата состоит в блокаде М2-каналов вирусной оболочки и нарушении способности виру- са проникать в клетки и высвобождать вирусную РНК в активной форме. Для профилактики гриппа римантадин назначается по 0,05 1 раз в сутки в те- чение 10—20 дней. Своевременный прием препарата на 50 % и более уменьша- ет частоту заболеваний гриппом во время эпидемий, способствует более легкому течению инфекции. Прием спустя 2—3 дня от начала болезни малоэффективен, спустя 5 дней — бесполезен. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступ- ность около 100 %. Метаболизируется в печени, выводится из организма почками (до 15 % в неизменном виде). Т1/2 1—1,5 сут. Обычно хорошо переносится; незна- чительные побочные эффекты (боль в животе, сухость во рту, головная боль, бес- сонница, заторможенность и др.) встречаются у 3—7 % больных. Однако препарат небезопасен, показано, что римантадин может давать тератогенный и эмбриоток- сический эффекты. Противопоказан при острых заболеваниях печени, почек, во время беременности. В процессе применения развивается резистентность вирусов к препарату, что ограничивает его широкое применение при эпидемии гриппа. Занамивир (реленза), осельтамивир (тамифлю) активны в отношении виру- сов гриппа типа А и В. Препараты ингибируют фермент нейраминидазу вирусов, который определяет способность вирионов выходить из зараженной зоны и про- никать в здоровые клетки-мишени. Снижают устойчивость вирусов гриппа к сли- зистому секрету дыхательных путей и, таким образом, останавливают дальнейшее распространение вирусной инфекции в организме. Занамивир применяется ингаляционно в виде порошка: для лечения гриппа по 2 ингаляции 2 раза в сутки, для профилактики — 2 ингаляции 1 раз в сутки от 10 дней до 1 мес. Иногда может вызывать бронхоспазм, аллергические ре- акции. Осельтамивир — пролекарство, превращается в активный метаболит в кишеч- нике и печени. Создает высокую концентрацию в очагах гриппозной инфекции. Для лечения гриппа назначается внутрь (капсулы или суспензия) во время еды по 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность 75 %. Выводится с мочой. Т1/2 составляет 6—10 ч. Может вызывать тошноту и рво- ту, бронхит, бессонницу, головокружение, аллергические реакции. В качестве специфических средств для лечения и профилактики гриппа при- меняются также интерфероны (ИФ-альфа лейкоцитарный человеческий) и некоторые индукторы интерферонов (арбидол, ингавирин). ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕСРЕДСТВА Ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир — представители группы антиметаболитов вирусных нуклеозидов (аномальные нуклеозиды), производные гуанина. Исходно неактивные (пролекарства) валацикловир и фамцикловир пре- вращаются в организме (в печени) в ацикловир и пенцикловир соответственно. В клетках, пораженных вирусом герпеса, ацикловир и пенцикловир подвергаются фосфорилированию вирусной тимидинкиназой и преобразуются в активную фор- му, в виде которой конкурируют с физиологическими нуклеозидами и ингибиру- ют ДНК-полимеразу вирусов, вследствие чего синтез вирусной ДНК и репликация вирусов прекращаются. ДНК-полимераза вирусов герпеса в 100 и более раз чув- ствительнее к блокирующему влиянию препаратов, чем ДНК-полимеразы клеток макроорганизма. Пенцикловир создает более высокую, чем ацикловир, концен- трацию в клетках, и его противовирусное действие сохраняется дольше. Ацикловир (зовиракс, виролекс) и его аналоги оказывают избирательное вли- яние на вирусы простого герпеса и опоясывающего герпеса. При поражении кожи и слизистых оболочек (герпес губ, половых органов) ацикловир приме- няют местно в виде 5 % крема; в глазной практике при герпетическом кера- тите — в виде 3 % глазной мази за нижнее веко 5 раз в день. При обширных поражениях вирусом простого герпеса кожи и слизистых оболочек ацикловир назначают внутрь в таблетках по 0,2—0,4 5 раз в день, при опоясывающем гер- песе — по 0,8 5 раз в день. При приеме внутрь ацикловир всасывается из ЖКТ не полностью (примерно 20 %). Выводится из организма почками, в основном в неизмененном виде. Внутривенно вводят ацикловир (5—10 мг/кг каждые 8 ч) при герпетических инфекциях у больных с нарушениями иммунной системы, поражениями ЦНС, при тяжелых формах поражения герпесом половых органов, для профилактики инфекции вирусом простого герпеса при пересадке органов. Побочные эффекты при применении ацикловира возникают редко. При при- еме внутрь возможны диспепсические расстройства (тошнота, рвота, понос), го- ловная боль, аллергические реакции. Иногда наблюдаются нарушения функции печени и почек. При внутривенном введении возможны обратимые неврологиче- ские осложнения (спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение и др.). При местном применении возможны ощущение жжения, шелушение, сухость кожи. Пенцикловир применяется только местно в виде крема. Наносят на пораженные герпесом участки кожи каждые 2 ч в дневное время в течение 4 дней. Валацикловир и фамцикловир хорошо всасываются из ЖКТ и назначаются внутрь в таблетках. ПРОТИВОЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕСРЕДСТВА Высокой эффективностью при цитомегаловирусной инфекции обладает ган- цикловир. Другой препарат — валганцикловир — является пролекарством и в пе- чени преобразуется в активный ганцикловир. Ганцикловир(цимевен)по структуре и механизму действия близок к ацикло- виру; высокоактивен в отношении цитомегаловируса (ЦМВ), а также умеренно — против вирусов герпеса. Цитомегаловирус вызывает поражения сетчатки (угро- жающие зрению), желудочно-кишечного тракта, легких, провоцирует тяжелые (угрожающие жизни) осложнения у больных с иммунодефицитными состояни- ями, в том числе при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД). Ган- цикловир применяется при цитомегаловирусной инфекции в виде внутривенных инфузий из расчета 5 мг/кг медленно (в течение часа) каждые 12 ч. Возможны побочные эффекты: нейтропения, агранулоцитоз, анемия, нарушения функций сердечно-сосудистой и нервной системы, желудочно-кишечного тракта. Валган- цикловир в отличие от ганцикловира хорошо всасывается из ЖКТ и назначается внутрь в таблетках 1—2 раза в сутки для лечения и профилактики (после транс- плантации внутренних органов) цитомегаловирусной инфекции. ПРОТИВОРЕТРОВИРУСНЫЕСРЕДСТВА Противоретровирусные средства применяются для лечения инфекции, вы- званной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), это заболевание называют также СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита). Вирус поражает клет- ки иммунной системы человека — лимфоциты и макрофаги, что приводит к по- давлению иммунных реакций и непоправимым последствиям (вследствие повы- шенной восприимчивости больных к инфекциям) — развитию злокачественных новообразований. Противоретровирусные препараты больному ВИЧ-инфекцией необходимо принимать пожизненно. Поскольку ВИЧ в процессе терапии быстро вырабатывает резистентность, схема лечения предполагает обязательное комби- нированное применение 3—4 противоретровирусных препаратов и своевремен- ную замену утративших эффективность средств. ВИЧ относится к классу РНК-вирусов и имеет свои особенности жизненного цикла. Сложный процесс репликации РНК ретровирусов происходит с участием вирусной обратной транскриптазы, на этапе созревания вирусов вирусные по- липротеины расщепляются протеазой ВИЧ. Оба фермента могут быть мишенями для противоретровирусных средств. ИнгибиторыобратнойтранскриптазыВИЧ Первым препаратом группы является зидовудин (азидотимидин) — аналог природного нуклеозида тимидина. Механизм противовирусного действия зидову- дина связан со способностью его активного метаболита (зидовудина трифосфата) ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ и таким образом подавлять репли- кацию вирусов. В настоящее время группа нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ включает более 10 препаратов и их комбинаций, в том числе эффективных при устойчивости к зидовудину: ставудин,диданозин,ламивудин, абакавир,фосфазид, абакавир + ламивудин (кивекса) и др. Ламивудин активен также в отношении вируса гепатита В. К ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы ВИЧ относятся не- вирапини эфавиренз. Препараты эффективны только в отношении ВИЧ-1, при- меняются обычно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами. При назначении ВИЧ-инфицированным лицам ингибиторы обратной транс- криптазы замедляют прогрессирование заболевания, продлевают больным жизнь, уменьшают частоту и тяжесть инфекционных осложнений, однако полно- го излечения не дают. Применяются также для экстренной профилактики ВИЧ- инфекции при профессиональном риске заражения биологическим материалом при уколах, порезах, попадании на слизистые оболочки, профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку. Зидовудин назначают внутрь в капсулах по 0,1 5—6 раз в день или по 0,2 3 раза в день, ламивудин в таблетках — по 0,15 2 раза в день. Другие препараты группы также назначают внутрь по схемам. Из побочных эффектов при применении ин- гибиторов обратной транскриптазы ВИЧ возможны анемия, лейкопения и агра- нулоцитоз, головная боль, бессонница, тошнота, рвота, понос, нарушение функ- ции печени, лихорадка и др. ИнгибиторыпротеазыВИЧ Саквинавир, индинавир, нелфинавир, атазанавир и др. Противоретровирус- ная активность препаратов обусловлена блокадой в ВИЧ-инфицированных клет- ках фермента протеазы ВИЧ, который участвует в образовании белков вирусной оболочки (капсида) на этапе созревания вирусов. Эффективны препараты при устойчивости ВИЧ к ингибиторам обратной транскриптазы. Применяются для комбинированной терапии ВИЧ-инфекции вместе с препаратами группы нукле- озидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, а также для профилактики возможного заражения после контакта с зараженным этим вирусом материалом. Все препараты назначаются внутрь в таблетках. Возможны тяжелые побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, головная боль, боли в животе, мышцах, суста- вах, остеопороз, нарушение функции печени, поражение кожи и др. Энфувиртид(фузеон)— пептидный препарат, представитель новой группы противоретровирусных средств — ингибиторов фузии (слияния). Действует на ВИЧ-1 вне клетки, специфически связываясь с гликопротеином на поверхности вируса, препятствует его проникновению внутрь клетки (лимфоцита). Применя- ется для лечения ВИЧ-инфекции только в комбинации с другими противоретро- вирусными препаратами. Вводят подкожно по 0,09 каждые 12 ч. Побочные эф- фекты многочисленны: головная боль, периферические невриты, нарушение вку- са, тошнота, запор, панкреатит, кашель, боль в горле, отит, лихорадка, пневмония, боли в мышцах, суставах, аллергические реакции и др. ПРОТИВОВИРУСНЫЕСРЕДСТВАШИРОКОГОСПЕКТРАДЕЙСТВИЯ Рибавирин(рибамидил,виразол)—аномальный нуклеозид, аналог гуанози- на. В инфицированных вирусом клетках рибавирин фосфорилируется, конкурент- но тормозит образование гуаниновых нуклеотидов и ингибирует вирусную РНК- полимеразу. Рибавирин селективно подавляет синтез вирусной РНК и белка, блоки- рует образование новых вирионов, не подавляя синтез РНК в незараженных клетках. Спектр противовирусной активности включает ДНК-вирусы (респираторно- синцитиальный вирус, вирус простого герпеса, аденовирусы, некоторые вирусы группы оспы) и РНК-вирусы (гриппа А и В, парагриппа, эпидемического паро- тита; вирус, вызывающий геморрагическую лихорадку с почечным синдромом, вирус гепатита С и др.). Показания к применению рибавирина в настоящее время ограниченны. Пре- парат применяется для лечения респираторно-синцитиальной инфекции (тяже- лая пневмония, бронхиолит у детей раннего возраста), хронического вирусного гепатита С (в комбинации с интерфероном-альфа-2b), геморрагической лихо- радки с почечным синдромом. Назначается только в условиях стационара внутрь в капсулах или таблетках и внутривенно. Побочные эффекты многочисленны: головная боль, бессонница, астения, раздражительность, анемия, лейкопения, ка- шель, бронхоспазм, одышка, отек легких, понижение АД, брадикардия, остановка сердца, боль в животе, метеоризм и другие, возможно тератогенное действие. Ламивудин(эпивир)— аналог нуклеозида цитидина. В клетках, пораженных вирусом, превращается в ламивудина трифосфат, который ингибирует вирусную ДНК-полимеразу (синтез ДНК) вируса гепатита В и обратную транскриптазу (синтез РНК) ВИЧ. Показания к применению: хронический вирусный гепатит В, профилактика и лечение (в составе комбинированной терапии с другими проти- воретровирусными средствами) ВИЧ-инфекции, профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку. Назначается внутрь в таблетках (биодоступность около 90 %) 1—2 раза в сутки. Побочные эффекты: боли в животе, тошнота, рвота, головная боль, утомляемость, аллергические реакции. Интерфероны(ИФ) —вещества полипептидной или гликопептидной структу- ры — представляют собой естественные факторы неспецифической резистентности, повышающие устойчивость клеток к вирусам, вырабатываются клетками в ответ на внедрение вирусов. Их получают из культуры лейкоцитов крови (интерфероны- альфа, выделено более 20 подтипов), фибробластов (интерфероны-бета, имеют 2 подтипа), лимфобластов (интерфероны-гамма — иммунные). Интерфероны имеют широкий спектр противовирусного действия, обладают также иммуномодулирую- щими свойствами и противоопухолевой активностью. Методами генной инженерии удалось ввести и закрепить генетический код человеческих интерферонов в быстро- делящиеся бактериальные клетки, которые могут быть продуцентами вещества в промышленных масштабах. В настоящее время в клинической практике в качестве противовирусных средств применяются интерферон-альфа лейкоцитарный чело- веческий, а также рекомбинантные интерфероны разных подтипов, полученные методами генной инженерии,— интерферон-альфа-2a (роферон-А), интерферон- альфа-2b (интрон А) и др. Присоединение к ИФ полиэтиленгликоля (ПЭГ) позво- лило получить пегилированные интерфероны (пег-ИФ), которые обладают более длительным действием и более высокой клинической эффективностью. Механизм противовирусного действия интерферонов точно не установлен. Возможно, что повышение резистентности клеток к вирусам (главным образом еще не зараженных вирусами) при применении интерферонов обусловлено сти- муляцией образования в клетках специфических ферментов эндонуклеаз, кото- рые, воздействуя на матричную РНК вирусов, нарушают синтез вирусных белков и ферментов и таким образом предотвращают репликацию вирусов. Интерфероны не всасываются из ЖКТ, плохо проникают через биологические барьеры. Применяются местно и парентерально. Дозы и схемы лечения устанав- ливаются индивидуально. Интерферон-альфа лейкоцитарный человеческий (альфаферон) — смесь различных подтипов альфа-интерферонов — предназначен главным образом для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных вирусных ин- фекций, а также для лечения гепатита В и С. Профилактически интерферон при- меняется в виде раствора (содержимое 1 ампулы растворяют в 2 мл воды), кото- рый закапывают в носовые ходы по 5 капель (или распыляют по 0,25 мл) в каж- дый носовой ход 2 раза в день с интервалом 6 ч. С лечебной целью применяют каждые 1—2 ч не менее 5 раз в сутки. Наиболее эффективным при первых призна- ках гриппа является ингаляционное применение интерферона — на 1 ингаляцию используют 3 ампулы препарата, содержимое которых растворяют в 10 мл воды, ингаляции проводят 2 раза в сутки с интервалом 1—2 ч. Раствор интерферона при- меняют также при вирусных заболеваниях глаз. При гепатите В и С препарат при- меняют ректально в свечах, вводят внутримышечно или подкожно. Интерферональфа-2a(роферон-А),интерферональфа-2b(интронА)— ре- комбинантные интерфероны, предназначенные для лечения вирусных и опухоле- вых заболеваний. Роферон-А и интрон А применяют подкожно или внутримышеч- но при гепатитах В, С и D. Интрон А используют также при ВИЧ-инфекции, в глаз- ной практике назначают местно (глазные капли) и в виде субконъюнктивальных инъекций, при некоторых опухолях, в качестве иммуностимулирующего средства. Интерфероны вызывают довольно много побочных эффектов. При парен- теральном введении нередко в начале лечения возникает гриппоподобный син- дром — повышение температуры тела, озноб, утомляемость, боли в мышцах и су- ставах, головная боль, потеря аппетита, тошнота и рвота. При длительном при- менении возникают лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нарушение функции печени и др. При местном применении возможны гиперемия и отек конъюнкти- вы, присоединение бактериальной инфекции. Индукторы интерферонов (интерфероногены) —новая перспективная группа препаратов, обладающих способностью усиливать образование в интер- феронпродуцирующих клетках собственных интерферонов и вследствие этого повышать устойчивость организма к вирусной инфекции. Таким свойством обла- дают (помимо самих вирусов, бактерий, грибов) различные синтетические препа- раты (циклоферон, кагоцел, тилорон, неовир, арбидол и др.). Под воздействием интерфероногенов в организме начинает вырабатываться значительно большее количество интерферонов (смесь альфа- и бета-типов в разных пропорциях), ко- торые обладают выраженной противовирусной, а также противоопухолевой и им- муномодулирующей активностью. Индукторы интерферонов применяются для профилактики и лечения (в соста- ве комплексной терапии) гриппа и других ОРВИ, заболеваний, вызванных вируса- ми герпеса, вирусного гепатита В и С; для повышения противоопухолевого имму- нитета и лечения некоторых онкологических заболеваний (циклоферон, неовир, тилорон); для лечения вирусных поражений глаз (полудан — в виде глазных ка- пель и инъекций под конъюнктиву). Неовир назначается также при комплексной терапии инфекций, вызванных хламидиями, микоплазмами (уретриты, простати- ты и т. п.), кандидозов. Индукторы интерферонов хорошо переносятся больными, не обладают антигенными свойствами, редко вызывают побочные эффекты, лече- ние ими не столь дорогостоящее по сравнению с интерферонотерапией. ВИРУЛИЦИДНЫЕСРЕДСТВА Оксолин (тетраксолин) оказывает губительное (вирулицидное) действие на вирусы при местном применении. Эффективен при вирусных заболеваниях кожи (простой и опоясывающий герпес, вирусные бородавки и т. п.), для профилактики гриппа и лечения вирусного ринита. При вирусных заболеваниях кожи местно применяют 1, 2 или 3 % оксолино- вую мазь 2—3 раза в день. Для профилактики гриппа используют 0,25 % мазь, которой смазывают слизистую оболочку носа 2 раза в день (утром и вечером) в течение всего периода контакта с больными. При вирусном рините слизистую оболочку носа смазывают 0,25 или 0,5 % мазью 2—3 раза в день. Местное приме- нение оксолина может сопровождаться раздражением тканей, ощущением жже- ния слизистых оболочек. Бонафтон (бромнафтохинон) обладает вирулицидной активностью в отно- шении вирусов герпеса. Применяется местно для лечения герпетических забо- леваний глаз (кератита, конъюнктивита), вирусных поражений кожи (простой и опоясывающий герпес), герпетического стоматита, генитального герпеса. При- меняют в виде 0,05 % глазной мази 3—4 раза в день. При заболеваниях кожи 0,5 % мазь наносят на очаги поражения 2—3 раза в день, при генитальном герпесе дела- ют аппликации 4—6 раз в день. Лечение проводят двумя-тремя 5—10-дневными циклами с 1—3-дневными перерывами. Может вызывать раздражение тканей. | ||||||||||||||||||||||||||