учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
|
Фармакокинетика. Все сульфаниламиды, используемые для системного лечения инфекций, хорошо всасываются в желудке (частично), большая часть — в тонком кишечнике. В крови от 20 до 90 % препаратов связываются белками плазмы, пиковые концентрации обычно создаются через 2—6 ч. В печени сульфа- ниламиды подвергаются ацетилированию, меньшая часть метаболизируется дру- гими способами. Ацетилированные формы связываются с белками сильнее, плохо проникают в ткани и не оказывают противомикробного действия, но хорошо вы- водятся почками и не подвергаются реабсорбции. Свободная фракция распреде- ляется довольно равномерно в тканях. В высоких концентрациях сульфанилами- ды обнаруживаются в почках, легких, печени, коже; в костях они не выявляются. Сульфаниламиды относятся к немногим химиотерапевтическим агентам, которые хорошо проникают через ГЭБ. В достаточно высоких концентрациях (50—80 % содержания в крови) они присутствуют в жидких средах: в плевральной, пери- тонеальной, синовиальных жидкостях, в слюне, желчи, молоке, а также тканях плода (возможен тератогенный эффект). Все эти сведения должны приниматься во внимание при назначении сульфаниламидных препаратов. Концентрации свободных препаратов в почках обычно в 10—20 раз превы- шают их содержание в крови, что делает оправданным назначение при первич- ных инфекциях мочевыводящих путей. Ацетилированные формы плохо раство- римы вообще, особенно — при обычной кислой реакции мочи. В почечных ка- нальцах они могут преципитировать в виде кристаллов и закупоривать просвет. Это осложнение можно предупредить и значительно ускорить выведение пре- паратов, искусственно повысив рН мочи приемом соды, щелочных минеральных вод. Сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия намного слабее инактивируются в организме, а их свободные формы в значительных количествах реабсорбируются в дистальных отделах почечных канальцев и вновь поступают в кровь. Этим, собственно, и объясняют их длительное действие. Показания к применению. Показания к рациональному назначению суль- фаниламидов немногочисленны: нокардиоз; инфекции, вызванные простейшими, — токсоплазмоз и тропи- ческая малярия (сульфадиметоксин, сульфален в комбинации с пириметамином); инфекции глаз (конъюнктивит, блефарит, язва роговицы), вызванные чув- ствительными микроорганизмами (сульфацетамид); инфицированные поверхностные ожоги, раны, трофические язвы, пролеж- ни — только в мазях, кремах (сульфадиазина и сульфатиазола серебряные соли); колиты, энтериты и другие инфекционно-воспалительные заболевания ки- шечника (фталилсульфатиазол = фталазол и сульфагуанидин = сульгин). Многие штаммы возбудителей дизентерии выработали устойчивость, и предпочтение от- дается антибиотикам и другим химиотерапевтическим средствам. Осложнения. Они многообразны и могут быть опасными для жизни, но при отсутствии гиперчувствительности и передозировки все же нечасты. Передози- ровка препарата чаще проявляется у детей и людей пожилого возраста, особенно после 10—14 дней лечения и при пользовании препаратами длительного действия (кроме удобства приема последние не имеют очевидных преимуществ). Могут наблюдаться симптомы интоксикации ЦНС — головокружение, головная боль, угнетенное состояние, тошнота, рвота (амбулаторный прием противопоказан во- дителям транспорта). Характерны повреждения почек — боли в поясничной об- ласти, олигурия, белок и эритроциты в моче, микрокристаллы препаратов и их метаболитов. Почечные осложнения чаще вызывает сульфадимидин; наименее опасен сульфадиметоксин (обезвреживается путем образования растворимых глюкуронидов). Назначение сульфаниламидов требует осторожности при заболе- ваниях печени и почек. Наблюдаются также осложнения со стороны крови: гемо- литическая или (к счастью — редко) апластическая анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Вторую группу осложнений связывают с гиперчувствительностью (аллерги- ческой предуготованностью) больных. Осложнения полиморфны и встречаются в среднем у 5 % пациентов — достаточно высокий процент! Все сульфаниламиды вне зависимости от фармакологических свойств (в том числе ацетазоламид, тиа- зиды, фуросемид, пероральные противодиабетические средства и др.) дают пере- крестную сенсибилизацию. Перед назначением требуется специальное уточнение анамнеза. Препараты рассматриваемого ряда могут вызывать аллергические ре- акции при любом пути введения и в разных лекарственных формах, но быстрее и ярче — после приема хорошо всасывающихся препаратов. Наиболее часты кожные проявления аллергии — от сравнительно безобидных (различные сыпи, ограниченный дерматит) до тяжелых и опасных для жизни (генерализованный дерматит, экссудативная эритема, некротические поражения кожи и др.). К дру- гим проявлениям относят сывороточную болезнь, лихорадку, поражения сосудов и (редко) анафилактический шок. Перечисленные выше изменения крови также в значительной мере связывают с аллергией. Ко-тримоксазол— комбинированный препарат, содержащий сульфаниламид средней длительности действия сульфаметоксазол и производное диаминопири- мидина триметоприм. Создание комбинированных препаратов сульфаниламидов с производными диаминопиримидина основано на возможности и целесообразности блокированияв двух точках синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК) — кофермента, необ- ходимого бактериальным клеткам для образования пуриновых и пиримидиновых оснований ДНК и РНК (рис. 3). Фермент дигидрофолатредуктаза, восстанавливающий дигидрофолиевую кис- лоту в активную ТГФК, имеется и в клетках человека, но он примерно в 50 000 раз слабее поддается воздействию триметоприма, чем бактериальный фермент. Этим и определяется возможность применения триметоприма и его аналогов в качестве химиотерапевтических средств. В результате комбинирования не только проис- ходит взаимное потенцирование противомикробного действия, но и расширяется спектр последнего; в высоких дозах (в пределах терапевтических) комбинирован- ные препараты проявляют не только бактериостатическое, но и бактерицидное действие в отношении ряда микробов. Устойчивость микроорганизмов к комби- нированным препаратам развивается медленно, причем такие препараты часто проявляют лечебный эффект против возбудителей, которые устойчивы к одному из компонентов. В отношении ряда микроорганизмов активность одного триме- топрима значительно превосходит активность сульфаниламидов. Комбинированный препарат ко-тримоксазолвыпускается в разных странах под многочисленными торговыми названиями: бисептол480, бактрим, двасептоли др. Для сочетания с триметопримом выбран сульфаниламид сульфаметоксазол, который имеет сходную с ним фармакокинетику. Триметоприм хорошо всасыва- ется в кишечнике и распределяется во всех тканях и жидкостях, включая цере- броспинальную. По сравнению с сульфаниламидами имеет большую тропность к липидам, больший объем распределения в организме. Оптимальное соотноше- ние его в комбинации с сульфаметоксазолом (препарат ко-тримоксазол) состав- ляет 1 : 5. При этом пиковые концентрации препаратов в крови достигаются через 1—4 ч (зависит от дозы) и составляют 1 : 20, что также является оптимальным. Т1/2 компонентов составляет около 12 ч. Высокое содержание триметоприма об- наруживается не только в моче (до 50—60 % принятой дозы выделяется почками в неизмененном виде за сутки), но и в мокроте, желчи, в простатической и вла- галищной жидкостях, где препарат проявляет более высокую химиотерапевтиче- скую эффективность по сравнению с другими противомикробными средствами. При назначении ко-тримоксазола ориентируются на формы выпуска: таблет- ки с суммарным содержанием действующих веществ 0,48 для взрослых, 0,12 для детей и суспензия 0,24 в 5 мл (флаконы по 100 мл) для детей младше 12 лет. При инфекциях средней тяжести ко-тримоксазол назначают 2 раза в сутки с интер- валом 12 ч в средних дозах: взрослым и детям старше 12 лет — по 2 таблетки на прием (0,96 г), детям от 6 до 12 лет — по 1 таблетке на прием (0,48 г), от 6 мес. до 5 лет — по 0,12 г на прием в форме суспензии (2,5 мл). Эти дозы подлежат индиви- дуализации. Для внутривенного введения выпускается ампулированный раствор ко-тримоксазола с содержанием 80 мг триметоприма и 400 мг сульфаметоксазола в 5 мл. Перед внутривенным введением разводят 5 % раствором декстрозы и ка- пельно вливают в вену в течение 60—90 мин.  Рис.3.Механизм действия сульфаниламидов и триметоприма Показания к применению. Ко-тримоксазол применяется при инфекцион- ных заболеваниях и осложнениях, как острых, так и хронических, при условии подтвержденной чувствительности возбудителя к препарату: инфекции мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит, простатит), при хронических инфекциях возможно противорецидивное лечение; острый синусит, острый средний отит, обострение хронического бронхита; нокардиоз, бруцеллез; комплексная терапия инфекций, вызванных простейшими, — токсоплаз- моз, тропическая малярия, пневмоцистная пневмония. Может применяться при кишечных инфекциях (сальмонеллез, диарея пу- тешественников и др.), в том числе приобретших устойчивость к ампициллину и хлорамфениколу, однако препарат не создает достаточно высокой концентра- ции в кишечнике и многие штаммы шигелл и сальмонелл устойчивы к нему. Побочные и токсические эффекты. Сульфаниламидный компонент ко- тримоксазола может вызывать разные, в том числе тяжелые, аллергические ре- акции. Повышенная чувствительность к этим веществам служит абсолютным противопоказанием к применению ко-тримоксазола. Иногда вызывает тошноту, рвоту, диарею, дисбактериоз, нарушение функции почек. Противопоказанием является почечная недостаточность, поскольку оба компонента выделяются поч- ками, причем на 50 % и более в неизмененном виде. Препарат нельзя назначать и при нарушениях гемопоэза, при длительном применении ко-тримоксазол сам может вызывать подобные нарушения. Они устраняются назначением фолиевой кислоты. Ко-тримоксазол не является средством «домашней аптечки» и должен при- ниматься только по назначению врача или фельдшера. ПРОИЗВОДНЫЕХИНОЛОНА Противомикробные средства группы хинолонов появились в результате ис- следования близких оксихинолинам химических соединений. Хинолоны приме- няются в клинической практике с начала 60-х гг. ХХ в. В настоящее время хино- лоны разделяют на 4 поколения (табл. 9). Первыми препаратами были налидиксовая и оксолиниевая кислоты (нефтори- рованные хинолоны I поколения), активные преимущественно против грамотри- цательных бактерий. При дальнейшей разработке этого ряда соединений, введе- нии в молекулу хинолона одного, двух или трех атомов фтора получены более активные, с широким спектром противомикробного действия, фторированные аналоги налидиксовой кислоты — норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин и дру- гие, получившие название фторхинолонов (хинолоны II—IV поколений). Таблица9 |