учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
|
Спектр противомикробного действия макролидов I поколения (эритро- мицина) включает в основном грамположительные микроорганизмы (в том чис- ле устойчивые к бензилпенициллину) — большинство штаммов стрептококков, стафилококков, пневмококков, дифтерийную палочку; к ним чувствительны го- нококки, микоплазмы, хламидии, легионеллы, некоторые штаммы бруцелл и ми- кобактерий, спирохеты и ряд других возбудителей. Грамотрицательные бактерии, как правило, высокоустойчивы. Макролиды II и III поколений (азитромицин, кларитромицин, спирамицин и др.) обладают несколько более высокой активностью в отношении перечислен- ных микроорганизмов, к ним умеренно чувствительны и некоторые грамотри- цательные микроорганизмы (энтерококки, кишечная и гемофильная палочки, шигеллы, сальмонеллы, моракселлы, кампилобактеры и др.). Азитромицинотли- чается высокой эффективностью в отношении возбудителей заболеваний, пере- дающихся половым путем (гонококков, хламидий, спирохет, трихомонад), клари- тромицин — в отношении хеликобактера пилори (H. рylori). Эритромицинпри назначении внутрь довольно медленно всасывается из ЖКТ, частично разрушается в кислой среде желудка. Максимальные концентра- ции антибиотика в крови при приеме натощак достигаются примерно через 4 ч, в случае приема после еды всасывание значительно замедляется (пик наступает через 5—7,5 ч) и становится неполным, у некоторых людей он вообще перестает определяться в крови. Эритромицин хорошо проникает в ткани и жидкости ор- ганизма (кроме ЦНС), создает высокие концентрации в легких, печени, почках, простате (особенно), мочевыводящих путях. Основная доля поступающего эри- тромицина (60—70 %) метаболизируется в печени, до 7 % неизмененного препа- рата выводится с желчью. Азитромицин, кларитромицин и другие новые макроли- ды отличаются быстрым и полным всасыванием в ЖКТ, не зависящим от приема пищи, более длительным действием, лучшим проникновением в ткани, клетки и жидкие среды организма. Показания к применению макролидов во многом совпадают с таковыми для бензилпенициллина. Их назначают главным образом в случаях аллергии или устойчивости к пенициллинам при тонзиллитах, бронхитах, пневмониях (в том числе вызванных микоплазмами и легионеллами), дифтерии, синуситах, отитах, инфекциях желче- и мочевыводящих путей, а также для лечения гонореи, сифи- лиса, мочеполового хламидиоза, трихомониаза (азитромицин). Эритромицин можно применять местно при лечении угрей, гнойничковых поражений кожи, инфицированных ран, ожогов, трофических язв, пролежней, инфекционных за- болеваний глаз. Кларитромицин применяется в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Спирамицин используют для ле- чения токсоплазмоза. Эритромицин назначают внутрь в таблетках, покрытых оболочкой, или кап- сулах по 0,25—0,5 каждые 4—6 ч за 1—1,5 ч до еды; местно применяют в виде 1 % мази. Азитромицин — в капсулах или таблетках по 0,5 1 раз в первый день, затем со 2-го по 5-й день — по 0,25 1 раз в сутки (при урогенитальных заболеваниях схе- ма лечения может быть другой). Кларитромицин — в таблетках по 0,5—1,0 в сутки в 1—2 приема. Рокситромицин — в таблетках по 0,3 в сутки в 1—2 приема. Макролиды относятся к малотоксичным антибиотикам и редко вызывают по- бочные эффекты. Из них чаще отмечаются диспепсические расстройства (тошно- та, жжение и боли в области желудка, рвота, понос). Аллергические реакции на- блюдаются нечасто и протекают легче, чем при лечении бета-лактамами. Описано гепатотоксическое действие в виде холестаза, гепатита. В последнее время имеется тенденция к распространению резистентных штам- мов ранее чувствительных к макролидам бактерий. Так, в среднем до 12—20 % штаммов золотистого стафилококка практически утратили чувствительность к эритромицину. Устойчивость перекрестная ко всем препаратам группы. Поэтому макролиды целесообразно использовать лишь там, где они являются препарата- ми выбора (пневмонии, вызванные микоплазмами и легионеллами, в педиатри- ческой практике и у беременных, при непереносимости больными бета-лактамов, при резистентности к последним возбудителей). Линкозамиды — линкомицин и клиндамицин — имеют более узкий, чем у макролидов, спектр противомикробного действия. К ним малочувствительны многие грамположительные бактерии, но высокочувствительны большинство штаммов грамотрицательных и грамположительных анаэробов (бактероиды, фу- зобактерии, возбудители газовой гангрены, столбняка и др.). Противомикробная активность клиндамицина по действию на анаэробов в 4—8 раз выше, чем линко- мицина, в отношении остальной флоры — в 2—5 раз. Резистентность микробов, приобретенная к одному из антибиотиков, является полной и в отношении дру- гого; большинство штаммов бактерий, устойчивых к макролидам, одновременно устойчивы к линкомицину и клиндамицину. Однако резистентность к этим анти- биотикам развивается медленно и ступенеобразно. Линкомицин и клиндамицин всасываются из ЖКТ быстро, но не полностью, хорошо проникают в ткани (кроме ЦНС) и создают высокие концентрации в лег- ких, плевральной, перитонеальной, суставных жидкостях, в губчатом веществе костей, очень высокие — в желчи. Выделяются в небольших количествах с мочой, но создают при этом концентрации, эффективные против многих возбудителей. Показаниями к применению линкомицина и клиндамицина (преимуще- ственно в качестве препаратов резерва) являются тяжелые анаэробные инфекции, такие как сепсис, инфекции брюшной полости, малого таза, женских половых ор- ганов, пневмонии (в том числе аспирационные). В связи с хорошим проникнове- нием в костную ткань применяются при острых и хронических остеомиелитах, а также при инфекционных поражениях суставов. Клиндамицин используется при токсоплазмозе и тропической малярии. Назначают препараты внутрь в капсулах за 1—2 ч до еды: линкомицин по 0,5 2—3 раза, клиндамицин — по 0,15 4 раза в сутки; внутримышечно (или внутри- венно капельно) вводят: линкомицин и клиндамицин по 0,6 3 раза в сутки; при гнойных заболеваниях кожи применяют местно в виде 2 % мази. Побочные эффекты при применении линкомицина и клиндамицина возни- кают часто. При пероральном приеме — тошнота, рвота, понос, боль в животе, возможен псевдомембранозный колит, связанный с усиленным размножением в кишечнике устойчивой к препаратам бактерии Clostridium difficile вследствие по- давления конкурентной флоры (эта бактерия вырабатывает токсин, вызывающий деструктивные изменения в стенке кишечника). Колит может иметь тяжелое те- чение, с трудом поддается лечению (назначают внутрь ванкомицин либо метро- нидазол, обязательны компенсации потери жидкости и электролитов, паренте- ральное питание). При внутримышечном и внутривенном введении препаратов иногда наблюдается угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения), исчезающее после прекращения терапии. Сравнительно редко отмечаются аллер- гические реакции, нарушение функции печени, флебиты при внутривенном введе- нии. Аллергические реакции встречаются редко. АМФЕНИКОЛЫ Хлорамфеникол(левомицетин) — основной представитель группы амфенико- лов, выделен в 1947 г., а спустя два года был налажен его синтез в промышленных масштабах. Хлорамфеникол является ингибитором синтеза белка в микробных клетках. Он избирательно связывается с большой субъединицей рибосом, инги- бирует фермент пептидилтрансферазу и прекращает удлинение полипептидных цепей. Оказывает бактериостатический эффект в фазе активного роста микроор- ганизмов. На некоторые высокочувствительные штаммы бактерий может оказы- вать бактерицидное действие. Спектрпротивомикробногодействияхлорамфеникола весьма широк, но в полной мере реализовать его в медицине не удается из-за высокой токсичности антибиотика и распространенной устойчивости к нему микроорганизмов. Хлор- амфеникол подавляет рост большинства штаммов пневмококков, менингококков, гемофильной палочки, кишечной палочки, бруцелл, риккетсий, холерного вибри- она. К нему чувствительны отдельные штаммы стрептококков, стафилококков, шигелл, сальмонелл, энтеробактера. Важным достоинством антибиотика явля- ется выраженное ингибирование роста анаэробов — бактероидов, фузобактерий, анаэробных кокков. Роста микробной устойчивости к нему не отмечается вслед- ствие сравнительно редкого в последнее время применения. При приеме внутрь хлорамфеникол хорошо всасывается из ЖКТ, легко про- никает в различные органы и жидкие среды организма. Высокие концентрации антибиотика создаются в ликворе. До 75—80 % принятой дозы подвергается био- трансформации в печени, метаболиты выводятся почками; 5—10 % антибиотика выводится с мочой в неизмененном виде. Показания к применению. Применение ограниченно из-за высокой опасно- сти тяжелых нарушений кроветворения (анемия, лейкопения). Хлорамфеникол рассматривается как антибиотик резерва при бактериальном менингите, абсцессе мозга, брюшном тифе, генерализованных формах сальмонеллезов, риккетсиозах, инфекциях брюшной полости и малого таза, газовой гангрене. Местно применяют при лечении раневых и ожоговых инфекций, гнойных ран, фурункулеза, пиодер- мии, инфекций глаз. Назначается внутрь в таблетках или капсулах по 0,25—0,5 4 раза в сут- ки. Иногда вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно) по 0,5—1,0 2—3 раза в сутки (при необходимости до 4,0 в сутки). При инфекционных за- болеваниях глаз хлорамфеникол применяют в виде 0,25 % глазных капель. Для лечения гнойничковых поражений кожи (пиодермии), фурункулеза, ожогов, трещин, при гнойной раневой инфекции — в виде 10 % линимента, синтомици- нового линимента (1, 5, 10 %), а также в составе комбинированных препаратов: мазей левосин, левомеколь, ируксол; аэрозолей левовинизоль, олазоль. Побочные эффекты хлорамфеникола многочисленны. Наиболее опасны- ми из них являются угнетение кроветворения и так называемый серый синдром (у новорожденных). Наблюдается нейтропения (до 30—40 % больных), лимфопе- ния, анемия, в том числе гемолитическая, тромбоцитопения с повышенной крово- точивостью. В сравнительно редких случаях (у 1 больного из 25—40 тыс.) разви- вается фатальная апластическая анемия вследствие аплазии костного мозга. Это осложнение не поддается терапии и является серьезным доводом за исключение хлорамфеникола везде, где он может быть заменен другими химиотерапевтиче- скими средствами. Токсичность хлорамфеникола выражена сильнее у новорож- денных с низкой активностью фермента (глюкуронилтрансферазы), участвую- щего в инактивации антибиотика в печени, вследствие чего препарат может на- капливаться в организме и вызывать «серый синдром» (гипотермия, гипотония, бледность, цианоз кожных покровов); летальность младенцев в первые 24—48 ч достигает 40 %. Синдром наблюдается при лечении большими дозами (свыше 50 мг/кг в сутки). Хлорамфеникол обладает очень горьким вкусом и может вызы- вать тошноту, рвоту, понос. Иногда наблюдаются осложнения, связанные с хими- отерапевтическим эффектом: реакция обострения вследствие массового распада микробных клеток и освобождения эндотоксинов (при лечении брюшного тифа, бруцеллеза), дисбактериоз кишечника, кандидоз, суперинфекция (синегнойной палочкой, устойчивыми штаммами стафилококка). АНТИБИОТИКСТЕРОИДНОЙСТРУКТУРЫ Фузидоваякислота(фузидин-натрия)— природный антибиотик стероидной структуры, предложен в клиническую практику в 1962 г. Несмотря на некоторое сходство химического строения со стероидными гормонами и другими стероид- ными соединениями, обладает только противомикробной активностью. Спектр действия этого антибиотика узкий, включает преимущественно грамположитель- ные бактерии, в первую очередь стафилококки, устойчивые к другим антибиоти- кам, в том числе MRSA и MRSE; проявляет активность в отношении возбудителя дифтерии, грамположительных анаэробов — пептококков, клостридий, включая C.difficile(возбудителя псевдомембранозного колита), и некоторых других. Фузидовая кислота ингибирует в микробной клетке синтез белка на уровне рибосом за счет взаимодействия с фактором элонгации, который необходим для транслокации (перемещения) рибосом по матричной РНК в процессе образова- ния пептидных связей. Оказывает бактериостатическое действие. Не нарушает синтез белка в клетках макроорганизма, поскольку они имеют другие типы факто- ров элонгации. К фузидовой кислоте достаточно редко и медленно вырабатывает- ся устойчивость микроорганизмов. В разных странах регистрируется всего 1—6 % резистентных штаммов. При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ, биодоступность более 90 %. Хорошо проникает в ткани (в гнойное отделяемое, костную ткань, подкожную клетчатку и др.). Биотрансформируется в печени с образованием метаболитов, обладающих слабой противомикробной активностью, выводится в основном желчью. Т1/2 9—14 ч. Показания к применению. Применяется только при стафилококковых ин- фекциях кожи (пиодермия, фурункулез и т. д.), мягких тканей, костей (остеоми- елит), суставов, глаз, стафилококковом сепсисе. Назначают внутрь в таблетках взрослым по 0,5—1,0 3 раза в сутки за 1 ч до еды; в тяжелых случаях — внутривенно капельно в тех же дозах; наружно в виде 2 % крема, геля, мази и комбинированных препаратов (фузимет, фуцикорт, фуцидин Г); в 1 % глазных каплях 2 раза в день. Побочные эффекты возникают редко (тошнота, рвота, боль в животе, диа- рея, желтуха, аллергические реакции). АНСАМИЦИНЫ К антибиотикам группы ансамицинов относятся рифампицин, рифабутин, ри- фапентин, рифамицин, рифаксимин. Ансамицины обладают способностью нару- шать синтез РНК у бактерий. Они избирательно необратимо связываются с ДНК- зависимой РНК-полимеразой и ингибируют синтез РНК и белков у бактерий, ока- зывая при этом бактерицидное действие. Спектр противомикробного действия ансамицинов широк, но наиболее важным их качеством является активность про- тив микобактерий туберкулеза, в том числе устойчивых ко всем другим противо- туберкулезным средствам. В спектре противомикробного действия преобладает влияние на грамположительную флору. К ним высокочувствительны: стафило-, стрепто-, пневмо-, менинго-, энтерококки, а также гонококки, гемофильная па- лочка, легионеллы, примерно половина штаммов клебсиелл, большинство штам- мов микобактерий туберкулеза, лепры и некоторых других (в том числе «атипич- ные» микобактерии). МПК для грамотрицательных бактерий несколько выше, чем для грамположительных, но могут находиться на границе реально достижи- мых. Эффективность против флоры, устойчивой к другим антибиотикам, хоро- шая сочетаемость с другими антибиотиками и прочими химиотерапевтическими препаратами со взаимным потенцированием эффекта и задержкой развития рези- стентности ставит ансамицины в ряд ценных противомикробных средств. Слабой стороной ансамицинов является очень быстрое развитие устойчивости микробов в ходе терапии, проводимой одним антибиотиком, в течение несколь- ких дней — 1 нед. от начала лечения. Вероятность и скорость возникновения ре- зистентности резко уменьшаются при комбинировании, например, рифампицина с ванкомицином, макролидами (стафилококки и другая грамположительная фло- ра); с аминогликозидами, тетрациклинами, нитрофуранами — при инфицирова- нии грамотрицательными бактериями. Рифампицин— основной представитель группы — хорошо всасывается из ЖКТ после приема внутрь, быстро проникает через биологические барьеры, создает высокие концентрации в легких, стенке ЖКТ, плевральном и перитоне- альном экссудатах, в ликворе, в костях. После резорбции выделяется с желчью в просвет кишечника, затем снова всасывается в кровь, концентрация рифампи- цина в желчи достигает очень больших значений. В печени антибиотик почти полностью метаболизируется (около 70 % принятой дозы) и в значительном ко- личестве выделяется кишечником в виде метаболитов. При нарушениях функции печени скорость метаболизма рифампицина замедляется. Одной из особенностей препарата (и других ансамицинов) является способность индуцировать образо- вание в печени разрушающих его ферментов, в результате чего по мере лечения скорость инактивации антибиотика растет. Одновременно ускоряется инактива- ция барбитуратов, противосудорожных средств, антикоагулянтов, гормональных контрацептивов и других лекарств, биотрансформация которых идет по тому же пути. До 30 % антибиотика выводится с мочой в неизмененном виде. Показания к применению. Основным показанием к применению рифампи- цина является туберкулез легких и других органов в составе комбинированной терапии (препарат первого ряда). Кроме того, рифампицин применяют при раз- личных формах лепры, и как резервный (обязательно в комбинациях) он может применяться при пневмонии, остеомиелите, пиелонефрите, вызванных полирези- стентными стафилококками (в том числе MRSA), легионеллезе, бруцеллезе и дру- гих заболеваниях, при менингококковом носительстве. Побочные эффекты рифампицина немногочисленны. Иногда он оказывает неблагоприятное влияние на печень (преимущественно на фоне имеющейся пато- логии). При назначении внутрь нередко отмечаются диспепсические расстройства (тошнота, рвота, боль в животе, понос), особенно при продолжительном лечении. Возможно развитие лейкопении и тромбоцитопении, аллергических реакций. При лечении рифампицином слюна больных, мокрота, пот, моча, кал окрашива- ются в оранжево-красный цвет. Рифабутини рифапентинтакже применяются в комплексной терапии тубер- кулеза. Причем эти препараты сохраняют активность при устойчивости микобак- терий к рифампицину. Вопрос о применении ансамицинов при туберкулезе рас- сматривается ниже. Рифамицин—природный ансамициновый антибиотик — применяется для ле- чения отита (ушные капли отофа). Рифаксимин(альфанормикс)— плохо всасывается из ЖКТ (менее 1 % от при- нятой дозы), применяется как противомикробное и антидиарейное средство при острых кишечных инфекциях, диарее путешественников; для профилактики ин- фекционных осложнений при хирургических вмешательствах на толстом кишеч- нике. КОМБИНИРОВАННОЕПРИМЕНЕНИЕАНТИБИОТИКОВ Рациональное комбинирование антибиотиков друг с другом и с прочими хи- миотерапевтическими средствами осуществляется в расчете на быстрое и надеж- ное достижение лечебного эффекта в результате взаимного потенцирования их действия, расширение спектра. Комбинированная химиотерапия показана в следующих случаях: при острых, тяжелых, угрожающих жизни заболеваниях, инфекционная природа которых наиболее вероятна, а бактериологический диагноз затруднен (результаты его будут в лучшем случае через 48 ч) и ожидание приведет лишь к потере времени для наиболее результативной терапии. Состав комбинаций определяется локализацией и течением инфекции с учетом наиболее вероятных (статистически) возбудителей, надежности (минимум устойчивых штаммов) и динамикой процесса на фоне проводимого лечения; при инфекциях, вызванных смешанной микрофлорой (перитонит, раневые, гинекологические инфекции и др.), все представители которой не подавляются одним антибиотиком, — с целью достижения более полного лечебного эффекта и предупреждения суперинфекции устойчивыми к одному препарату бактериями; при необходимости получения синергичного эффекта против одного воз- будителя с умеренной чувствительностью к каждому из препаратов по отдельно- сти и частым выявлением резистентных штаммов (стафилококки, синегнойная палочка, энтерококки и др.); смысл комбинирования нескольких антибиотиков состоит в воздействии на возбудителя «разными путями»; для профилактики развития резистентности бактерий по ходу терапии и су- перинфекции резистентными штаммами; это относится к антибиотикам, к кото- рым вторичная устойчивость развивается быстро (по стрептомициновому типу), «наигранными» механизмами такой устойчивости (например, усиленный синтез инактивирующих ферментов), передающейся плазмидами; при ограниченном выборе и недоступности наиболее эффективных препа- ратов последних поколений; при инфекциях, вызванных возбудителями, отличающимися низкой чув- ствительностью к большинству (или всем) антибиотикам; при трудностях дости- жения эффективных концентраций в очаге инфекции; при особо опасных инфек- циях с высокой контагиозностью. Разумеется, приведенный перечень не охватывает все варианты причин для проведения комбинированной химиотерапии. В тех случаях, когда возбудитель установлен (микробиологически или по характеру болезни) и известно, что его чувствительность к антибиотикам практически не изменилась за последние де- сятилетия, предпочтение всегда отдают монотерапии оптимальным препаратом. Особой осторожности (вплоть до отказа) требует комбинирование антибиотиков, которые обладают однонаправленным побочным действием — нефротоксиче- ским, ототоксическим, гепатотоксическим и т. п. При проведении комбинированной терапии нередко возникает вопрос о со- вместимости растворов антибиотиков в одном шприце, системе для вливаний с другими препаратами разных классов. В этом отношении антибиотики оказы- ваются достаточно капризными средствами. Так, например, бета-лактамы несо- вместимы с левомицетином, макролидами, аминогликозидами, тетрациклина- ми, полимиксинами, ванкомицином и рядом других; примерно такая же картина наблюдается и во взаимоотношениях других антибиотиков. Кроме того, все они несовместимы с гепарином, дексаметазоном, барбитуратами, солями кальция, сосудосуживающими средствами, фенотиазинами и пр. Запомнить все это невоз- можно, а каждый раз искать сведения в справочниках некогда. Потому соблазн облегчить долю больного, уменьшив число инъекций за счет совместного введе- ния препаратов в одном растворе, может принести не облегчение, а вред. Поэтому нужно взять за правило: каждыйантибиотик(идругиехимиотера- певтические средства) должен вводиться парентерально самостоятельно в своем шприце, в своем инфузионном растворе. Это относится и к использованию раство- ров препаратов ингаляционно, в полости и т. п. Экономия на самочувствии боль- ного может обойтись слишком дорого! |