учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
|
Показания к применению весьма строги (антибиотик резерва) — тяжелые инфекции разной локализации: сепсис, эндокардит, менингит, пневмония, инфек- ции костей, суставов, кожи и мягких тканей, вызванные резистентными к другим антибиотикам стафилококками, а также аллергии к бета-лактамам, непереноси- мость других антибиотиков. Вводят ванкомицин внутривенно капельно по 30—40 мг/кг в сутки в 2 введе- ния, при этом он раздражает вены, возможны тромбофлебиты. Т1/2 у ванкоми- цина 6—8 ч, выводится почками. Для лечения стафилококкового энтероколита и антибиотик-ассоциированной диареи (псевдомембранозный колит), вызванной клостридией (C. difficile), назначают внутрь в виде раствора в 30 мл воды 40 мг/кг 3—4 раза в сутки курсом 7—10 дней. Поскольку ванкомицин практически не вса- сывается в ЖКТ, системные реакции на него при этом отсутствуют. Ванкомицин довольно токсичный антибиотик. Наиболее опасно его нефро- токсическое и ототоксическое (нарушение слуха) действие. При быстром вве- дении вызывает массивное высвобождение гистамина из тучных клеток, приво- дящее к снижению АД, расширению сосудов кожи и появлению красной сыпи. Эти явления можно предупредить предварительным введением антигистаминных препаратов (дифенгидрамина и др.). Тейкопланин— другой гликопептидный антибиотик, по всем свойствам близ- кий ванкомицину. Более эффективен в отношении золотистого стафилококка (MRSA), стрептококков, энтерококков, но уступает ванкомицину по действию на другие штаммы стафилококков. Имеет более длительный Т1/2 (40—70 ч), реже вы- зывает побочные эффекты. Может вводиться не только внутривенно, но и вну- тримышечно. ЦИКЛИЧЕСКИЕПОЛИПЕПТИДЫ Циклические полипептидные антибиотики — полимиксин В, грамицидин С. Природные полимиксины (М, В, Е) получены в конце 1940-х — начале 1950-х гг. Механизм их противомикробного действия заключается в связывании с фосфо- липидами цитоплазматической мембраны бактерий, что приводит к увеличению проницаемости мембраны и потере микробом жизненно важных метаболитов. Полимиксины характеризуются узким спектром действия — оказывают бактери- цидное действие только на грамотрицательную флору. К ним высокочувствитель- ны кишечная и дизентерийная палочки, сальмонеллы, клебсиеллы, энтеробактер и ряд других бактерий, но наиболее ценным качеством антибиотиков является сильное действие на большинство (80—85 %) штаммов синегнойной палочки. В связи с этим полимиксины нередко рассматриваются как специально противо- синегнойные антибиотики. Полимиксины не всасываются из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь, при парентеральном введении плохо проникают в ткани. К внутривенно- му введению полимиксина В прибегают в исключительных случаях при тяжелых инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, с множественной устойчивостью к другим антибиотикам: сепсис, менингит (вводят интратекально), пневмония. Местно в составе комбинированных препаратов применяют при инфекциях глаз, отите, инфицированных синегнойной палочкой ранах, ожогах. Полимиксины относятся к высокотоксичным антибиотикам. На первое место выходят нейротоксические эффекты (головокружение, головная боль, атаксия, нарушения сознания, зрения, речи, нервно-мышечная блокада и др.) и нефро- токсическое действие. Аллергические реакции редки. Возможна суперинфекция устойчивой грамположительной флорой. ГрамицидинС— природный антибиотик, циклический декапептид с узким спектром действия. К нему чувствительны грамположительные бактерии: стреп- тококки, стафилококки, анаэробные грамположительные бактерии. Применя- ется только местно, в основном для лечения тонзиллита, фарингита, стоматита, пародонтита (таблетки для рассасывания). Может использоваться для промыва- ния и орошения гнойных ран, пролежней, язв, фурункулов, лечения пиодермии, бактериальных инфекций глаз (в составе комбинированных препаратов). Пере- носится хорошо, возможны аллергические реакции. ПОЛИЕНЫ Полиеновые антибиотики (нистатин, амфотерицин В и др.) с высокой изби- рательностью действуют на различные виды условно-патогенных и патогенных грибов (рода Candidaи др.) и не действуют на бактерии. Эти антибиотики будут рассмотрены в главе «Противогрибковые средства». АМИНОГЛИКОЗИДЫ Группа аминогликозидов представлена более чем 10 природными антибиоти- ками I—II поколений (стрептомицин, канамицин, гентамицин и др.) и нескольки- ми полусинтетическими — III поколения, полученными на их основе (амикацин и др.). Они близки по своим свойствам и различаются главным образом по ток- сичности, степени развития и распространению штаммов с приобретенной рези- стентностью. Эти антибиотики характеризуются: а) способностью подавлять синтез белков в микробной клетке вследствие свя- зывания с малой субъединицей рибосом. При этом функция рибосом нарушается необратимо, что приводит к подавлению начального этапа синтеза белка, непра- вильному считыванию кода матричной РНК и включению «не тех» аминокислот в белок, разрушению полисом и гибели бактерий (бактерицидному эффекту); б) очень сходным спектром антибактериального действия с весьма ценной для клиники преимущественной направленностью его на грамотрицательную флору; в) довольно высокой токсичностью, которая выражается в специфическом повреждении почек (нефротоксический эффект), слухового и вестибулярного ап- парата (ототоксический эффект). Более редким осложнением является миорелак- сирующее действие (курареподобное), которое проявляется в снижении мышеч- ного тонуса и двигательной функции, ослаблении дыхания; г) близкими фармакокинетическими свойствами — они практически не вса- сываются из ЖКТ, не проникают через ГЭБ и не создают в мозгу и ликворе тера- певтических концентраций, слабо связываются с белками плазмы и распределя- ются в основном во внеклеточной жидкости. Практически не подвергаются био- трансформации и выводятся почками в активном виде, создавая в моче высокие концентрации. Антибактериальный спектр аминогликозидов довольно широк: они подавля- ют рост стафилококков (кроме MRSA), стрептококков, хотя и уступают в этом от- ношении бета-лактамам, микобактерий туберкулеза, некоторых простейших. Од- нако наиболее ценным качеством этих антибиотиков является выраженное вли- яние на грамотрицательную аэробную флору — кишечную палочку, синегнойную палочку (препараты II, III поколений ), клебсиелл и ряд других энтеробактерий — частых возбудителей раневых и послеоперационных инфекций, острых и хрони- ческих инфекций дыхательных путей, моче- и желчевыводящих путей. Анаэробы к аминогликозидам устойчивы. А м и н о г л и к о з и д ы I п о к о л е н и я (стрептомицин,канамицин,неоми- цин) в настоящее время применяются весьма ограниченно из-за широкого рас- пространения резистентных штаммов бактерий и высокой токсичности. Стрептомицинсейчас практически используется только при лечении тубер- кулеза в составе комплексной терапии, а также для терапии особо опасных инфек- ций (чума) и зоонозов (бруцеллез, туляремия). Широко применявшаяся в про- шлом комбинация бензилпенициллина со стрептомицином сохранила ограничен- ное значение лишь при лечении энтерококкового эндокардита. Канамицинприменяется при лечении туберкулеза в качестве резервного пре- парата (в ряде случаев сохраняет эффективность при устойчивости туберкулезной палочки к стрептомицину). Однако в последние годы наблюдается прогрессирую- щее распространение устойчивых к канамицину штаммов микобактерий, в связи с чем этот антибиотик стал ненадежным. Неомицинпарентерально и перорально не используется, применяется местно в виде аэрозоля, мази, крема (главным образом в составе комбинированных пре- паратов) при инфекционных заболеваниях кожи (пиодермия, фурункулез, инфи- цированные экземы), лечении ран, язв, ожогов, отита и др. Резистентность микробов к препаратам I поколения (стрептомицину, кана- мицину) чаще всего не сопровождается устойчивостью к аминогликозидам II и III поколений, которые сегодня широко применяются в химиотерапии. А м и н о г л и к о з и д ы II п о к о л е н и я (гентамицин) и III поколения (тобрамицин, нетилмицин, амикацин). Особое достоинство этих препаратов за- ключается в выраженной активности против большинства клинических штаммов синегнойной палочки, энтеробактера, клебсиелл и ряда других бактерий (в том числе некоторых грамположительных), устойчивых к препаратам I поколения и антибиотикам других групп. Порог чувствительности некоторых видов бакте- рий к аминогликозидам может быть существенно, иногда в десятки раз, снижен путем комбинирования их с пенициллинами широкого спектра (ампициллин и др.) или цефалоспоринами. К амикацину чувствительна туберкулезная палочка, резистентная к стрептомицину, канамицину, другим противотуберкулезным сред- ствам, и некоторые атипичные микобактерии. Гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин применяют главным об- разом при тяжелых инфекциях (сепсисе, пневмонии, эндокардите, инфекциях мо- чевыводящих путей и др.), вызванных грамотрицательными бактериями, устой- чивыми к другим антибиотикам. Вводят препараты внутримышечно или внутри- венно: гентамицин, тобрамицин, нетилмицин — в 1—3 введения (всего 5 мг/кг в сутки); амикацин — в 1—2 введения (всего 15—20 мг/кг в сутки). Гентамицин используют также местно при лечении инфицированных ран, ожогов и других по- ражений кожи (в виде раствора, крема, мази), при инфекционных заболеваниях глаз (в виде глазных капель). При парентеральном применении аминогликозидов необходим систематиче- ский контроль за функцией почек, состоянием слуха и вестибулярного аппарата. Эти антибиотики не показаны больным с заболеваниями почек, при нарушении слуха и вестибулярной функции, при беременности, миастении. Амикацин отли- чается от остальных аминогликозидов меньшим ототоксическим и нефротокси- ческим действием и частым сохранением эффекта против бактерий, приобретших резистентность к другим представителям группы. ТЕТРАЦИКЛИНЫ Тетрациклины относятся к антибиотикам с наиболее широким спектром анти- микробного действия. Первый антибиотик этой группы — хлортетрациклин— был выделен в 1948 г. На начальном этапе развития химиотерапии биосинтети- ческие препараты — хлортетрациклин, окситетрациклин, а затем тетрациклин — имели важное значение в медицине. Сейчас в связи с созданием ряда высокоэф- фективных и менее токсичных бета-лактамов область применения тетрациклинов существенно сузилась. Тетрациклин назначают довольно редко, так как к реаль- ным концентрациям этого антибиотика в тканях уже устойчиво большинство ра- нее чувствительных микроорганизмов. Практический интерес представляет лишь активность тетрациклинов (тетрациклина и доксициклина) в отношении хлами- дий, риккетсий, микоплазм, возбудителей чумы, бруцеллеза, туляремии. Общие свойства этих препаратов следующие: а) способность ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они обратимо связываются с малой субъединицей рибосомы (А-участком), в ре- зультате чего нарушается присоединение транспортной РНК, приносящей ами- нокислоту к рибосоме, и приостанавливается процесс удлинения полипептидной цепи. Все тетрациклины оказывают только бактериостатический эффект в фазе активного роста микробов; б) сходный спектр противомикробного действия; в) способность связывать в труднодиссоциирующий комплекс и выводить из обмена биологически важные двухвалентные ионы — железа, кальция, цинка и другие (с этим свойством антибиотиков связан как антимикробный, так и ток- сический эффект); г) большая липофильность, обеспечивающая препаратам высокую степень всасывания из ЖКТ, высокая биодоступность (тетрациклина 75 %, доксициклина 90—100 %); способность преодолевать биологические барьеры и накапливаться в тканях; долго удерживать терапевтические концентрации в организме. Частич- ная (около 50 % дозы) биотрансформация происходит в печени, а выделение — с мочой и желчью. Спектр противомикробного действия тетрациклинов довольно широк: они оказывают влияние на рост ряда грамположительных и грамотрицательных бак- терий, холерного вибриона, спирохет, риккетсий, хламидий, микоплазм, некото- рых видов простейших (амебы, малярийный плазмодий). Широко распространенная приобретенная устойчивость многих ранее чувстви- тельных бактерий носит перекрестный характер (ко всем препаратам группы). Применяют тетрациклины при хламидийных, микоплазменных инфекциях, риккетсиозах (сыпной тиф), боррелиозах (болезнь Лайма), сифилисе (при аллер- гии к бензилпенициллину), лептоспирозе, бруцеллезе, туляремии, чуме, холере, инфекциях глаз и кожи (мазь), для профилактики тропической малярии, лечения амебиаза и некоторых других инфекций. Тетрациклины обычно назначают внутрь (в капсулах или таблетках, покры- тых оболочкой): тетрациклин по 0,25 4 раза в сутки, доксициклин — 0,2 одно- кратно в первый день лечения, в последующие дни по 0,1 1 раз в сутки. Принимать препараты лучше во время или после еды. Всасывание из ЖКТ заметно снижается при одновременном приеме молочных продуктов, препаратов железа, антацидов. Побочные эффекты при использовании тетрациклинов возникают часто (у доксициклина несколько реже, чем у тетрациклина). Они оказывают раздра- жающее действие на слизистые пищеварительного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, поносы), способны нарушать функцию печени (гепатоток- сическое действие) и оказывать отрицательное влияние на иммунную систему. Тетрациклины образуют комплексные (хелатные) соединения с фосфорнокис- лым кальцием в костях и зубах у детей, в связи с чем задерживают рост костей, зубы окрашиваются в желтый цвет, нарушается развитие зубной эмали, возникает кариес. По этой причине их не следует назначать детям до 12 лет, беременным и кормящим женщинам. Встречаются осложнения аллергической природы. Под влиянием солнечного света возникает дерматит (фотосенсибилизация). В резуль- тате суперинфекции иногда отмечаются кандидоз, энтероколит стафилококковой и иной этиологии, псевдомембранозный колит. МАКРОЛИДЫИЛИНКОЗАМИДЫ К природным макролидным антибиотикам I поколения относятся эритроми- цин и олеандомицин. В последние годы внедрены в практику новые природные и полусинтетические макролиды II поколения — азитромицин,кларитромицин, рокситромицин — и III поколения — спирамицин, джозамицин, мидекамицин, пре- восходящие по активности препараты I поколения. Все макролиды малотоксичны и широко применяются при заболеваниях, вызванных чувствительными микро- организмами, в том числе у детей. Из макролидов I поколения наиболее важным остается эритромицин. Близкие по механизму и спектру действия к макролидам, но отличающиеся от них химической структурой антибиотики группы линкозамидов — линкомицини клиндамицин — имеют более ограниченное применение. Макролиды и линкозамиды характеризуются: а) способностью ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они обратимо связываются с большой субъединицей рибосомы (Р-участком), в результате чего нарушается процесс транслокации (перемещение растущей по- липептидной цепи на Р-участок) и синтез белка останавливается. На микроорга- низмы оказывают бактериостатическое и отчасти (высокочувствительные виды, внутриклеточная локализация) бактерицидное действие; б) довольно узким спектром антимикробного действия (преимущественно на грамположительную флору); в) сравнительно медленным распространением резистентности микроорга- низмов. |