учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
|
Резистентность микробов к антибиотикам и пути ее преодоления. В процессе эволюции сложились своеобразные отношения между микроорганиз- мами. Как правило, члены постоянного экологического сообщества достаточно защищены от химических факторов (антибиотиков), выделяемых их соседями против «пришельцев» в окружающую среду. Это может быть особый вариант структуры или обмена, в котором антибиотики не находят точки приложения, либо способность вырабатывать ферменты, разрушающие антибиотики соседей. Такое естественное, генетически устойчивое в поколениях свойство бактерий можно рассматривать как естественную резистентность. Именно благодаря ей антибиотики не обладают всеобъемлющим антимикробным действием, а разные их группы имеют свой спектр активности. Этот тип резистентности стабилен, хо- рошо известен и изначально определяет целесообразность применения той или иной группы антибиотиков и отдельных препаратов. Гораздо более тревожной, ключевой проблемой современной антибиотико- терапии (химиотерапии вообще) является другой тип устойчивости микробов — приобретенная резистентность к препаратам, которые еще недавно оказывали безупречный лечебный эффект. Весьма характерной для последнего времени является опасность возникновения и распространения штаммов бактерий с вы- работанной полирезистентностью сразу к нескольким или многим представите- лям различных групп антибиотиков. Лечение больных инфекциями, вызванны- ми полирезистентными возбудителями, встречает большие трудности и не всегда успешно. Известны дваосновныхмеханизмаразвитияантибиотикорезистентности микробов: с помощью хромосомных факторов устойчивости; с участием плазмидных (внехромосомных) факторов. Наличие антибиоти- ка в среде необходимо для инициирования процесса выработки резистентности и для селекции устойчивых штаммов бактерий в масштабах популяции («селек- ционное давление»). Хромосомный механизм антибиотикорезистентности не считается ведущим в клинике (порядка 10 % случаев устойчивости), однако для определенных ви- дов бактерий и в отношении определенных препаратов он может иметь решающее значение. Хромосомная резистентность формируется в результате спонтанных мутаций, частоту которых в популяциях оценивают в 10–12—10–7, что с учетом бы- строй размножаемости бактерий переводит ее из разряда редкой случайности в вероятность. Передаваемая следующим поколениям бактерий мутация делает их резистентными, причем резистентность поддерживается последующими контак- тами с антибиотиком. Гены устойчивости, как правило, не передаются от бактерий одного вида микроорганизмам других родов и видов. Хромосомная резистент- ность имеет меньшее эпидемиологическое значение, чем плазмидная, хотя иногда наблюдаются вспышки инфекций (в том числе внутрибольничных), вызванных распространением возбудителей этого типа. Если же контакт мутантов с антибио- тиками надолго прерывается, они постепенно освобождаются от несвойственных их природе генов устойчивости; чувствительность к антибиотику возвращается. Поскольку полезные для микроба мутации все же редки, у отдельного больного мало шансов с ней встретиться за время лечения, если он сразу не был заражен штаммом микроба с такой резистентностью. Плазмидный механизм антибиотикорезистентности рассматривается в качестве основного. Плазмиды (R-фактор) — кольцевые двухцепочечные ДНК (1—3 % их общей массы) — свободно присутствуют в цитоплазме бактерии и непосредствен- но не связаны с хромосомами. Они способны к автономной (не связанной с деле- нием клетки) редупликации и содержат участки (детерминанты), определяющие устойчивость микроба к одному или нескольким, иногда сразу к 10, химиотера- певтическим препаратам разной структуры. Плазмиды легко теряются бактери- ей в окружающую среду и могут поглощаться другими бактериями, но передача плазмид чаще происходит в результате конъюгации — временного сцепления бактериальных клеток (особенно характерна для грамотрицательных микробов) или трансдукции — переноса фагами (чаще среди грамположительных микро- бов). Именно легкость передачи плазмид, в том числе от естественно устойчивых бактерий чувствительным видам, лежит в основе эпидемического распростра- нения антибиотикорезистентности микробов внутри больниц, среди населения и во внешней среде. Между хромосомами и плазмидами обнаружено взаимодей- ствие — частый обмен генами, в том числе детерминантами устойчивости. Кроме этих двух механизмов развития антибиотикорезистентности существу- ет еще один, который обозначают как негенетический. Он представляет собой как бы временную консервацию бактерий (у возбудителей туберкулеза она может длиться годами, у других более кратковременна) ценой прекращения размноже- ния. При этом химиотерапевтические средства, влияющие на синтез белков, РНК, функции ДНК, образование стенки бактерий, лишаются объекта своего действия. Достигается это путем формирования микробами латентных («персистирую- щих») форм: L-форм, сферопластов, протопластов и др. Если неспецифические тканевые защитные силы макроорганизма и иммунитет падают, латентные фор- мы микробов возвращаются к родительским и начинают размножаться. При этом восстанавливается активность антибиотиков, если исходные бактерии не были резистентными. Основные причины,приводящиекутратечувствительностимикробовканти- биотикам, как в случае плазмидной, так и хромосомной резистентности могут быть следующими: а) микробы начинают вырабатывать ферменты, либо инактивирующие анти- биотик путем гидролиза (бета-лактамазы разного типа), либо, напротив, услож- няющие его структуру с утратой активности, — аденилирование, фосфорилиро- вание, ацетилирование (обычно грамотрицательные микробы через плазмидный механизм); б) изменяется проницаемость клеточной оболочки или цитоплазматической мембраны бактерии для антибиотиков (тетрациклинов, бета-лактамов, амино- гликозидов), в результате чего они не могут проникнуть внутрь клетки к своим мишеням и оказать химиотерапевтический эффект; в) у микроорганизмов изменяется строение определенных участков рибосом, которые теряют способность связываться с антибиотиками, сохраняя, однако, свою метаболическую активность, подобно может меняться структура белков- ферментов, с которыми ранее связывались антибиотики или другие химиотера- певтические агенты (аминогликозиды, макролиды, хлорамфеникол и др.). Возможны и другие механизмы, а также сочетание разных способов защиты от антибиотиков у одного микроба. Важно также иметь в виду, что резистентность обычно носит перекрестный характер, т. е. устойчивость к препарату одной хи- мической группы распространяется на другие препараты со сходным химическим строением или механизмом действия. Однако из этого правила есть немало ис- ключений, которые выявляются у препаратов разных поколений. Злободневность проблемы заставила выработать определенную стратегию преодоления антибиотикорезистентности. Для этого существуют и широко используются в медицине несколько направлений. Некоторые из них являются общими, другие касаются лишь отдельных групп антибиотиков. Приобретенная тем или иным способом резистентность бактерий к анти- биотику не является для них естественным состоянием, и, как только антибиотик надолго исчезает из среды, бактерии постепенно освобождаются от ненужного механизма. Устранение антибиотика возвращает одинаковый селекционный фон, в результате чего в среде и у носителей восстанавливается преобладание исход- ных чувствительных микроорганизмов. Последние обладают большими «есте- ственностью» и темпами роста по сравнению со штаммами, геном которых моди- фицирован фактором резистентности, либо в цитоплазме присутствуют «чужие» плазмиды. Отсюда следует важный для практики медицины вывод: периодическое (на 6—12 мес.), но полное изъятие антибиотика (точнее, всей группы с перекрестной резистентностью) из обращения восстанавливает на определенный срок его высо- кую терапевтическую активность. Такой путь преодоления устойчивости нетруд- но использовать в отдельно взятом лечебном учреждении (например, для борьбы с внутрибольничной инфекцией), но в более широких масштабах его реализация затруднительна. В какой-то степени этот путь реализуется за счет согласованного оставления некоторых антибиотиков в качестве препаратов резерва (больше из- за серьезных побочных реакций на них). Они применяются лишь в тех случаях, когда другие препараты малоэффективны и им нет альтернативы. Ограничение использования антибиотиков только теми случаями, где они действительно необходимы, т. е. запрет на назначение их без достаточных осно- ваний, отказ от местного применения антибиотиков, которые предназначены для системной терапии, и т. п. Теоретически это понимают все, но искоренить такую практику, особенно в амбулаторной медицине, очень трудно. Необходимо стро- жайшее соблюдение режима асептики и более широкое использование в практике лечения больных хирургического профиля других методов лечения (раскрытие и дренирование очага инфекции, промывание растворами антисептиков, исполь- зование полосканий, инстилляций антисептиками при рациональном выборе по- следних и т. п.). Разработка препаратов, способных ингибировать ферменты бактерий, инактивирующие антибиотик. Это направление весьма успешно реализуется по отношению к бета-лактамазам (пенициллиназы подавляются сильнее, чем цефа- лоспориназы). Комбинации пенициллинов с такими ингибиторами (ингибито- розащищенные пенициллины) позволяют не только преодолеть приобретенную резистентность многих бактерий, но и расширить спектр действия антибиотика на некоторые виды микробов, которые ранее были устойчивы. Важно также уси- ление бактерицидного действия: МБК ингибиторозащищенных пенициллинов может снижаться на два порядка и более, в результате чего штаммы бактерий с умеренной устойчивостью (они часто составляют наибольший массив популя- ции) удается перевести в разряд высокочувствительных. Защищенные пеницил- лины занимают важное место в современной химиотерапии. Наиболее радикальный путь преодоления антибиотикорезистентности со- стоит в постоянном поиске новых полусинтетических и полностью синтетических антибиотиков (т. е. не существующих в природе) за счет введения в основное ядро радикалов, придающих им высокую субстратную устойчивость к бета-лактамазам и иным инактивирующим ферментам. Созданы новые поколения (почти во всех группах) антибиотиков, с которыми микробы не встречались и к которым у них нет готовых способов защиты, а имеющиеся малоэффективны. Возможности хи- миотерапии значительно расширились, причем за счет подавления микробов, ко- торые ранее считались исходно устойчивыми к препаратам данной группы. Однако микробы не остаются пассивными к появлению новых факторов их уничтожения (механизмы действия новых антибиотиков остаются теми же) и постепенно при- обретают способы защиты. Поэтому безоглядное назначение препаратов новых поколений с сильным и расширившимся по спектру действием вскоре может при- вести к появлению резистентных штаммов бактерий (признаки этого уже есть). Все вопросы, рассмотренные в этом подразделе главы, будут конкретизирова- ны далее при изложении фармакологии разных групп антибиотиков. БЕТА-ЛАКТАМЫ Доминирующее положение в медицинской практике сейчас принадлежит бе- та-лактамным антибиотикам. К бета-лактамам относятся пенициллины, цефало- спорины, монобактамы, карбапенемы — вещества, имеющие в составе молекулы бета-лактамный цикл. Все бета-лактамные антибиотики нарушают синтез кле- точной стенки бактерий и оказывают бактерицидное действие на чувствительные к ним микроорганизмы. Мишень их действия — пенициллин-связывающие белки, являющиеся ферментами, которые участвуют в синтезе стенки на завершающем этапе. Необратимое ингибирование фермента транспептидазы, обеспечивающего образование пептидных связей между отдельными цепями пептидогликана (ос- новного компонента микробной стенки), приводит к гибели бактерий. Бактерии с «недостроенными» клеточными стенками подвергаются саморазрушению (ли- зису). Для макроорганизма эти антибиотики малотоксичны. Препараты разных групп различаются по спектру противомикробного действия, устойчивости к ми- кробным ферментам бета-лактамазам, разрушающим бета-лактамные антибио- тики, и другим свойствам. |