учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Реакции, обусловленные длительным приемом и отменой лекарственных средствЯвления кумуляции (лат. cumulatio — увеличение, накопление). Характери- зуются усилением действия лекарственного вещества при его длительном приме- нении. Причинами этого феномена могут быть задержка инактивации и выведе- ния лекарства вследствие патологии печени и почек либо превышение дозировок при повторных приемах (суточных, поддерживающих доз) над скоростью эли- минации, что ведет к накоплению препарата — физической(материальной)ку- муляцииего в организме. Потенциальная вероятность кумуляции тем выше, чем медленнее препарат инактивируется в организме и чем прочнее он связывается с биосубстратом в тканях. Наибольшей склонностью к кумуляции обладают сер- дечные гликозиды, витамины A и D, некоторые антикоагулянты, фенобарбитал и ряд других средств с высоким значением Т1/2. Кумуляция всегда опасна из-за стремительного нарастания числа и выраженности разного рода осложнений, токсических реакций. Различают также функциональнуюкумуляцию— нарастание лечебного эффекта с его явной избыточностью, переходящей в интоксикацию. Функциональная кумуляция обгоняет по времени физическое накопление препа- рата (его может и не быть) и говорит о высоком уровне реагирования больного на данный препарат. Различение этих видов кумуляции без определения концен- трации препаратов в крови затруднительно, в нем и нет особой необходимости, так как способы предупреждения и устранения по сути одинаковы: внимательный клинический контроль за динамикой функциональных сдвигов и корректировка доз и режима лечения. Кумуляция более вероятна при амбулаторной терапии хро- нических больных лишь с эпизодическим (как правило, редким) контролем. Феномен привыкания (толерантности). По своей направленности он проти- воположен предыдущему — характеризуется постепенным ослаблением (до полной утраты) лечебного действия препарата при длительном приеме. Привыкание может иметь разные причины и обычно развивается параллельно ко всем представителям данной химической (фармакологической) группы. Оно может быть следствием: снижения реактивности клеточных рецепторов в результате их адаптации или включения «альтернативных» (обходных) путей обмена взамен блокированного; усиления функционирования гомеостатических механизмов регуляции, компенсирующих вызванный лекарством сдвиг (например, повышение АД, сни- женного сосудорасширяющим препаратом, у гипертоника в результате задержки жидкости, усиления сердечных сокращений, включения других механизмов по- вышения сосудистого тонуса); ускоренной инактивации препарата в результате индукции им или другим химическим фактором микросомальных ферментов. Развитие привыкания по первым двум путям может быть преодолено за счет ком- бинирования лекарственных средств с разными механизмами действия, но с одина- ковым конечным результатом. Третий вариант привыкания требует перехода на пре- параты другой химической группы с иными способами биотрансформации. Разновидностью привыкания является т а х и ф и л а к с и я (греч. tachys— быстрый, phylaxis — охрана) — это очень быстрое привыкание к лекарственному средству при его повторном применении, в течение нескольких часов, 1 сут. Попытки преодолеть привыкание простым увеличением дозировки того же самого препарата и малорезультативны, и чреваты развитием осложнений лекар- ственной терапии. Феномены отмены и отдачи могут выражаться в двух (по сути — противопо- ложных) вариантах. Феноменотменывстречается реже, в основном при длитель- ном приеме гормональных средств, и состоит в стойком подавлении функции соб- ственных желез и выпадении соответствующих гормонов из регуляции. Особенно легко и нередко с трагическими последствиями этот вариант возникает при лечении кортикостероидами (преднизолон, дексаметазон и др.). Вводимый извне гормон (или его аналог) делает ненужной работу собственной железы, и она подвергается (как неработающий орган) атрофии, степень которой пропорциональна длитель- ности лечения. Восстановление структуры и функции, например, надпочечников после курса глюкокортикоидной терапии может потребовать до полугода и более. Резкая же отмена применявшегося гормона вызывает острую кортикоидную недо- статочность с шокоподобным синдромом при сильных стрессах, оперативных вме- шательствах, травмах, с развитием тяжелых аллергических реакций и т. п. Устранение острых нарушений требует экстренной компенсации дефицита гор- мона введением его извне. Предупредить гипофункцию собственных эндокринных желез (коры надпочечников, половых желез) можно лишь очень постепенным пре- кращением гормонотерапии (уменьшение частоты приемов, дозировок). Гораздо чаще в медицине сталкиваются с другим вариантом реакции организ- ма в ответ на внезапное прекращение приема лекарств. По направленности эта реакция противоположна предыдущей, ее именуют феноменом «отдачи» («рико- шета»). Суть феномена состоит в растормаживании регуляторного (патологиче- ского) процесса или отдельной реакции, подавленных ранее лекарственным ве- ществом. В результате происходит как бы суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению даже с долечебным уровнем (табл. 3). Как и в первом варианте, лучшим способом профилактики феномена отдачи является по- степенная (!) отмена данного препарата (всей химической или фармакологиче- ской группы) с заменой при необходимости другими лекарствами. Таблица3 Наиболее частые и опасные проявления феномена отдачи при внезапном прекращении приема лекарств после их систематического применения
Зависимость от лекарственных средств. Ее следует рассматривать как ти- повое осложнение фармакотерапии: длительный прием лекарств, как правило с психотропным действием, может формировать у больного психическую (пси- хологическую) и даже физическую зависимость от препарата. Чаще психическую зависимость вызывают средства, создающие у человека ощущение психического комфорта, успокоение, расслабление, мнимое стирание жизненных конфликтов, быстрое и легкое засыпание и т. п. (различные психоседативные препараты). Отказ от них вызывает ощущения дискомфорта, неуверенности, психического напряжения, конфликтность, нарушение сна, чувство страха и т. п. Стремление избавиться от этих ощущений заставляет вновь принимать то же лекарство, что и прежде, или его фармакологический заменитель, причем обычно в нарастаю- щих дозах. Противоположный вариант зависимости — прием различных психовоз- буждающих препаратов (психостимуляторов — мезокарба, кофеина и др.), вызывающих чувство прилива сил и активности, приятное возбуждение (эй- форию), переоценку роли и возможностей, значимости собственной личности, приподнятое настроение и т. п. Стремление воспроизвести и закрепить такое состояние заставляет повторно принимать любые психостимуляторы. Лише- ние последних приводит к угнетению, снижению настроения и работоспособ- ности, депрессии. И в том и в другом варианте, по существу, проявляется уже описанный синдром «отдачи». Подобную зависимость часто называют токсикоманией, и она требует настой- чивого лечения, обычно это перевод больного на прием слабодействующих ана- логов, постепенное снижение их дозировок и, наконец, отказ от приема, парал- лельную психотерапию и исключение доступа к подобным средствам. При трактовке физическойзависимостибольного от лекарства можно зайти достаточно далеко. По существу, она возникает при лечении многих хронических заболеваний (гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, хрониче- ских запоров и многих других болезней). Помимо других способов лечения — ди- етотерапии, лечебной физкультуры, регламентирования режима труда и отдыха, избегания стрессовых ситуаций, курортолечения и т. п.— подобная зависимость действительно требует продолжения фармакотерапии, предупреждения феноме- на отдачи, и ее нельзя рассматривать как патологическое состояние. Особое место занимает зависимость от наркотических веществ и алкоголя — наркомания. Изучением ее как проявления социальной безответственности, рас- пущенности и болезни занимается психиатрия, в курсе которой она и преподается. Здесь уместно лишь кратко остановиться на этой проблеме, поскольку некоторые лекарственные вещества могут привести к этому страданию со всеми вытекающи- ми медицинскими, личностными и социальными проблемами. Наркоманию мо- гут вызывать опиоидные анальгетики (группа морфина, тримеперидин, фентанил и др.), снотворные и психоседативные средства (барбитураты, бензодиазепины и др.), психостимуляторы (амфетамин, мезокарб и др.), а также не применяемые в медицине галлюциногены (ЛСД, мескалин, настой мухомора и др.), растительное сырье и извлечения из него (опий, маковая соломка, марихуана или план, гашиш, листья ката, листья южноамериканского кустарника эритроксилон кока, сам ко- каин и его «товарные» варианты — крег и др.), алкоголь и некоторые не включен- ные в этот список вещества. Социальные последствия наркомании общеизвестны: развитие наркобизнеса, распад личности и семей наркоманов, вовлечение детей, преступность, распространение ВИЧ-инфекции, гепатита В, С, D и другие тяж- кие для людей и общества последствия. В настоящем учебнике наркомания будет рассматриваться лишь применительно к характеристике тех или иных лекарств, которые опасны в этом отношении, а также некоторых средств, применяемых для ее лечения. Проблемы комбинированного применения лекарственных средствМедицинская статистика свидетельствует, что для лечения «среднего» боль- ного в стационаре ему параллельно назначают от 4—6 до 10 и более разных ле- карств. Амбулаторным больным лекарств назначают меньше, но, как правило, тоже несколько — в зависимости от характера патологии. Некоторые лекарства с собственным коммерческим названием тоже содержат комбинацию из несколь- ких лекарственных веществ фиксированного состава. Оправдание комбиниро- ванному лечению очевидно: необходимость повлиять на разные звенья патоло- гического процесса, что позволяет добиться лучших результатов и одновременно понизить дозы каждого из компонентов. Несмотря на все разумные аргументы, мировой опыт медицины свидетельствует, что наибольшее число осложнений связано именно с п о л и п р а г м а з и е й, т. е. с одновременным и недоста- точно обоснованным (по выбору компонентов и дозам) назначением нескольких сильнодействующих веществ без учета их взаимодействия в условиях организма данного больного и наличия заболеваний, сопутствующих основному, возрастных и иных условий. Согласно статистике, число различных осложнений фармакоте- рапии растет пропорционально числу принимаемых лекарств. При совместном применении нескольких лекарств следует помнить о том, что они могут изменять как фармакокинетику, так и фармакодинамику друг друга. Выделяют следующие типы взаимодействия лекарственных веществ: фармакокинетическое (при всасывании, связывании с белками плазмы, рас- пределении, биотрансформации и выведении); фармакодинамическое (на уровне рецепторов, ионных каналов, ферментов, фармакологических эффектов и т. д.); физико-химическое взаимодействие между веществами в средах организма. Количественная сторона взаимодействия специально изучается эксперимен- тальной и клинической фармакологией. Однонаправленное конечное действие двух или нескольких веществ обозначают термином с и н е р г и з м. Действие может реализоваться по типу простого сложения однонаправленных эффектов (суммация ). Более выгоден другой вариант, когда взаимодействие приводит к взаимному усилению конечного эффекта и превышает сумму эффектов каждого из препаратов — п о т е н ц и р о в а н и е. Этот феномен достаточно широко (хотя и не всегда осознанно) используется в медицине и позволяет существенно пони- зить дозировки каждого из компонентов. К сожалению, и суммация, и потенциро- вание нередко проявляются не только в лечебном, но и в токсическом взаимодей- ствии препаратов. Последнее служит противопоказанием для их комбинирования и обычно отражено в прилагаемых к лекарству инструкциях и в справочниках. Наконец, взаимодействие лекарств может протекать по противоположному типу, т. е. приводить к взаимному ослаблению, погашению конечного фармаколо- гического эффекта — а н т а г о н и з м у препаратов. Антагонизм широко использу- ется в медицине для коррекции побочных реакций (он может касаться только их), для лечения отравлений лекарственными средствами и ядами вообще. В последнем случае говорят об а н т и д о т н о м д е й с т в и и. Взаимодействие (и антидотный эффект) иногда может происходить в результате прямого химического связывания (обычно — в ЖКТ) с нейтрализацией или утратой способности всасывания. Таким образом, взаимодействие лекарственных веществ в организме разно- образно и по характеру, и по механизмам. Некоторые примеры его приведены в табл. 4. Примеры разного типа взаимодействий лекарственных веществ при комбинированном назначении Таблица4 Тип взаимодействия 1-е вещество 2-е вещество Результат взаимодействия Фармакодинамическоевзаимодействие Прямой синергизм (общие точки приложения) Непрямой синергизм (разные точки приложения) Прямой антагонизм (конкуренция за общие точки приложения) Непрямой антагонизм (разные точки приложения) Пипеку- роний Резерпин Морфин Пропрано- лол Стрептомицин Гидрохлоро- тиазид Налоксон Аминофиллин Суммирование эффектов: усиление и удлинение мышечного расслабления и апноэ Удаление избытка натрия и воды, уменьшение ОЦК, потенцирование гипотензивного эффекта Восстановление объема дыхания, сниженного морфином; провокация острой абстиненции у наркоманов Снятие пропранололового бронхоспазма у больных астмой Фармакокинетическоевзаимодействие Задержка всасывания препарата в тонком кишечнике Уменьшение связывания белками плазмы Ускорение биотрансформации препаратов в печени Замедление биотранс- формации в печени Замедление экскреции почками из-за увеличения реабсорбции Ускорение экскреции почками вследствие ослабления реабсорбции Тетрацик- лины Варфарин Фенитоин Варфарин Гризеофуль- вин Рифампицин Варфарин Морфин Сульфа- димидин Ионы Ca, Mg, Fe пищи и в лекарствах Фенилбутазон Фенобарбитал Хлорамфе- никол Натрия гидрокарбонат Натрия гидрокарбонат Ослабление химиотерапевтического эффекта тетрациклинов Потенцирование антикоагулянтного эффекта варфарина Ослабление и укорочение лечебного действия каждого из препаратов Усиление и удлинение лечебного и побочного действия варфарина Удлинение лечебного и токсического действия морфина Ускорение выведения сульфаниламида при интоксикации Физико-химическоевзаимодействие  Непосредственное химическое взаимодействиеCоляная кислота желудочного сока Алюминия гидроксид Нейтрализация избытка соля- ной кислоты при язвенной бо- лезни желудка Несмотря на все эти сложности, комбинированное лечение болезней является определяющей тенденцией современной медицины. Тем не менее, если это воз- можно, предпочтение всегда следует отдавать м о н о т е р а п и и — лечению од- ним препаратом. Оно всегда лучше контролируется, дает меньше (и более прогно- зируемых) побочных реакций, технически и психологически проще для больного и, как правило, дешевле. Виды лекарственной терапииМедицина прошлого не знала истинных причин заболеваний, их патогенеза (механизмов развития); единственно доступными для наблюдения были внешние, конечные проявления — симптомы болезни. Усилия врачей были направлены на поиск лекарств, сглаживающих или временно устраняющих тот или иной синдром (сумма симптомов) страдания. Подобные средства получили название симптома- тических, а назначение их — симптоматической терапие й. Разумеется, устранение одного или нескольких симптомов болезни как ее внешних, очевид- ных, конечных проявлений принципиально не может привести к выздоровлению, хотя безусловно полезно, а иногда и спасительно. Поэтому и сегодня, при зна- чительном прогрессе в изучении патогенеза разных болезней, симптоматическая терапия сохранила свое значение (применение болеутоляющих, противосудорож- ных, жаропонижающих, сосудосуживающих и многих других препаратов). Расширение знания причинно-следственных отношений в развитии патологи- ческих сдвигов позволяет во многих случаях направленно воздействовать на «уз- ловые» звенья развития процесса, стволовые ветви «древа патогенеза». Посколь- ку в организме все взаимосвязано, одна причина может порождать несколько следствий, а каждое из них может в свою очередь стать причиной ряда вторичных (или третичных) патологических сдвигов и симптомов болезни. Патологический процесс приобретает «ветвящийся» характер. Стратегической целью рациональ- ной фармакотерапии является поиск и применение средств для воздействия на ранние, по возможности начальные, механизмы («стволовые ветви») патогене- за — п а т о г е н е т и ч е с к а я т е р а п и я. Фактически понятным вариантом патогенетической терапии является назначение биогенных или синтетических лекарств, возмещающих дефицит соответствующих метаболитов и регуляторов, ферментов больного организма. Такую терапию принято называть замести- те льно й. Однако идеалом фармакотерапии является возможность эффективного воз- действия на причину болезни — этиотропная терапи я. Медицина воору- жена пока немногими этиотропными средствами, хотя они имеют исключитель- ное значение. Это химиотерапевтические препараты, убивающие или останавли- вающие рост возбудителей инфекционных болезней и осложнений. В отношении подавляющего числа неинфекционных заболеваний нет ле- карств, которые бы устраняли причину будущей болезни и предупреждали ее раз- витие на начальной стадии, т. е. действовали как бы на «корни древа патогенеза», и арсенал медицины ограничен патогенетическими и симптоматическими сред- ствами. Такое положение отражает неполноту наших знаний о причинах конкрет- ных болезней и многообразие этих причин, часто в принципе не поддающихся устранению лекарственными веществами. Если принять во внимание, что меди- цинской статистикой зарегистрировано более 20 тыс. самостоятельных болезней (нозологических единиц), грандиозность задачи становится очевидной. Вопросыитестовыезаданиядлясамоконтроля99  Вопросы и тестовые задания для самоконтроляЧто изучает: а) фармакокинетика; б) фармакодинамика? Вариантыответов: а) механизмы действия; б) всасывание; в) основные эффекты; г) виды действия; д) распределение; е) биотрансформацию; ж)побочные эффекты; з) выведение из организма. К парентеральным путям введения лекарственных веществ относятся: Вариантыответов: а) подкожный; б) ректальный; в) сублингвальный; г) ингаляционный; д) внутривенный; е) аппликационный. Способ проникновения через биологические барьеры: а) липофильных лекарственных веществ; б) гидрофильных лекарственных веществ. Вариантыответов: а) пассивная диффузия; б) облегченный транспорт; в) фильтрация; г) активный транспорт; д) пиноцитоз. Как изменится всасывание в ЖКТ лекарственных веществ алкалоидов (слабых оснований) при повышении рН желудочного сока? Вариантыответов: а) уменьшится; б) увеличится. Внутривенно нельзя вводить: Вариантыответов: а) водные гипертонические растворы; б) масляные растворы; в) суспензии; г) галеновые препараты; д) ультраэмульсии. Какие изменения свойств молекул лекарственных веществ в процессе биотрансформации способствуют их выведению? Вариантыответов: а) повышение гидрофильности; б) повышение липофильности; в) повышение полярности; г) понижение полярности. К реакциям 1-й фазы биотрансформации относятся: Вариантыответов: а) гидролиз; б) ацетилирование; в) глюкуронирование; г) окисление; д) восстановление. Для ускорения выведения почками лекарственных веществ слабых кислот рН мочи следует изменить: Вариантыответов: а) в щелочную сторону; б) в кислую сторону. К типовым механизмам действия лекарственных веществ относятся: Вариантыответов: а) активация или блокада рецепторов; б) непрямое (аллостерическое) взаимодействие с рецептором; в) взаимодействие со структурными белками; г) активация или блокада ионных каналов; д) изменение реакций биотрансформации; е) нарушение функциональной структуры макромолекул (ДНК, РНК); ж)увеличение или уменьшение количества рецепторов. При длительном введении лекарственных веществ могут возникать явления (феномены): Вариантыответов: а) отдачи; б) толерантности; в) потенцирования; г) кумуляции; д) лекарственной зависимости; е) абстиненции.  ЧастьIII |