учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Принципы дозирования лекарств.Условия, влияющие на действие лекарственных средств Выбор оптимальной для данного больного дозы (массы) лекарства и режима приема (интервалы между приемами или инъекциями, время и кратность их в те- чение суток, длительность намеченного курса и т. д.) — весьма ответственная за- дача. Наименьшее количество препарата, выраженное в весовых, объемных еди- ницах или в единицах действия, на которое больной отвечает нужной реакцией минимальной степени, обозначается как минимальная действующая доза. Однако в медицинской практике редко удовлетворяются получением минимального ле- чебного эффекта. Назначая какой-либо препарат в начале лечения, обычно ори- ентируются на средние терапевтическиедозы, которые у большинства больных оказывают оптимальный лечебный эффект без токсических проявлений. Эти до- зировки — результат обобщения коллективного опыта врачей, обычно выража- ются в виде границ доз (например, 0,25—0,5 г метамизола натрия для взросло- го). Эти дозы рассчитаны на некоего «среднего больного», они приводятся в ин- струкциях по применению данного лекарства, в справочниках. Здесь же обычно оговорены и средние дозы для детей разного возраста. Для сильнодействующих и ядовитых препаратов приводятся высшие разовые и суточные дозы, превышение которых недопустимо и у многих больных может приводить к выраженным по- бочным и опасным токсическим реакциям. Эти дозы также указаны в Государ- ственной фармакопее, в рецептурных справочниках, инструкциях, прилагаемых к препарату. Следует помнить, что рекомендуемые средние дозы для взрослых и детей — не более чем ориентир в работе врача и фельдшера, так как «средние больные» — понятие абстрактное, а люди (пациенты) всегда конкретны. В зависимости от тяжести заболевания, степени реагирования больного и изменений динамики симптомов в дозы вносят необходимые коррективы по ходу лечения. Значение возраста и конституции больного. Официально установленные средние и высшие дозы для взрослых имеют в виду больных в возрасте 18—60 лет. Пол, масса, размеры тела и другие их особенности при этом не приняты во внима- ние. Дозы уменьшают эмпирически (например, прописывают нижнюю дозу в гра- ницах средних) людям небольшого роста и массы, с отклонениями в развитии, истощенным и ослабленным больным. Дозирование некоторых лекарств произ- водят в расчете на 1 кг массы тела. Гораздо более надежные результаты дает расчет на единицу поверхности тела — табличный интегральный показатель, который учитывает массу, рост, воз- раст и пол человека и с которым связаны основной обмен, сердечный индекс и ряд других важных функциональных величин. В повседневной практике такой подход используется, пожалуй, лишь в педиатрии. Отношение женщин к лекарственной терапии определяется не только консти- туционными факторами, но и гормональным фоном, который меняется в ходе ме- сячного цикла и с возрастом. Обычно обезвреживание ксенобиотиков в печени женщин происходит медленнее, чем у мужчин. Они сильнее реагируют на психо- тропные, гормональные препараты, несколько слабее — на сердечно-сосудистые. Лекарственная терапия, как правило, должна прерываться в период месячных и в течение нескольких предшествующих дней. Изучение особенностей реагирования больных старших возрастных групп — предмет гериатрическойфармакологии. Как правило, у таких больных имеются не только возрастные изменения, они часто страдают сразу несколькими хрони- ческими болезнями и гораздо чаще принимают сердечно-сосудистые, мочегон- ные, успокаивающие и снотворные средства. Фармакокинетика лекарственных веществ у них существенно изменена. Вследствие ухудшения кровообращения в ЖКТ и почках замедляется всасывание и падает скорость выведения, сильно страдают процессы обезвреживания препаратов в печени. Меняется и распреде- ление лекарственных веществ: в плазме снижается концентрация связывающих белков, уменьшается общее содержание воды в организме, мышечная масса, но нередко возрастает объем жировой ткани. Резко сокращаются резервы адапта- ции, в первую очередь ЦНС и сердечно-сосудистой системы, часто падает усво- ение углеводов, возрастает склонность к тромбообразованию, к развитию ги- поксемии и ацидоза. Возрастание изменений сосудистой стенки и ослабление сердечной деятельности ведут к прогрессирующему снижению кровообращения вообще, мозгового и коронарного в частности. В результате сильно страдают ме- ханизмы поддержания гомеостаза, увеличивается вероятность провоцирования лекарственными средствами острых гипотензивных реакций с расстройствами мозгового, коронарного кровообращения, усиливаются нарушения координации движений, угнетающие эффекты психотропных средств и т. п. Таков возрастной фон; на него накладываются проявления болезни, по поводу которой пациент об- ращается к врачу. В общем контингенте больных люди пожилого и старческого возраста со- ставляют большую долю, встречаться с ними практикующему врачу, фельдшеру, сестре приходится ежедневно. Как правило, больным старше 60 лет дозы боль- шинства препаратов необходимо уменьшить на 1/ —1/ от средних терапевтиче- 3 2 ских для взрослых. Но это лишь в общей форме, конкретные дозировки долж- ны корректироваться в зависимости от общего состояния больного и характера патологии. Даже с учетом поправок частота нежелательных реакций у пожилых больных в несколько раз выше, чем у людей среднего возраста. Назначение им сильнодействующих средств небезопасно, требует строгого учета возможных ри- сков и большой осторожности. Если это возможно (острота и характер патоло- гии), предпочтение следует отдавать фитотерапии. Другая трудная категория больных — дети. Изучением особенностей фармако- динамики и фармакокинетики лекарственных средств занимается педиатрическая фармакология.Поскольку лекарственная терапия детей (особенно до 14—16 лет) требует специальных знаний и очень ответственна, следует считать правилом, что такое лечение должен проводить профессионал — врач-педиатр. Это отно- сится в первую очередь к назначению любых сильнодействующих, гормональ- ных, психотропных препаратов. Общим положением может быть следующее: чем меньше ребенок, тем несовершеннее у него механизмы нервной и гуморальной регуляции, функция обезвреживания лекарственных веществ, слабее иммунитет, тем выше ранимость и неустойчивость психики, эндокринной системы, процес- сов роста и развития. Система микросомальных ферментов биотрансформации в печени и других органах формируется у новорожденного к концу 2-й недели, но достигает окончательного развития лишь по завершении полового созревания. Все эти факторы учитываются при установлении высших разовых и суточных доз лекарств для детей разного возраста. Расчет дозы для препаратов, не вошедших в соответствующие справочники, при отсутствии точных указаний в инструкциях может вестись с помощью ряда правил и формул (их предложено немало), напри- 24 мер 1/ дозы взрослого на год жизни ребенка. Эти расчеты сугубо ориентировоч- ны, к тому же больной ребенок (особенно при пороках развития) по массе тела, росту и развитию может быть на одну-две возрастные ступени ниже. На реальный статус его и следует ориентироваться при подборе дозы. Состояние больного: характер основного и сопутствующего заболева- ний. Различные заболевания могут сильно изменить переносимость препарата и его терапевтическую активность. Как уже упоминалось, острые и хронические заболевания печени и почек могут замедлить элиминацию лекарственных ве- ществ и увеличивают частоту нежелательных реакций, особенно при повторных приемах препаратов. Выбор и дозировки последних должны быть крайне осто- рожными. Таким больным противопоказаны любые препараты с гепато- и не- фротоксическими свойствами, а выбор других средств делают с учетом основного пути их элиминации: при недостаточности почек предпочтение отдают препара- там, максимально обезвреживающимся в печени, а при заболеваниях печени — выделяемым почками в основном в неизменном виде. Соответствующие указания на необходимость снижения дозировок, нежелательность или прямые противо- показания для применения содержатся в инструкциях, частично будут отражены в частной фармакологии. Частота нежелательных реакций и вероятность острой интоксикации значи- тельно возрастают у ослабленных, истощенных и обезвоженных (дегидратирован- ных) больных, чаще у пациентов при поздних обращениях и в весьма пожилом воз- расте; для них дозы большинства препаратов приходится уменьшать в 1,5—2 раза. Конкретные знания фармакологии и практический опыт особенно необходи- мы при оказании неотложной помощи на месте, в процессе эвакуации и в больни- цах. Особой осторожности и специальных знаний тактики лечения требует назна- чение лекарств больным инфарктом миокарда и в предынфарктном состоянии, при инсультах и острых нарушениях мозгового кровообращения (предынсульт- ные состояния), при шоке, массивной кровопотере, при сепсисе, обширных ожо- гах, синдроме сдавления, черепно-мозговой травме. Такие больные проявляют необычно высокую реактивность к средствам, угнетающим ЦНС и сердечно-сосу- дистую деятельность (психотропные препараты, адреноблокаторы, сосудорасши- ряющие средства и др.). Эффекты препаратов с возбуждающим типом действия (дыхательные аналептики, сосудосуживающие и кардиостимулирующие препа- раты) могут быть ослабленными, извращенными и быстро приводить к истоще- нию функциональных резервов нервной и сердечно-сосудистой систем. Лечебное и профилактическое действие некоторых лекарств, например сердечных глико- зидов, противоаритмических средств, существенно зависит от состояния водно- электролитного баланса: гипокалиемия, легко возникающая при упорной рвоте, поносах (содержание калия в желудочном и кишечном соках намного выше, чем в крови), сильном потении, резко увеличивает опасность острой интоксикации этими средствами. Больные с дефицитом объема циркулирующей крови (ОЦК) в результате кро- вопотери, дегидратации и по другим причинам нуждаются в предварительном возмещении дефицита путем вливания крови, плазмозаменителей, солевых рас- творов. После восстановления ОЦК сосудосуживающие и кардиостимулирую- щие препараты (если надобность в них не отпадет) начинают оказывать действие в меньших дозах и без риска истощения функций и развития необратимого состо- яния в результате гипоксии тканей и жизненно важных органов. Требует отказа от назначения некоторых препаратов (например, мочегонных группы гидрохло- ротиазида и др.) наличие диабета, а корректировки в назначении и дозах — ряд эндокринных заболеваний (гипер- и гипотиреоз, кортикоидная недостаточность и т. п.). Наконец, большая осторожность требуется при назначении лекарств боль- ным с аллергической патологией — у них значительно повышен риск возникнове- ния гипериммунных реакций на многие лекарственные вещества, в том числе при- меняемые широко (препараты йода, прокаин, салицилаты, пенициллины, группа нитрофуранов и др.). Выявить чувствительность к парентерально вводимым пре- паратам можно с помощью кожных проб и анамнеза, в том числе семейного. Таковы примеры влияния состояния и характера патологии больного на вы- бор и дозирование лекарственных средств. Конкретизация этих положений будет дана в частной фармакологии. Роль генетических факторов. Влияние наследственности на реактивность организма к ксенобиотикам вообще и лекарствам в частности было известно давно, но лишь с 1960-х гг. начата разработка проблемы в рамках фармако- генетик и. Выяснилось, что от родителей детям могут передаваться: а) степень реактивности клеточных рецепторов к определенным лекарственным веществам; б) способность отвечать аллергической реакцией или быстрой сенсибилизацией на многие лекарства; в) легкость возникновения токсических проявлений даже от небольших доз определенных препаратов при первом же их приеме — острые, как правило, бурно развивающиеся типичные или атипичные ответы организма, пе- редаваемые по наследству, обозначаются термином идиосинкразия ; г) спо- собность механизмов биотрансформации к обезвреживанию некоторых лекарств. Установлено, что необычно высокая токсичность ряда лекарств для некото- рых людей обусловлена прочным блоком или выпадением (вследствие мутации) отдельных генов, ответственных за синтез ферментов биотрансформации этих лекарственных веществ. В результате дефицита или отсутствия таких ферментов резко замедляется инактивация многих веществ, причем довольно избирательно: побочные и токсичные эффекты возникают именно от той группы препаратов, ко- торые обезвреживаются этим ферментом. Так, в результате генетического дефи- цита ложной холинэстеразы плазмы резко задерживается инактивация лекарств сложных эфиров в крови (прокаин, суксаметоний и др.), дефицит ацетилирую- щих ферментов печени создает условия для токсических проявлений от многих химиотерапевтических средств и отдельных препаратов других групп (изониазид и его аналоги, сульфаниламиды, мебгидролин, прокаинамид и др.). Среди жителей регионов мира, в которых много веков население стра- дало от малярии, довольно распространен дефицит фермента глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы в эритроцитах. В результате сильно падает устойчивость последних к образованию метгемоглобина (страдает перенос эритроцитами кис- лорода) и гемолизу. Неожиданную и опасную гемолитическую анемию могут вы- звать салицилаты, парацетамол, сульфаниламиды, сульфоны, многие противома- лярийные средства, нитрофураны, хлорамфеникол и ряд других препаратов. Все эти и другие ферментопатии передаются по наследству и часто проявля- ются внезапно. Выявить их помогает семейный анамнез, тщательный опрос боль- ного о его реагировании на разные лекарства в прошлом. Особая осторожность требуется при назначении детям лекарств, которые ранее ими не принимались, необходим медицинский контроль за реакцией после первых приемов. Часто эти требования не выполняются, и токсические проявления от приема лекарств вроде бы в правильных дозах возникают неожиданно и для медиков, и для больных, причем в очень ранние сроки. Влияние биологических ритмов. В зависимости от времени суток у челове- ка существенно колеблется более 300 физиологических функций (частота сердеч- ных сокращений, артериальное давление, частота дыхания, уровень холестерина, гормонов, эритроцитов и лейкоцитов в крови, температура, масса тела и др.). Ре- гуляцию суточных (циркадных) ритмов обеспечивает гипоталамо-гипофизарная система. В основе циркадных колебаний на клеточном уровне лежат изменения активности ферментных систем, транспортных механизмов, чувствительности рецепторов, что неизбежно сказывается и на всех фармакокинетических и фарма- кодинамических процессах. Меняется активность многих лекарственных средств (снотворных, антипсихотических, антигистаминных, гормональных, противо- опухолевых, обезболивающих и др.). Изучением влияния биологических ритмов (суточных, месячных, сезонных, годовых) на выраженность фармакологических эффектов занимается хронофармако логи я. Понимание причин зависимости действия лекарств от биоритмов позволи- ло разработать оптимальные схемы применения ряда лекарств с изменением их дозы в разное время суток и таким образом повысить эффективность лечения. Не менее важной задачей хронофармакологии является изучение влияния лекарственных средств на естественные и патологически измененные биологи- ческие ритмы. Так, учитывая динамику патологически измененных биоритмов, можно обеспечить их более рациональную коррекцию с помощью лекарственных средств. Например, назначая в определенные промежутки времени, а не равно- мерно в течение дня антигипертензивные средства, удается предупредить у боль- ных гипертонической болезнью подъемы артериального давления. Однако лекарственное вмешательство в динамику естественных биоритмов может быть причиной формирования новых, достаточно стабильных негативных ритмических сдвигов физиологических функций, т. е. источником так называе- мого фармакогенного ритма. Его появление служит показателем возникновения нежелательных побочных реакций. Беременность и лактация. Назначение лекарств беременным женщинам требует большой осторожности, так как возможно их крайне отрицательное дей- ствие на плод в первые 12 нед. беременности (особенно с 3-й по 10-ю недели), когда в основном происходит закладывание органов. Некоторые препараты могут нарушить этот процесс и вызвать анатомические дефекты и иные нарушения раз- вития плода вплоть до уродств (т е р а т о г е н н ы й э ф ф е к т). Необходимо придерживаться следующих правил. По возможности в эти сроки беременности не назначать женщинам ника- ких лекарств. Это правило непросто выполнить у беременных с хронической патологией, которые непрерывно принимают тот или иной препарат (или несколько препа- ратов), а также в тех случаях, когда возникает острая инфекция, требующая до- статочно интенсивного лечения, или патология, обусловленная самой беремен- ностью. К тому же врачу или фельдшеру не всегда становится известно о наличии беременности в ранние сроки. Поэтому, назначая лечение, нужно осведомиться, нет ли у женщины задержки месячных. Если же в эти и более поздние сроки состо- яние беременной требует обязательной фармакотерапии, прописывать допустимо лишь те препараты, безопасность которых для плода твердо доказана и подтверж- дена опытом. Следует избегать назначения новых, «модных» препаратов, которые не прошли широкую и многолетнюю клиническую апробацию. Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Он обла- дает очень большой порозностью (проникают эритроциты) на ранних стадиях беременности, затем укрепляется и приобретает все черты липидной мембраны с активным транспортом метаболитов. Этот барьер перестает пропускать иони- зированные молекулы, непроходим он и для относительно крупномолекулярных веществ (полиглюкин, гепарин, инсулин и др.). Лекарства — слабые кислоты и основания, способные частично пребывать в неионизированной форме (рН крови плода несколько ниже, чем крови матери), достаточно хорошо, хотя и не быстро проникают в кровь плода, причем некоторые из них (дигоксин, изониазид и др.) могут накапливаться в его тканях. Назначение их особенно опасно. Серьезные на- рушения развития плода могут вызвать гормональные и антигормональные пре- параты, психотропные средства. По степени опасности для плода различные лекарственные вещества делят на три группы: а) о с о б о о п а с н ы е (основные тератогены), назначение которых недопу- стимо ни при каких обстоятельствах, — талидомид (применялся при головокру- жении, тошноте, как снотворное), антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат), противоопухолевые алкилирующие средства, варфарин; б) о п а с н ы е — их практически также не следует назначать — например, аминогликозидные антибиотики (стрептомицин и др.), антиметаболиты пуринов и пиримидинов, противоопухолевые антибиотики и алкалоиды, большинство противовирусных средств, включая средства лечения ВИЧ-инфекции, противо- эпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин и др.), гиполипидемические средства — статины, фибраты; в) у с л о в н о о п а с н ы е — их назначение нежелательно, но при крайней необходимости и если нет замены, они прописываются в малых дозах и коротким курсом после консультации с акушером — салицилаты, некоторые антибиотики (тетрациклины), сульфаниламиды, бензодиазепины, тиазидные диуретики, глю- кокортикоиды и ряд других препаратов. Опасность их зависит от срока беремен- ности (наибольшая на 3—10-й неделях), возраста матери (опаснее у очень моло- дых и стареющих женщин), наличия патологии печени и почек. Наконец, некоторые лекарственные вещества представляют опасность для уже зрелого плода, т. е. в поздние сроки беременности (ф е т о т о к с и ч н о с т ь). К ним относят препараты, способные вызвать нарушения плацентарного кровотока (ин- дометацин), сердечного ритма (бета-адреноблокаторы и др.), углеводного обмена (адреномиметики и др.), угнетение ЦНС (антипсихотические средства, бензодиа- зепины, большинство антидепрессантов и др.), опиоидные анальгетики. Опасны для беременной прием алкоголя и курение. Осторожность требуется также при назначении лекарств кормящей матери. Эпителий молочных желез ведет себя как типичная липидная мембрана, раз- деляющая кровь матери со стабильным рН порядка 7,4 от «кислого» молока (рН 6,5—7,0). В соответствии с общей закономерностью лекарственные веще- ства основного характера будут «охотно» переходить в молоко и накапливаться в нем (например, концентрация основного антибиотика эритромицина в молоке в 7 раз выше, чем в плазме крови матери), а препараты — слабые кислоты (пени- циллины, сульфаниламиды и др.) проникают намного слабее, их концентрации в молоке в 2—5 раз ниже, чем в крови матери. Таким образом, следует соблюдать особую осторожность при прописывании матери алкалоидов и других лекарств основного характера. Им противопоказаны антибиотики хлорамфеникол и те- трациклины, противотуберкулезные препараты группы изониазида, сульфани- ламиды (особенно длительного действия), налидиксовая кислота, метронидазол и аналоги, противомалярийные средства группы хинина, парацетамол, большие дозы салицилатов, анальгетики группы морфина, снотворные и противоэпилеп- тические средства (фенитоин, примидон, фенобарбитал и др.), антипсихотиче- ские средства, резерпин, метилдопа, клонидин, антидепрессанты, антикоагулян- ты, холиноблокаторы группы атропина, противоопухолевые и иммунодепрессив- ные средства, кортикостероиды, препараты йода, антитиреоидные средства. При обострении хронической патологии, требующей настойчивой фармакотерапии, или возникновении у матери острых заболеваний целесообразен перевод ребен- ка на искусственное вскармливание. Вопросы фармакотерапии кормящей матери необходимо решать с участием педиатра. Лечение самих новорожденных произ- водится исключительно специалистом-педиатром («микропедиатрия») с учетом многочисленных противопоказаний и предосторожностей. |