учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Противотуберкулезные средстваХимиотерапевтические вещества, подавляющие жизнедеятельность и рост кислотоустойчивых микобактерий — возбудителей туберкулеза. До 1940-х гг. человечество не знало действительно эффективных противо- туберкулезных средств, и диагноз «туберкулез» обычно означал для больного приговор. В 1944 г. из культуральной жидкости лучистого гриба был выделен стрептомицин, спустя два года открыта противотуберкулезная активность пара- аминосалициловой кислоты (ПАСК), а в 1952 г. — производных гидразида изо- никотиновой кислоты. В 1970-е гг. стали использоваться рифампицин и этамбу- тол. Были разработаны эффективные схемы лечения туберкулеза, что позволило сделать прогноз о скором искоренении этого заболевания в отдельных регионах и даже на земном шаре. Однако этот прогноз не оправдался, и в последнее время на- блюдается рост числа заболевших во многих развитых и особенно развивающих- ся странах. По данным ВОЗ, сейчас в мире насчитывается более 20 млн больных активной формой туберкулеза; в год они инфицируют от 50 до 100 млн человек (главным образом детей). Ежегодно умирают 3 млн больных, из них более 80 % — в развивающихся странах. Эти цифры очень приблизительны и, возможно, уста- рели, так как в мире (в том числе в РФ) отмечают рост заболеваемости, причем часто вызываемой бациллами с прочно выработанной полирезистентностью ко всем наиболее эффективным препаратам. Арсенал противотуберкулезных средств включает синтетические вещества и антибиотики. Они различаются по силе действия на микобактерии и переноси- мости. Последнее особенно важно, поскольку лечение туберкулеза является дли- тельным. Классификация современных противотуберкулезных средств и тактика их применения построены на основе рекомендаций Международного союза борьбы с туберкулезом и заболеваниями легких и Центрального НИИ туберкулеза РАМН. Согласно этим рекомендациям, выделяют несколько групп препаратов. A. Наиболее эффективные — это синтетические препараты — гидразид изо- никотиновой кислоты (ГИНК) изониазид и его производные (фтивазид, метазид, феназид) и антибиотики группы ансамицинов — рифампицин, рифабутин, рифа- пентин. Б. Препараты умеренной эффективности — синтетические препараты пирази- намид, этамбутол, этионамид, протионамид; фторхинолоны (офлоксацин, ломе- флоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин); антибиотики — стрептомицин, ка- намицин, амикацин, капреомицин, циклосерин. В. Менее эффективные —синтетический препарат аминосалициловаякислота (парааминосалициловаякислота, ПАСК). В зависимости от силы и надежности действия на разные популяции микобак- терий и переносимости больными (особенно важно, поскольку лечение является длительным) все реально применяемые сегодня противотуберкулезные средства принято делить на две группы (табл. 10). Препараты I ряда (основные) — препараты выбора для лечения туберкулеза, вызванного чувствительными к ним микобактериями. Препараты II ряда, или ре- зервные, предназначены для лечения туберкулеза с резистентностью микобакте- рий к препаратам I ряда или их непереносимостью. Резервные препараты уступа- ют по эффективности основным и хуже переносятся при длительном применении (побочные эффекты развиваются чаще). Таблица10 Клиническая классификация противотуберкулезных средств
Противотуберкулезные средства неодинаково действуют на разные популя- ции микобактерий. Выделяют три популяции микобактерий. Микобактерии первой популяции локализуются вне клеток, отличаются интен- сивным обменом веществ в условиях хорошего обеспечения кислородом, высо- ким темпом роста в кислой среде. Именно они преобладают в острой фазе процес- са и, в той или иной мере, подавляются всеми препаратами, но наиболее надежное бактерицидное действие на них оказывают препараты групп изониазида и ри- фампицина. Именно они составляют основу лечения активных форм туберкулеза независимо от локализации процесса (легкие, кости, почки, кишечник, оболочки мозга). Несмотря на относительно большую подверженность микобактерий этой популяции химиотерапевтическому воздействию, именно среди них чаще всего обнаруживаются резистентные и полирезистентные штаммы. Поэтому лечение сразу начинают приемом комбинации из 3—5 препаратов первого ряда, а при вы- сокой степени полирезистентности микобактерий присоединяют (или частично замещают компоненты) препараты резервные. На популяцию внеклеточных по- лирезистентных микобактерий оказывают наибольший бактерицидный эффект фторхинолоны и некоторые макролиды последних поколений. Еще одним досто- инством комбинации изониазида и рифампицина (или рифабутина) является их способность существенно замедлять развитие устойчивости микобактерий к раз- ным противотуберкулезным препаратам. Микобактерии второй популяции локализуются внутри клеток макроорганиз- ма (преимущественно макрофагов), характеризуются низким уровнем обмена веществ и медленно размножаются в кислой среде. Они более типичны для хро- нических форм туберкулеза. На эти микобактерии действуют пиразинамид, изо- ниазид, рифампицин, фторхинолоны. Стрептомицин и другие аминогликозиды (канамицин, амикацин), капреомицин, циклосерин внутрь клеток не проникают и на внутриклеточную популяцию микобактерий существенного действия не ока- зывают. Микобактерии третьей популяции также растут медленно; они типичны для казеозных очагов (каверны с распадом ткани). На них действуют только пирази- намид и рифампицин. Микобактерии последних двух популяций могут приоста- навливать свой обмен веществ, деление и переходить в латентную («спящую») стадию. При ухудшении условий жизни больного, снижении иммунитета, воз- никновении сопутствующих инфекций и других заболеваний микобактерии из латентной стадии (в ней они могут пребывать многие месяцы и даже годы, оста- ваясь «миной замедленного действия») вновь активируются и дают начало реци- диву, казалось бы, излеченного туберкулеза. Относительно надежное действие на «дремлющие», персистирующие микобактерии (стерилизующий эффект) оказы- вают только рифампицин, рифабутин и пиразинамид. ПРЕПАРАТЫПЕРВОГОРЯДА(ОСНОВНЫЕ) Изониазид— гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК). Препарат является наиболее эффективным противотуберкулезным средством, его производные — фтивазид, метазид, феназид — применяются реже. Он подавляет рост микобак- терий первых двух популяций; его концентрация в микобактериях в 50 раз выше, чем в окружающей их среде. Обязательным условием бактерицидного действия препарата является аэробиоз. Изониазид является пролекарством. Превращает- ся в активный метаболит ферментами микобактерий и ингибирует синтез мико- левых кислот, обеспечивающих кислотоустойчивость стенки этих бактерий, на- рушает синтез нуклеиновых кислот. Оказывает бактерицидное действие на раз- множающиеся микобактерии и бактериостатическое — на находящиеся в стадии покоя. Изониазид хорошо проникает в плевральную, асцитическую жидкости и в ликвор. Он хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность 80—90 %. Скорость инактивации препарата (главным образом ацетилирования) различна у разных больных. Различают «быстрых» инактиваторов, у которых Т1/2 изониазида около 1 ч, и «медленных» инактиваторов с Т1/2 более 3 ч. У больных второй категории повышен риск возникновения побочных реакций. В связи с высокой активно- стью изониазида повышение доз вещества больным первой группы, как правило, не требуется. Препарат назначается внутрь по схеме: ежедневно или 3 раза в не- делю. В последнем случае его дозу увеличивают. Иногда вводят 10 % раствор вну- тримышечно 0,2—0,3 мг/кг в сутки или внутривенно 10 мг/кг. При лечении изониазидом могут возникать периферические полиневриты, не- врит зрительного нерва, головные боли, головокружения, судороги, нарушения чувствительности, тошнота, рвота, боли в области сердца, повышение АД, нару- шения функций печени (чаще у «медленных» инактиваторов), аллергические ре- акции. Периферические невриты связаны со способностью препарата связывать пиридоксаль и вызывать дефицит витамина B6. Для профилактики этого ослож- нения одновременно с изониазидом назначают пиридоксин в дозе 10 мг, при по- явлении осложнений доза увеличивается до 50—100 мг/сут, но не выше, так как при дальнейшем ее увеличении снижается противобактериальная активность ве- щества. Риск развития тяжелых нарушений функции печени зависит от возраста больного, они чаще возникают у пожилых людей, обычно через 6—8 нед. после начала лечения. К назначению изониазида имеется много противопоказаний: ин- дивидуальная непереносимость, эпилепсия, заболевания печени, ишемическая болезнь сердца, гипертония II—III степени, бронхиальная астма, хроническая по- чечная недостаточность и др. Несмотря на все эти сложности, изониазид относится к числу самых применя- емых (в комбинациях) препаратов при лечении туберкулеза. Без сочетания с дру- гими средствами его назначают для первичной и вторичной химиопрофилактики у инфицированных и контактивных по туберкулезу лиц (5—10 мг/кг/сут). Лечение изониазидом и другими производными ГИНК требует постоянного врачебного контроля. Рифампицинподавляет многие бактерии, в том числе возбудителей туберку- леза (механизм и характеристику действия — см. Ансамицины). Оказывает бакте- рицидное действие на все три популяции микобактерий. Бактерицидный эффект проявляется очень быстро — в пределах 30—80 мин (для изониазида этот показа- тель составляет 2—6 ч). Естественная устойчивость микобактерий к антибиотику встречается редко. Рифампицин достаточно хорошо переносится. Выраженные побочные реакции встречаются менее чем у 4 % больных. Чаще наблюдаются сыпи, лекарственная лихорадка, тошнота и рвота. Наиболее серьезная пробле- ма — нарушение функций печени и желтуха. Гепатиты очень редко возникают при нормальной функции печени, чаще они встречаются у пациентов с предшеству- ющими расстройствами ее функции, алкоголиков и пожилых больных. Для сни- жения риска осложнений со стороны печени при назначении препаратов I ряда 2 раза в неделю (прерывистый метод) доза рифампицина не увеличивается. Рифабутинирифапентинтакже относятся к препаратам I ряда. Они более ак- тивны, чем рифампицин, в отношении внутриклеточных и атипичных микобактерий. Микобактерии, устойчивые к рифампицину, частично сохраняют чувствительность к рифабутину (до 20 %) и реже — к рифапентину. Рифабутин в меньшей степени, чем рифампицин, индуцирует микросомальные ферменты печени, лучше переносится. Рифабутин и рифапентин действуют более продолжительно. Т1/2 рифабутина 35— 45 ч, рифапентина — 13 ч (рифампицина — 1—4 ч), могут применяться через день. Пиразинамид— синтетический препарат, который оказывает бактерицидное действие только на одну популяцию — медленно размножающихся в кислой сре- де очагов воспаления, особенно внутри клеток (макрофагов), «персистирующих» микобактерий. Пиразинамид хорошо проникает в инкапсулированные очаги и накапливается в кислой среде казеозных масс, в связи с чем его назначают при казеозно-пневмо- ническом процессе. Механизм действия препарата не установлен. При назначении пиразинамида могут возникать тошнота, рвота, диарея, ал- лергические реакции, артралгии, обострения подагры в связи с задержкой уратов и нарушения функций печени. Этамбутол—синтетический препарат, оказывает бактериостатическое дей- ствие, подавляет вне- и внутриклеточные быстро размножающиеся популяции микобактерий, причем концентрация препарата в макрофагах и моноцитах в 7 раз превышает содержание его в крови. Этамбутол нарушает синтез компонентов кле- точной стенки и синтез РНК у микобактерий. Резистентность к нему развивается медленно. Есть указание об усилении этамбутолом бактерицидного эффекта изо- ниазида и способности предупреждать возникновение к нему резистентности ми- кобактерий. Этамбутол хорошо переносится, побочные реакции возникают у 2 % больных и даже реже. Наблюдаются расстройства зрения (сужение полей зрения, наруше- ние цветоощущения), сыпи. Нарушения цветоощущения носят дозозависимый ха- рактер и в большинстве случаев после прекращения приема этамбутола проходят. Стрептомицин—антибиотик группы аминогликозидов I поколения, ока- зывает бактерицидное действие только на быстро размножающиеся популяции микобактерий, локализующиеся вне клеток. Механизм и характеристику дей- ствия — см. Аминогликозиды. Подобно другим ведущим противотуберкулезным средствам, назначается как ежедневно по 1,0 внутримышечно, так и 2—3 раза в неделю по 1,5, больным старше 60 лет для уменьшения риска развития побоч- ных эффектов суточную дозу уменьшают до 0,75. При применении антибиотика наиболее типично возникновение нарушений слуха и вестибулярного аппарата. Противопоказан при беременности (частая глухота у ребенка). Встречаются так- же сыпи, лихорадка. Возможен нефротоксический эффект. Длительность приме- нения стрептомицина при туберкулезе не более 2 мес. ПРЕПАРАТЫВТОРОГОРЯДА(РЕЗЕРВНЫЕ) К препаратам II ряда относят этионамид,протионамид,аминосалициловую кислоту; антибиотики — циклосерин, теризидон, капреомицин, канамицин и амика- цин. Они используются только в качестве резервных средств при наличии устой- чивых микобактерий к препаратам I ряда или непереносимости последних. Этионамидипротионамид— производные изоникотиновой кислоты, близ- кие по структуре и действию. Обладают бактериостатическим действием на мико- бактерии, подавляют как внеклеточные, так и внутриклеточные бысто и медлен- но размножающиеся популяции. Механизм действия, вероятно, имеет сходство с изониазидом. Усиливают фагоцитоз в очаге воспаления, что способствует расса- сыванию последнего. Тормозят развитие резистентности микобактерий к другим противотуберкулезным средствам и усиливают их действие. В процессе лечения бактериостатическая активность препаратов снижает- ся. Назначение этионамида может сопровождаться тошнотой, рвотой, поносом, нарушениями функции печени, кожными сыпями, в редких случаях — психиче- скими нарушениями. Почти у 50 % больных при приеме препарата в дозе свыше 500 мг возникают серьезные расстройства ЖКТ, которые требуют отмены его. Поэтому этионамид рекомендуют назначать в начальной суточной дозе 0,25, че- рез 5 дней дозу увеличивают до 0,5, еще через 5 дней — до 0,75—1,0. Протионамид лучше переносится. Для снижения риска побочных реакций рекомендуется начи- нать лечение с дозы 0,25 через день. Максимальная доза в сутки — 1,0. Возможны тошнота, рвота, диарея, нарушения функций печени. Циклосерин— антибиотик широкого спектра действия, но наиболее активен в отношении туберкулезной палочки. Оказывает в зависимости от концентрации бактериостатическое или бактерицидное действие на быстро и медленно размно- жающиеся бактерии как вне, так и внутри клеток. Нарушает синтез микробной стенки микобактерий и повышет проницаемость цитоплазматической мембраны. Устойчивость к циклосерину встречается редко. Побочные реакции часты и связа- ны с неблагоприятным влиянием антибиотика на центральную и периферическую нервную систему. Могут возникать головные боли, головокружения, беспокой- ство, парестезии и такие серьезные явления, как нарушения психики, судороги и периферические невриты. Препарат подавляет активность витамина В6 (пиридок- сина). Циклосерин назначается как препарат II ряда ежедневно внутрь по 12,5 мг/ кг 2—3 раза в сутки. Следует отметить, что через 2 нед. после отмены антибиоти- ка, как правило, побочные реакции исчезают. Теризидонсодержит в своей структуре две молекулы циклосерина, имеет та- кую же эффективность, но лучше переносится. Применяется внутрь в капсулах, суточная доза — 0,6—0,9. Может использоваться вместо циклосерина. Капреомицин(капастат) — антибиотик пептидной структуры, оказывает выраженное бактериостатическое действие на микобактерии, находящиеся вне клеток, и бактерицидное — на локализованные внутри клеток. Подавляет синтез белка в микробной клетке. Является важным препаратом II ряда для лечения ту- беркулеза, вызванного множественно резистентными микобактериями. Приме- няется в комбинациях с другими резервными средствами. Вводят внутримышеч- но или внутривенно 15—20 мг/кг 1 раз в сутки, 2—3 мес. Инъекции болезненны. Препарат токсичен — может оказывать нефротоксическое, ототоксическое, гепа- тотоксическое действие, вызывает головокружение, нервно-мышечную блокаду, аллергические реакции и т. д. Канамицин,амикацин— резервные средства, антибиотики группы аминогли- козидов. Включаются в схему лечения туберкулеза с учетом чувствительности к ним микобактерий. Обычно канамицин и амикацин сохраняют эффективность при резистентности к стрептомицину. К амикацину остаются чувствительными некоторые штаммы микобактерий, устойчивые к канамицину и капреомицину. Амикацин следует применять в комбинации с 2—3 препаратами, к которым под- тверждена чувствительность штамма. Вводят внутримышечно или внутривенно в дозе 15—20 мг/кг в сутки. Побочные эффекты развиваются часто (см. Амино- гликозиды). Аминосалициловаякислотадействует бактериостатически на внеклеточные быстро размножающиеся микобактерии. В основе механизма действия лежит конкурентный антагонизм с ПАБК, являющейся фактором роста для микобакте- рий (см. Сульфаниламиды). Назначается внутрь, плохо переносится пациентами. Обладает низкой собственной противотуберкулезной активностью, однако в ком- бинации с другими препаратами повышает их активность и замедляет развитие к ним устойчивости микобактерий. В свое время ПАСК относилась к препаратам I ряда. В настоящее время является средством II ряда, применяется в комбиниро- ванной терапии редко, ее вытеснили более эффективные препараты — рифампи- цин, этамбутол и другие. Фторхинолоны — офлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, моксиф- локсацин(см. Хинолоны), обладают сильным, превосходящим все другие сред- ства II ряда, бактерицидным действием на микобактерии. Фторхинолоны оказы- ваются активными при туберкулезе, вызванном полирезистентными штаммами микобактерий. К сожалению, к ним самим быстро по ходу терапии развивается устойчивость. Моксифлоксацин обладает наибольшей активностью и сохраня- ет эффективность при устойчивости к офлоксацину и другим фторхинолонам. Препараты назначают короткими циклами — порядка двух недель (ежедневно по схемам). Смысл такого кратковременного лечения хронической инфекции со- стоит в том, что благодаря сильному бактерицидному эффекту они смогут бы- стро уничтожить микобактерии, полирезистентные к традиционным противо- туберкулезным препаратам, и восстановить эффективность последних. Спустя какое-то время (бактериологический контроль) цикл лечения фторхинолонами можно повторить. Повсеместное наступление полирезистентных штаммов микобактерий и сни- жение показателей успешности лечения туберкулеза традиционными основными и резервными препаратами привело к активному поиску новых средств для борьбы с этой инфекцией. В качестве противотуберкулезных средств III ряда рассматри- ваются такие препараты, как линезолид (наиболее перспективный), амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), кларитромицин,тиенам(имипенем + циластатин), меропенем. Они могут быть включены в индивидуальный режим химиотерапии больного туберкулезом в исключительных случаях по жизненным показаниям при широкой лекарственной устойчивости возбудителя. ПРИНЦИПЫПРИМЕНЕНИЯПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХСРЕДСТВ Диагностика, индивидуальная программа лечения (выбор препаратов, схема, длительность приема, при необходимости — замена того или иного средства или схемы в целом) осуществляются специалистом — врачом-фтизиатром. Терапия может проводиться в стационаре (острые, тяжелые и открытые формы болезни, опасные заражением окружающих) или вестись амбулаторно. В последнем случае химиотерапевтические назначения и контроль за результатами лечения (бакте- риологический, рентгеновский, томографический) осуществляют специалисты тубдиспансера, включая фельдшеров и патронажных сестер. Они должны быть хорошо знакомы со свойствами противотуберкулезных препаратов, побочными реакциями и возможными осложнениями, текущими методическими указаниями региональных органов здравоохранения. Проблемой является распространениеустойчивыхмутантовмикобактерий, в том числе полирезистентных к базовым противотуберкулезным средствам (изо- ниазиду, рифампицину, этамбутолу). По данным специалистов, устойчивые му- танты обнаруживаются в разных регионах с частотой от 4—9 до 50 % у выделен- ных из мокроты больных микобактерий. Значительно труднее поддаются терапии рецидивы болезни у пациентов, ра- нее лечившихся противотуберкулезными препаратами. Именно у них чаще вы- деляются резистентные штаммы, и они хуже переносят лекарства. Больные, у ко- торых туберкулез выявлен впервые, как правило, лечатся успешнее и меньшим числом препаратов. В целом же основополагающими принципами являются: длительное лечение (схемы в 3—4, 6—8, 12—14 мес.) и обязательное комбинирование препаратов (3— 4—6 препаратов одновременно). Лечение больных туберкулезом является важной социальной, психологической и экономической проблемой, и с ней в общих чер- тах должен быть ознакомлен каждый медик, независимо от его положения и про- филя работы. Основной курс лечения включает два этапа. Первый этап — интенсивная терапия — имеет цель быстро ликвидировать острые проявления болезни, бацилловыделение, добиться закрытия полостей распада ткани легкого. Базовой является комбинация препаратов I ряда — изо- ниазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола. В этом периоде большинство возбудителей находится вне клеток, а по мере затихания туберкулезного воспале- ния интенсивно размножающихся микобактерий сменяют медленно размножа- ющиеся, которые локализуются, главным образом, внутри клеток. Стандартная комбинация препаратов (4—6) позволяет подавить все формы, если отсутствует полирезистентность. Первый этап лечения продолжается обычно 3—4 мес. Второйэтап—продолжение терапии —менее интенсивное лечение, пре- следует цель закрепить достигнутые результаты, предупредить возникновение рецидивов и добиться стойкого клинического излечения. Обычно в этом периоде больной принимает 3—4 препарата, к которым микобактерия имеет полную чув- ствительность; курс — 6—8 мес. В регионах, где преобладают резистентные к изониазиду микобактерии, а так- же при тяжелом течении болезни интенсивную терапию начинают с назначения комбинации изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, фторхино- лона, капреомицина и/или протионамида. Расчет делается не только на взаимное потенцирование химиотерапевтического эффекта, но и на восстановление чувстви- тельности микобактерий к основным препаратам. После этого проводят коррек- цию лечения — отменяют препараты с установленной устойчивостью и назначают 3—4 препарата, к которым у микобактерий сохраняется чувствительность. В каж- дом случае больному назначается индивидуальный режим химиотерапии, основан- ный на результатах исследования лекарственной чувствительности микобактерий. Еще одна проблема, с которой в общих чертах должны быть знакомы медицин- ские работники, — существование разных схем лечения туберкулеза: с ежедневным или прерывистым приемом препаратов. Какого-то универсального решения здесь нет, и в зависимости от рекомендаций региональных органов здравоохранения или МЗ РФ и характера патологии может использоваться тот или иной вариант. Исследования показали, что для успеха химиотерапии важно не столько непрерывное поддержание в крови постоянного содержания препаратов, сколько ритмическое создание пиковых концентраций, а также то, что микобактерии, по- давленные на пике, начинают снова размножаться лишь спустя какое-то время. Важно достичь на пике высокого содержания препаратов, что невозможно из-за побочных реакций при ежедневном приеме. На всех этапах лечения туберкулеза, особенно у амбулаторных больных, мо- гут использоваться готовые комбинированные противотуберкулезные препара- ты, выпускаемые фармацевтическими заводами, например изокомб (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, пиридоксин), фтизопирам (изониазид, пиразинамид), протуб-2(изониазид, рифампицин, пиридоксин), ломекомб(изо- ниазид, ломефлоксацин, пиразинамид, этамбутол, пиридоксин), протубутин (пи- разинамид, рифабутин, протионамид, пиридоксин) и другие. | |||||||||||||||||||||||||||