учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Синтетические антибактериальные средстваСинтетические вещества, не существующие в природе, подавляют рост чув- ствительных грамположительных и грамотрицательных бактерий, хламидий, некоторыхпростейших. Противомикробной активностью обладают представители разных классов хи- мических соединений. Выделяют следующие группы препаратов: Сульфаниламидные препараты и ко-тримоксазол Производные хинолона Производные нитрофурана Производные нитроимидазола Производные оксихонолина Оксазолидиноны Противотуберкулезные средства СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕПРЕПАРАТЫИКО-ТРИМОКСАЗОЛ Сульфаниламиды явились первыми высокоэффективными противобактери- альными средствами. В 1935 г. немецкий врач и исследователь Герхард Домагк (1895—1964) впервые опубликовал данные об успешном применении в клинике сульфаниламида — красного стрептоцида, синтезированного в качестве красите- ля. Наличие двух свободных атомов водорода при азоте сульфамидной группы позволяло получать многочисленные аналоги: за 60 лет с момента начала исполь- зования и раскрытия механизма действия стрептоцида в разных странах было получено примерно 150 препаратов этого ряда. В ходе очень широкого, чаще бес- контрольного и неоправданного, применения сульфаниламидов в быту (привыч- ные лекарства «домашней аптечки») и клиниках они почти утратили присущую им изначально высокую эффективность, в полной мере проявились многочислен- ные побочные реакции, нередко драматические. Поэтому сейчас сфера назначе- ния сульфаниламидов значительно сузилась. Несомненным прогрессом в данной области химиотерапии явилось открытие сильного взаимного потенцирования противомикробного действия сульфаниламидов и противомалярийного препа- рата — триметоприма. С помощью такой комбинации (ко-тримоксазол) удается частично восстановить утраченную активность сульфаниламида и достичь более высокого терапевтического эффекта. Механизм действия. Сульфаниламиды имеют структурное сходство с пара- аминобензойной кислотой (ПАБК), в отношении которой выступают как конку- рентные антагонисты. Конкуренция обратима и сильно сдвинута в пользу ПАБК: для проявления антибактериального эффекта количество сульфаниламида в сре- де должно значительно (в 2000—5000 раз) превосходить концентрацию ПАБК. Только в этом случае микробные клетки будут захватывать сульфаниламид вме- сто ПАБК, т. е. сульфаниламид будет действовать как антиметаболит. Антибакте- риальное действие сульфаниламидов снижается или исчезает в присутствии кро- ви, гноя, продуктов распада тканей, где имеются заметные количества ПАБК или фолиевой кислоты.  ПАБК Сульфаниламид (R=H или радикал) Чувствительные к сульфаниламидам бактерии и простейшие способны сами синтезировать фолиевую кислоту и переводить ее в активную форму, необхо- димую для синтеза пиримидиновых и пуриновых оснований ДНК и РНК. Это обеспечивает размножение и рост микроорганизмов. Клетки человека не могут синтезировать из ПАБК фолиевую кислоту и нуждаются в готовом витамине, ко- торый поступает с пищей. Поэтому сульфаниламиды для них не являются анти- метаболитами. Природно устойчивые к сульфаниламидам микроорганизмы либо сами могут вырабатывать ПАБК, либо их фермент, синтезирующий фолиевую кислоту, обла- дает низким сродством к сульфаниламидам, и они не вытесняют из реакции ПАБК, либо, подобно животным клеткам, нуждаются в готовой фолиевой кислоте. Чув- ствительные к препаратам микроорганизмы могут выработать резистентность вследствие мутаций, тогда они приобретают особенности обмена, свойственные природно устойчивым микробам, либо их оболочки становятся труднопроходи- мыми для сульфаниламидов. Резистентность всегда носит групповой характер, и нечувствительность к одному препарату означает устойчивость ко всем пред- ставителям группы. Сейчас практически в каждой популяции микроорганизмов есть устойчивые штаммы, которые после подавления чувствительных начинают быстро размножаться и вытесняют чувствительные в популяции («селекционное давление»). Факторы резистентности передаются от микроба к микробу с помо- щью плазмид, причем устойчивые формы имеют тенденцию к широкому распро- странению среди населения. Спектр антимикробного действия. Теоретически (исторически) этот спектр у сульфаниламидов весьма широк и включает грамположительные и грам- отрицательные бактерии (все гноеродные кокки, пневмококки, менингококки, гемофильная палочка, возбудители сибирской язвы, чумы, бруцеллеза, холерный вибрион, возбудители тифо-паратифозной группы и многие другие), хламидии, некоторые простейшие (плазмодии малярии, пневмоцисты, токсоплазмы). К ме- нее чувствительным относятся стафилококки, клебсиеллы, энтерококки, кишеч- ная палочка, протей, возбудители туляремии. В результате широкого распространения резистентных микроорганизмов ре- альный спектр противомикробного действия сульфаниламидов значительно су- зился. Они практически не действуют на инфекции, вызванные стафилококками, большинством штаммов стрептококков, гонококков, менингококков, гемофиль- ной палочкой, синегнойной палочкой, серрациями, протеем, энтерококками, клебсиеллами, кишечной палочкой. Сохранили чувствительность многие штам- мы пневмококков (не все!), возбудители дизентерии, паратифа, хламидии, пнев- моцисты, нокардии, отчасти — возбудители тропической малярии. Монотерапия инфекций только сульфаниламидами далеко не всегда резуль- тативна и может вести лишь к затягиванию процесса с переводом его в хрониче- скую форму, когда препараты вообще перестают действовать. Результаты лечения несколько лучше у лиц, ранее не принимавших по данному поводу (а лучше — во- обще) сульфаниламиды, у жителей сельских районов, среди которых реже цир- кулируют устойчивые штаммы, а также при комбинировании сульфаниламидов с триметопримом и (или) антибиотиками. Классификация сульфаниламидов и способы применения. В зависи- мости от свойств и фармакокинетики сульфаниламиды подразделяют на четыре группы. Сульфаниламиды,которыехорошовсасываютсяизЖКТ, в связи с чем назна- чаются для системного лечения инфекций, вызванных чувствительными микро- организмами. Длительность периода полусуществования их в организме (Т1/2) сильно различается, что требует дополнительного деления их на 3 подгруппы: препараты короткого действия, у которых Т1/2 составляет менее 10 ч,— суль- фадимидин (сульфадимезин) и ряд других. Они назначаются в 4—6 приемов с рав- ными интервалами, суточные дозы обычно в границах 4—6 г, курсовые — 20—30 г; препараты средней продолжительности действия с Т1/2 в пределах 10— 24 ч — сульфаметоксазол и др. Они назначаются в 2 приема из расчета 1—3 г/сут; курсовые дозы составляют обычно 10—15 г. Препараты короткой и средней про- должительности действия используются преимущественно для лечения острых инфекций; сульфаниламиды длительного действия с Т1/2 более 24 ч — сульфадиме- токсини др., а также препараты сверхдлительного действия с Т1/2 порядка 60— 120 ч — сульфален и др. Препараты длительного действия назначают 1 раз в сутки с равными интервалами в 24 ч; прописывают их чаще для лечения затяжных и хронических инфекций, причем при «податливости» лечению возможен переход с препаратов первой на препараты третьей группы. Сульфаниламиды сверхдли- тельного действия назначаются по приведенным в инструкциях схемам, как пра- вило, 1 раз в неделю. В большинстве стран препараты сверхдлительного действия исключены из применения в связи с опасностью трудноустранимых во времени осложнений, особенно острых аллергических реакций. Лечение сульфаниламидами I группы обычно начинают с удвоенной (удар- ной) первой дозы, чтобы быстро создать терапевтическую концентрацию веще- ства в крови. Назначение детям требует осторожности, а дозировки приводятся в инструкциях и справочниках. Сульфаниламиды, плохо всасывающиеся в ЖКТ и создающие высокую кон- центрацию в тонком и толстом кишечнике, назначаются только внутрь. К этой группе относят фталилсульфатиазол (фталазол) и сульфагуанидин (сульгин). Применяют эти препараты для лечения острых энтеритов, дизентерии, колитов и энтероколитов, вызванных чувствительной аэробной флорой. Прописывают по схемам (конкретизированы в инструкциях), обычно в суточных дозах 4—6 г с равными интервалами, курс лечения в среднем 5—7 дней. Несмотря на плохое всасывание (5—10 %), препараты этой группы могут вызывать типичные аллер- гические реакции. Сульфаниламиды для местного и наружного применения. Успешнее всего они используются местно в глазной практике. Для этого рН раствора препара- та должен совпадать с реакцией слезной жидкости (практически нейтральной) и отсутствовать раздражающее действие на слизистую конъюнктивы, роговицу. Число таких сульфаниламидов крайне мало, и сейчас из них применяется только сульфацетамид(сульфацилнатрия) в 20 % или 30 % глазных каплях. Препарат хорошо проникает в ткани и назначается при инфекционно-воспалительных за- болеваниях конъюнктивы (конъюнктивитах), краев век (блефаритах), гнойных язвах роговицы; активен при трахоме, вызываемой сохранившими чувствитель- ность к сульфаниламидам хламидиями. Для наружного применения выпускаются сульфаниламидные препараты, со- держащие серебро, — сульфадиазин (сульфадиазин серебра, сульфаргин, дермазин) и сульфатиазол (сульфатиазол серебра, аргосульфан) в мазях, кремах. В порошке, линименте выпускается самый первый препарат группы — сульфаниламид (стреп- тоцид). Препараты рекомендуются для лечения гнойных ран, длительно незажи- вающих язв, ожогов, гнойничковых болезней кожи, пролежней и т. п. Предвари- тельно раны и пораженная поверхность, в том числе неглубокие ожоги, должны быть промыты от гноя и обработаны антисептиком. Серебряные соли сульфадиазина и сульфатиазола при нанесении на поражен- ную поверхность диссоциируют с высвобождением ионов серебра, что усиливает и пролонгирует местное противомикробное действие. В отличие от других суль- фаниламидов эти препараты имеют широкий спектр и бактерицидный характер действия, к ним чувствительны практически все микроорганизмы, способные ин- фицировать раны, ожоги. Противопоказание — аллергические реакции на суль- фаниламидные препараты в анемнезе. Мази на салфетках или тампонах накла- дывают 1 раз в день или через день в количествах 20—50 г, длительность лечения определяется динамикой процесса и составляет от 1 до 3—4 нед. Практиковавше- еся ранее припудривание ран и ожогов порошком сульфаниламида (стрептоцида) не только малоэффективно, но и нежелательно, так как под образующейся коркой накапливается гной и процесс развивается вглубь. Салазосульфаниламиды — соединения сульфаниламидных производных с аминосалициловой кислотой. Наиболее широко применяется сульфасалазин в та- блетках. Препарат плохо всасывается в ЖКТ (не более 10 %), в толстом кишечни- ке под влиянием бактериальных ферментов медленно расщепляется на свободный сульфаниламид — сульфапиридин (60—80 %), который именно здесь начинает проявлять свое действие, и аминосалициловую кислоту (25 %), которая оказыва- ет противовоспалительный и антисептический эффект. Применяется для лечения полимикробных (неспецифических) колитов, в том числе неспецифического яз- венного колита, болезни Крона, а также ревматоидного артрита (механизм недо- статочно изучен). Определенную роль играет способность накапливаться в соеди- нительной ткани (кишечника, суставов) и медленно высвобождать аминосалици- ловую кислоту, установлено иммунокорригирующее действие препарата. |