Учебник для медицинских и фармацевтических вузов Под ред. В. А. Черешнева и В. В. Давыдова. М. Издво, 2006. 1050 с
 Скачать 3.85 Mb.
|
12.4.2.1. ПАТОЛОГИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ ОСЛАБЛЕНИЕМ АПОПТОЗАИсходя из важной роли апоптоза в реализации многообразных физиологических процессов, можно считать доказанным, что ослабление апоптоза обязательно, хотя и в различной степени, отражается на процессах роста и дифференцировки клеток, удаления из организма генетически поврежденных клеточных и внеклеточных структур, а также на формировании аутотолерантности. Показано, что с ослаблением апоптоза связано развитие следующих основных групп процессов и заболеваний: 1) различных дефектов развития тканей, органов, систем и частей тела, 2) аутоиммунных процессов и заболеваний, 3) злокачественных опухолей. Последние две группы, представленные в табл. 12-3, имеют наибольшее значение в развитии нарушений жизнедеятельности человека. Известно большое количество ингибиторов апоптоза как экзогенного, так и эндогенного происхождения. К ним, в частности, относятся: липополисахариды Грам-отрицательных бактерий, вирусные белки (аденовирусы, бакуловирусы, вирус Эпштейна-Барр, герпес-вирус и др.), эстрогены, андрогены, нейтральные аминокислоты, ингибиторы протеаз, производные амантадина, рилузол, флупертин, цинк, стимуляторы миелопоэза (Г-КСФ, ГМ-КСФ), интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10), интерфероны (главным образом, ИФН-), лейкотриены (главным образом, ЛТ-В4). Важно отметить, что один и тот же цитокин, гормон и регуляторное вещество может быть и ингибитором, и индуктором апоптоза. Это определяется типом клеток-мишений, степенью их дифференцированности, а также особенностями функционирования внутриклеточных механизмов. Так, например, ИЛ-4 и ИЛ-10 ингибируют апоптоз Т- и В-лимфоцитов и индуцируют апоптоз циркулирующих моноцитов. Тестостерон для клеток предстательной железы является ингибитором апоптоза, для фолликулярных клеток яичника — индуктором. Эстрадиол в начале менструального цикла ингибирует апоптоз клеток эндометрия матки, в конце цикла — индуцирует апоптоз этих клеток. Таблица 12-3 Заболевания, связанные с ослаблением апоптоза
Ослабление апоптоза при аутоиммунных заболеваниях. Экспериментальные исследования показали, что ослабление апоптоза путем трансфекции мышей геном bcl-2, приводящей к гиперпродукции в различных клетках организма фактора Bcl-2, сопровождается развитием системных аутоиммунных процессов, вплоть до системного красноволчаночного синдрома. Одновременная гиперэкспрессия гена c-myc у трансфектированных мышей, кроме аутоиммунных процессов, приводила также к лимфопролиферативным процессам. Мутации гена рецептора Fas и гена Fas-лиганда у мышей линии MRL также сопровождаются развитием системных аутоиммунных процессов, в частности, системной красной волчанки, а также гломерулонефрита, незлокачественного лимфопролиферативного синдрома (проявляющегося гипертрофией периферических лимфоидных образований с накоплением в них Т-лимфоцитов). Эти же нарушения возникают при повышенной продукции фактора Bcl-2, ограничивающего апоптоз. От экспрессии генов fas и bcl-2 в большей степени зависит селекция клонов Т-лимфоцитов в периферической крови, чем в тимусе. При ревматоидном артрите Т-лимфоциты в суставной полости не подвергаются апоптозу (несмотря на высокую продукцию рецептора Fas и низкую — фактора Bcl-2), тогда как нейтрофилы в тех же пораженных воспалительным процессом суставных полостях подвергаются массированному апоптозу. В то же время при ревматоидном артрите усиливается активационный апоптоз Т-лимфоцитов в периферической крови. Обнаружено, что образующиеся при системной красной волчанке аутоантитела одновременно, являются мишенями действия каспаз, обуславливающих включение эффекторного механизма апоптоза, и угнетают активированные клеточным стрессом серин-треониновые киназы. Выявлена также важная роль ослабления апоптоза в патогенезе следующих основных аутоиммунных заболеваний щитовидной железы:
Ослабление апоптоза при злокачественных опухолях. Различное по степени и длительности угнетение процесса апоптоза сопровождается развитием различных солидных и особенно гематогенных злокачественных опухолей. Особо важная роль в их развитии принадлежит соматическим мутациям или дефициту гена р53. В клетках с нерепарированными разрывами цепей ДНК при участии нормального гена р53 формируется сигнал к развитию апоптоза. В большинстве злокачественно трансформированных клеток образуется мутантная (аномальная) форма гена р53, неспособная индуцировать апоптоз. Такие клетки утрачивают нормальные связи с межклеточным матриксом и другими клетками микроокружения, не подвергаются апоптозу, а продолжают интенсивно делиться и метастазировать. В основе развития некоторых типов лимфом лежат транслокации гена bcl-2, когда он перемещается из хромосомы 18 к гену IgН хромосомы 14. Следствием этих хромосмных транслокаций является гиперэкспрессия гена bcl-2 и повышение резистентности генетически измененных клеток к индукции апоптоза. Показано, что под влиянием различных онкогенов (особенно bcl-2) опухолевые клетки становятся резистентными к действию различных физических и химических (в том числе химиотерапевтических) веществ, которые в нормальных клетках всегда индуцируют апоптоз. То есть, в опухолевых клетках процессы апоптоза обычно подавляются благодаря антиапоптозному действию некоторых генов (bcl-2, c-fes и др.). В то же время известно, что гиперэкспрессия онкогенов (например, c-myc) в зависимости от условий, приводит к активизации либо пролиферации, либо апоптозной гибели клеток. Последняя обусловлена действием различных физиологически активных компонентов цитотоксических гранул, особенно, перфоринов и гранзимов, которые при совместном действии способны активировать продукцию серинэстеразы, ответственной за индукцию фрагментации ДНК клеток-мишений и в целом за индукцию процесса их апоптоза. В гиперплазированной (опухолевой) ткани возможен и прямой, независимый от действия цитотоксических гранул, механизм развития апоптоза клеток и регрессии опухоли через молекулы рецептора Fas, расположенные на поверхности клеток. Апоптоз в опухолевых клетках может активироваться под действием -излучения, УФО, гипертермии, гипотермии, под влиянием цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, α-ФНО и др., а также под действием ряда химиотерапевтических препаратов (цисплатин, этопозид, тенипозид и др.). Однако способность опухолевых клеток к апоптозу под влиянием указанных выше средств неустойчива и ограниченна. В настоящее время считается доказанным, что и трансформация, и прогрессирующий рост клеточного клона зависят не только от онкогенных сигналов, но и от дополнительных антиапоптозных сигналов, обусловленных активностью внутриклеточных ингибиторов апоптоза. То есть апоптоз играет определенную контролирующую роль в противоопухолевой защите. Важную роль в угнетении апоптоза в опухолевых клетках играют (кроме отмеченных выше) следующие патогенетические факторы:
Причем чем выраженнее эти, главным образом, внутриклеточные сдвиги, тем более прогрессивно развивается опухоль. Одновременно отмечено, что усиленно образующиеся в опухоли Н2О2, О2–, ОН– и NO существенно ослабляют противоопухолевый эффект цитостатиков и способствуют развитию некроза опухолевых клеток. Н2О2 угнетает апоптоз, препятствуя захвату макрофагами апоптотически измененных клеток. Избыток свободных радикалов, угнетая продукцию АТФ в клетке, также сопровождается блокадой различных звеньев апоптоза (выхода на поверхность клетки молекул фосфатидилсерина, активации каспаз). Антиоксиданты не только уменьшают количество свободных радикалов, но и способны даже в присутствии Н2О2 поддерживать необходимый для жизнедеятельности клеток уровень АТФ. Более того, на фоне введенных в организм антиоксидантов усиливается противоопухолевый эффект цитостатиков, главным образом, за счет активизации процесса апоптоза. Показано, что в отсутствие Н2О2 цитостатики проявляют максимальный противоопухолевый эффект, усиливая гибель опухолевых клеток путем активации апоптоза. Избыточно образующийся при опухолевом (оксидативном) стрессе NO приводит у онкологических больных к выраженным как цитотоксическим, так и гипотензивным эффектам. Эти нежелательные клинические эффекты NO можно существенно ослабить путем применения:
В заключение следует отметить, что нарушение или блокада механизмов апоптоза способствуют развитию и ускорению роста злокачественных опухолей. |