Самохвалов В.П. - Психиатрия (копия). Учебное пособие для студентов медицинских вузов (2002 г.)
Скачать 0.72 Mb.
|
7. Антидепрессанты с другим механизмом действия. Венлафаксин (Effexor) избирательно подавляет обратный захват серотонина и норадреналина, то есть обладает двойным антидепрессивным эффектом. Относится к антидепрессантам 4-го поколения. Более эффективен, чем ТЦА и СИОЗС, в связи с ранним наступлением терапевтического действия, с 1-й недели лечения. Недостаток — прием 2 раза в сут., риск повышения АД. Назначают с 75 мг/сут. с ежедневным повышением дозы. Терапевтический диапазон 75—375 мг/сут. Тианептин (Коаксил, Coaxil) относится к группе антидепрессантов с недостаточно известным механизмом действия. В отличие от других антидепрессантов облегчает обратный захват серотонина пресинаптической мембраной и практически не оказывает влияния на норадренергическую и дофаминергическую системы. Коаксил является единственным антидепрессантом, повышающим обратный захват серотонина. Благодаря его изучению было выдвинуто три гипотезы нового концептуального подхода к патофизиологии и терапии аффективных расстройств: — Возможно, существует два типа депрессии, связанных, в одном случае, с избытком серотонина, в другом — с его дефицитом. — Депрессия может развиваться в результате скорее избыточной серотонинергической трансмиссии, чем дефицита 5-НТ. — Депрессия может характеризоваться скорее нестабильностью серотонинергической системы, чем избытком или недостатком серотонинергической нейротрансмиссии. Коаксил также способен повышать уровень возбуждения пирамидальных клеток СА1 гиппокампа и подавлять связанную со стрессом гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, защищать гиппокамп от прямого и кумулятивного влияния стрессового воздействия. По спектру психотропной активности обладает специфическим анксиолитическим действием без седации и эффективно воздействует на все проявления депрессии, включая астению, тревогу, психосоматические расстройства. Показан при смешанных тревожных и депрессивных состояниях; в период менопаузы; при алкогольной депрессии и тревоге, снижает алкогольную мотивацию. В отличие от большинства классических ТЦА не оказывает влияния на внимание, память, когнитивные функции. Может назначаться длительно даже больным после перенесенного нарушения мозгового кровообращения. Побочные явления редки и носят быстропреходящий характер: гастралгии, головные боли, сухость во рту, ощущение жара, мышечные боли. Средняя доза: 37,5 мг/сут. на 3 приема. Бупропион (Вельбутрин, Bupropion, Welbutrin) избирательно изменяет активность постсинаптических В-норадренергических рецепторов, т.е. обладает большим воздействием на катехоламиновую систему. Наиболее эффективен при резистентных к классическим ТЦА депрессиях. Не обладает седативным действием, оказывает незначительное антихолинергическое действие, не вызывает прибавки веса, гипотензии и нарушений сердечной проводимости. Не токсичен при передозировках. Его недостатками являются чрезмерная стимуляция и возможность развития бессонницы, тревоги, расстройств восприятия. Вероятен риск развития судорожных приступов. Средние дозы: 225—450 мг/сут. на 2 приема. Обычно начинают с 100 мг/сут., еженедельно повышая дозу. Нефазодон (Nefazodon) является селективным ингибитором обратного захвата серотонина и блокатором 5-НТ2 рецепторов, то есть обладает более избирательным серотонинергическим действием, чем СИОЗС. С первой недели приема положительно влияет на расстройства сна и тревогу. Выражено анксиолитическое действие, обладает меньшей активацией, нет седативного эффекта. Имеет легкий профиль побочных явлений, не вызывает сексуальной дисфункции и гипертензивного действия. Терапевтический диапазон от 30—600 мг/сут. В дозах 300— 500 мг/сут. антидепрессивный эффект равноценен эффекту венлафаксина. Деприм (Гиперицин) является антидепрессантом растительного происхождения. Действующее химическое вещество — экстракт зверобоя гиперицин 0,3 мг. Показан при легких и средних депрессиях невротического уровня, соматизированных депрессиях, соматоформных расстройствах с признаками дисфункции ЖКТ. Эффективен в качестве поддерживающей и профилактической терапии. Побочные явления незначительны. Доза стандартная: 3 таб. в сут. (0,9 мг гиперицина). Адеметионин (Гептрал). Обладает анксиолитическим и тимоаналептическим действием. Играет важную роль как донор метильных групп, так как синтез и метаболизм биогенных аминов связан с обменом адеметионина. Стимулирует образование нейротрансмиттеров. Активно проникает через гематоэнцефалический барьер, стимулирует синтез дофамина, восстанавливает изменения уровня нейротрансмиттеров и чувствительность рецепторов у больных с депрессиями, улучшает процессы метилирования в фосфатном цикле. По спектру психотропной активности эффективен при лечении непсихотических депрессий (соматизированных дистимий). Улучшение со второй недели лечения в виде редукции соматизированных расстройств и гипотимии. Эффективен при лечении алкоголизма, особенно при абстинентном синдроме с явлениями депрессии. Нормотимики К нормотимикам относятся соли лития, препараты группы иминостильбенов (карбамазепин) и соли вальпроевой кислоты. Препараты лития обладают способностью купировать острое маниакальное возбуждение и предупреждать аффективные приступы. Лития карбонат (Контемнол, Литосан, Квилониум, Lithii carbonas, Contemnol, Lito, Plenur, Neurolepsin). Литий является стабилизатором клеточных мембран. Ионы лития влияют на транспорт ионов натрия в нервных и мышечных клетках. Под влиянием лития увеличивается внутриклеточное дезаминирование норадреналина, усиливается серотонинергическая активность. Ионы лития повышают чувствительность нейронов гиппокампа и других областей мозга к действию дофамина. Основные показания: маниакальные и гипоманиакальные состояния различного генеза, профилактика и лечение аффективных психозов, расстройства личности с аффективными колебаниями, аффективные нарушения у больных алкоголизмом. Терапевтическое значение имеет концентрация лития в плазме крови 0,9 — 1,2 ммоль/л. Обычные дозировки: 1,5 — 2,1 г/сут. Побочные действия: тремор, атаксия, общая усталость, сонливость, жажда, диспептические явления, диарея, нарушения сердечного ритма, дерматиты, нарушения функции почек, печени и др. Иминостильбены Карбамазепин (Финлепсин, Зептол, Тегретол, Тимонил, Тримонил, Carbamazepine, Finlepsin, Carbappin, Timonil, Tegretol, Zeptol). Препараты этой группы синтезированы из имипрамина (антидепрессанта). Обладают ГАМК-ергической активностью и взаимодействуют с центаральными аденозиновыми рецепторами. Карбамазепины обладают психотропной, соматотропной, антипароксизмальной, тимо- и вегетостабилизирующей, анальгезирующей активностью. Основные показания: различные виды эпилепсии, в том числе височная эпилепсия, диэнцефальная эпилепсия. Депрессии с ритмичностью, мании с дисфориями, тригеминиты, вегетативные дисфункции, аффективные расстройства, алкоголизм, абстинентные синдромы, нарушения сна. Применение карбамазепина при психических и соматоформных расстройствах предупреждает: — дисфорические реакции, — вегетативные кризовые состояния, — мигренеподобные головные боли, — алгические реакции, — пароксизмально возникающие деперсонализационно-дереализационные феномены, — нарушения схемы тела в структуре эндогенных и экзогенно-органических психических расстройств, а также при эндогенных и психогенных расстройствах, развивающихся на органически измененной почве. Органически измененная почва обуславливает низкую толерантность к психотропным препаратам, повышенную чувствительность к их побочным действиям. Препараты этой группы используются при алкоголизме для купирования как абстинентных расстройств, так и обострений патологического влечения к алкоголю. Они особенно показаны при аффективных расстройствах, выступающих под маской поведенческих нарушений — конфликтности, враждебности, недовольства, утрате контроля за импульсами (коркового контроля). Побочные действия: агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, холестаз и гепатиты, лекарственный тремор. Выпускаются в таблетках по 200 мг. Имеются ретардированные формы по 200 и 400 мг. Средние дозы: 600—1200 мг/сут. Антиалгический и вегетостабилизирующий эффект появляется при низких дозировках 100—200 мг/сут. Вальпроаты (стимуляторы центральных ГАМК-ергических процессов) Вальпроевая кислота и ее соли (натриевая, кальциевая, магниевая) являются относительно новой группой психотропных средств, обладающих выраженной противоэпилептической активностью. Вальпроаты оказывают противосудорожное действие и эффективны при разных видах эпилепсии, особенно при малых формах. Главным звеном в нейрохимическом механизме действия вальпроатов является их влияние на метаболизм ГАМК — основного эндогенного центрального тормозного нейромедиатора, угнетающего пре- и постсинаптические разряды и уменьшающего возбудимость постсинаптических мембран. Ацедипрол (Апилепсин, Депакин, Конвулекс, Энкорат, Acediprolum, Apilepsin, Convulex, Depacene, Depakin, Depacote, Divalproex, Encorat, Orfiril, Valpakine, Valproate sodium) — противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Применяется при разных формах эпилепсии: абсансах, височных псевдоабсансах; судорожных (больших) и полиморфных; фокальных (моторных, психомоторных) припадках. Вальпроаты оказывают не только антиэпилептическое действие. Они улучшают настроение, психический тонус больных, обладают транквилизирующими свойствами с уменьшением состояний страха, но без сомнолентного, седативного и миорелаксирующего действия. Побочные явления: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке, анорексия, сонливость, аллергические кожные реакции. Наиболее серьезные побочные действия: нарушения функций печени, поджелудочной железы, ухудшение свертываемости крови, тромбоцитопения. Суточная доза 0,6—1,5 г. Разовая доза 0,3—0,45 г. В последнее время созданы новые ГАМК-ергические препараты: Вигабатрин (Vigabatrine), структурно близкий к ГАМК, являющийся необратимым ингибитором ГАМК-трансферазы. Он длительно повышает уровень ГАМК в мозге, снижает уровень возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата); Габапентин (Gabapentine), циклическое, близкое по структуре с ГАМК соединение, проникающее через гематоэнцефалический барьер и действующее на центральные ГАМК-рецепторы. Интересен препарат, блокирующий центральные возбуждающие нейромедиаторные аминокислоты (глутамат и апартат) — Ламотриджин (Lamotrigine). В настоящее время он применяется в основном для лечения частичных и генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, в том числе при неэффективности других противоэпилептических средств. Ноотропы Ноотропы — широкий круг лекарственных средств, ведущими свойствами которых являются улучшение когнитивных функций и снижение чувствительности мозга к повреждающим факторам. Термин «ноотропы» был впервые предложен в 1972 г. автором препарата «пирацетам» К. Жиурджеа. Способность улучшать когнитивные (познавательные) функции дала основание обозначать их как «стимуляторы познавания» («cognition enhancers»). Механизм ноотропного действия связан с активацией синтеза фосфолипидов, стабилизацией клеточной мембраны, взаимодействием с различными нейромедиаторными системами, главным образом с ГАМК. А.С. Нисс выделяет следующие радикалы действия ноотропов: 1. Психостимулирующий — влияние на апатию, гипобулию, аспонтанность, бедность побуждений, психическую инертность, моторную и интеллектуальную заторможенность. 2. Антиастенический — влияние на слабость, вялость, истощаемость, психическую и физическую астению. 3. Транквилизирующий — воздействие на раздражительность, эмоциональную лабильность. 4. Антидепрессивный — влияние на пониженное настроение. 5. Повышение уровня бодрствования. 6. Противоэпилептический — действие на пароксизмальную активность. 7. Ноотропный — действие на задержку умственного развития и нарушения высших корковых функций. 8. Мнемотропный — влияние на обучение и память. 9. Адаптогенный — повышающий толерантность к различным экзогенным факторам, в том числе и медикаментозным средствам. 10. Вазовегетативный — уменьшающий головные боли, головокружения, вегетативную лабильность. 11. Противопаркинсонический — воздействующий на экстрапирамидные паркинсонические расстройства. 12. Антидискинетический — воздействующий на эктрапирамидную дискинетичекую симптоматику. По фармакологическим свойствам ноотропы отличаются от других психотропных средств. Они не оказывают выраженного психостимулирующего или седативного действия, не вызывают специфических изменений биоэлектрической активности мозга. Вместе с тем они стимулируют передачу возбуждения в центральных нейронах, облегчают передачу информации между полушариями головного мозга, улучшают энергетические процессы и кровоснабжение мозга, повышают его устойчивость к гипоксии. Ноотропы характеризуются относительно низкой токсичностью и не вызывают нарушений кровообращения. Основными препаратами этой группы являются Пирацетам (Pyracetam) и ряд его аналогов (Ноотропил, Пирамем, Пирабене, Nootropil, Pyramem, Анирацетам, Этирацетам, Оксирацетам и др.). К этой же группе относят Пиридитол (Pyriditolum, Энцефабол, Cerebol, Cogitan, Encephabol Pyritinol), Ацефен (Acephenum, Claretil, Meclofenoxate hydrochloride), а также некоторые препараты, структурно связанные с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) — Аминалон (Aminalonum, Гаммалон, САВА, Gammalon), Пикамилон (Picamilonum), Натрия оксибутират (Natrii oxybutyritum), Пантогам (Pantogamum, Calcium homopantothenat, Nopate), Фенибут (Phenibutum); препараты аминокислотного ряда — Когитум (Cogitum); гормональные препараты, лишенные гормональной активности — Семакс (Semax). Другие классы психотропных соединений, использующиеся в психиатрии Ингибиторы кальциевых каналов Пропранолол (верапамил, изоптин). Помимо действия на сердечно-сосудистую систему, воздействует на ритмику протекания психических процессов (при биполярных расстройствах), используется в качестве альтернативного лечения двигательных расстройств — при синдроме Жиль Де ля Туретта, хорее Гентингтона; панических расстройствах; для контроля болевых синдромов; для контроля агрессивных состояний; для контроля дисфорий при предменструальном синдроме и в период климакса. Эффективен при лечении специфических состояний у больных с отставанием в психическом развитии, органическими расстройствами; у больных шизофренией с тенденцией к насилию. Побочные явления: брадикардия, гипотензия, головные боли, головокружения. Сочетается с другими антипсихотиками. Терапевтический диапазон от 0,5 до 2 г/сут. Ингибиторы холинэстеразы Новый класс психотропных соединений, применяющийся преимущественно для лечения атрофических процессов в мозге. Ингибиторы холинэстеразы являются препаратами выбора при лечении больных с легкой и умеренной степенью выраженности болезни Альцгеймера. Холинэргическая система берет свое начало в базальных отделах переднего мозга, диффузно проецируется по всей коре с наибольшим представительством в лимбической и окололимбической областях. Базальные ядра участвуют в формировании эмоционального реагирования. При болезни Альцгеймера наступает атрофия базальных ядер переднего мозга, что приводит к недостаточности всей холинэргической системы, играющей роль в формировании нейрописхологических синдромов данного расстройства. Обычно при болезни Альцгеймера нарушается метаболизм в системе ацетилхолиновых нейротрансмиттеров. Сначала изучалось лечение предшественниками ацетилхолина — холином, лецитином, линопирдином, но эффекта не было из-за трудностей преодоления гематоэнцефалитического барьера. Новые антихолинэстеразные препараты: 1. Обратимого действия — Акридины (Такрин и Велнакрин), Пипередины (Донепезил). Они оказывают действие на синапсы, в основном направлены на ингибирование постсинаптического энзима холинэстеразы. Такрин используется в практике с 1997 года, имеет побочные эффекты из-за неселективности действия, преимущественно повышает активность печеночных энзимов. Имеет короткий период полувыведения — прием 4 раза в сут. Донепезил не имеет метаболитов, обладает относительно избирательным действием в отношении ацетилтрансферазы, с минимальной активностью за пределами нервной системы. Доза повышается постепенно для избежания холинэргических побочных действий (тошноты, поноса). Лечебный эффект 5—10 мг/сут. Период полувыведения 70 часов. Изучается эффективность Галантамина — фенантренового алкалоида, ингибитора холинэстеразы и модулятора никотиновых рецепторов. 2. Псевдонеобратимого действия - Карбаматы (Ривостигмин, Физостигмин, Эптастигмин). Их механизмом действия является опосредованное ингибирование (за счет связи с анионовым сайтом на молекуле холинэстразы), с проявлением свойств, характерных для ацетилхолина. Проникают через гематоэнцефалический барьер. Ривостигмин обладает большим сродством к ацетилэстеразе гиппокампа и коры головного мозга. Период полувыведенния 10 часов, прием 2 раза /сут. 3. Необратимого действия — фосфорорганические соединения (Метрифонат). В организме происходит метаболизм этого препарата до неспецифического ингибитора холинэстеразы. Максимальный лечебный эффект при приеме ингибиторов холинэстеразы появляется через 12—18 недель. Положительные сдвиги наблюдаются в улучшении когнитивных функций, преимущественно речевых. Улучшаются ориентировка и способность выполнять простые задания, с улучшением запоминания. У большинства уменьшается ажитация и ослабевает паранойяльная симптоматика. Отдаленные результаты лечения не известны, симптоматическое улучшение наблюдается в течение 6—8 месяцев. Есть сообщения о задержке прогресса заболевания на 2—3 года. Даже при неэффективности или отсутствии изменений рекомендована длительность приема до 26 недель. В состоянии разработки находятся вещества, обладающие сродством к мускариновым рецепторам; никотиноподобные вещества, действующие на постсинаптические рецепторы. Оба типа рецепторов принимают участие в познавательных функциях. Недостаток новых препаратов — узкий терапевтический коридор с частыми побочными эффектами и токсичностью. Изучение механизмов действия психотропных препаратов, синтез химических веществ с заданными свойствами позволяют изучать или уточнять патогенетические механизмы психических расстройств. Можно говорить о новом этапе лечения психических заболеваний с учетом этиологических и патогенетических механизмов заболевания, особенностей воздействия психотропного средства на измененные и/ или поврежденные нейромедиаторные системы. Многие психические расстройства сосуществуют с соматической патологией или скрываются под маской данной патологии. Поэтому знания психонейрофармакологии необходимы не только психиатрам, но и врачам общесоматической практики. |