фармакология. Старые ответы по фарме. В окружающей природе первобытные люди интуитивно искали вва, облегчающие страдания при заболеваниях и травмах
 Скачать 2.28 Mb.
|
13.Фармакокинетика лекарственных веществ, ее основные параметры и их фармакотерапевтическое значение. Пути направленной регуляции фармакокинетики лекарственных ср-в.Фармакокинетика - это раздел фармакологии, изучающий всасывание, распределение, биотрансформацию и выведение ЛВ и их метаболитов из организма. Она изучает пути прохождения и изменения ЛС в организме, а также зависимость от этих процессов эффективности и переносимости препаратов. Фармакокинетика позволяет оценить динамику концентрации ЛС в организме. Фармакокинетические исследования позволяют оценить процессы всасывания (абсорбции), распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения из организма ЛС. Полученные в результате этих исследований данные создают ту качественную и количественную основу, с помощью которой можно прогнозировать степень попадания ЛВ к месту его действия. В свою очередь, эти данные необходимы для научно обоснованного выбора рациональных дозировок, путей и схем применения ЛС для обеспечения наиболее эффективного лечения больных и предупреждения побочных эффектов и передозировок. 14.Механизмы резорбции лекарственных веществ. Факторы, влияющие на полноту и скорость всасывания при энтеральном способе введения. Биологическая доступность как критерий фармакотерапевтической эффективности. •Пассивная диффузия: транспорт ЛВ через мембрану по градиенту концентрации без затраты энергии. Легко проникают липофильные неполярные в-ва •Активный транспорт: транспорт ЛВ через мембрану с помощью специфического переносчика, против градиента концентрации сопряженный с затратой энергии (ионы Na, K, глюкоза, вит.гр. В) •Облегченная диффузия - транспорт ЛВ через мембрану с помощью специфического переносчика по градиенту концентрации без затраты энергии (железо – апоферритин; вит В12 – гастромукопротеин) •Пиноцитоз – проникновение ЛВ путем инвагинации мембраны с образованием везикулы вокруг транспортируемого вещества (крупные белковые молекулы). Биодоступность – это кол-во ЛВ доходящее до места его действия в организме человека или животного. Главным показатель характеризующий кол-во потерь, чем выше биодоступность ЛВ, тем меньше его потерь будет при усвоении. Факторы влияющие на всасывание:- физические св-ва ЛВ (гидрофобность, растворимость); Лекарственные формы; Величина молекул; Распадаемость ( для таблеток и капсул); Путь введения (Энтеральный или парентеральные); Взаимодействие с др лекарствами; Белки-переносчики; Состояние ЖКТ (увел моторики =снижает; замедление =усиливает); сосотояние ССС, печени; индивидуальные особенности организма больного; Факторы со стороны ЖКТ: -в кислой среде желудка разрушаются ряд препаратов (пенициллины, аминогликозиды) -pH влияет на всасывание слабых кислот и оснований -в кислой среде лучше всасываются слабые к-ты (аспирин, фенобарбитал) т.к они меньше ионизируются и всасываются в форме молекул -перистальтика ЖКТ -в щелочной среде кишечника лучше всасываются слабые основания т.к они меньше ионизируются. - компоненты пищи (тетрациклины связываются с ионами Ca, которыми богаты молочные продукты) -состояние ЖКТ (заболевания ЖКТ ухудшают всасывание ЛВ) Различают АБСОЛЮТНУЮ и ОТНОСИТЕЛЬНУЮ биодоступность. Абсолютная – часть дозы препарата (в%), которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения. Общая биодоступность – часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так называемого персистемного метаболизма «эффект первичного прохождения». 15.Распространение лекарственных веществ и ядов в организме. Понятие о гистогематических барьерах, особенности гематоэнцефалического и плацентарного барьеров, практическое значение для фармакологии.Распределение ЛВ зависит : - от степени связывания с белками плазмы крови - От особенностей органного кровотока - От растворимости в липидах - От проницаемости через тканевые барьеры В плазме крови ЛС находится в свободной и связанной формах. Свободная фракция – это часть препарата, растворимая в водной фазе плазмы, способная проникать через стенку капилляров в ткани и оказывать фармакологических эффект. Связанная фракция – это часть препарата, взаимодействующая с белками плазмы и форменными элементами крови, не обладающая способностью проникать в ткани. Гистогематический барьер: капилляры имеют поры. Хорошо проницаем для ЛВ, в большинстве органов стенка капилляров является пористой, поэтому жирорастворимые в-ва проникают через мембрану, а водорастворимые и ионы через поры и межклеточное вещество. Гематоэнцефалический: многослойная липидная мембрана. Капилляры лишены пор. Дополнительный слой клеток – глиальные. Хорошо проницаем для липофильных ЛВ. Плацентарный барьер: легко проницаем в 1-м триместре, укрепляется в 3-м триместре; не проницаем для ионизированных и крупных молекул (инсулин), четвертичных азотсодержащих соединений; ЛВ могут оказать нежелательное действие на пло – эмбриотоксическое, тератогенное(возникновение уродства у плода: расщепление верхней губы и неба(диазепам, противоэпилептические ср-ва, наркотические анальгетики, кортикотероиды, эстрогены, прогестины, андрогены, противоопухолевые, вит А), фототоксическое; 16.Биотрансформация лекарственных веществ и ядов. Типовые реакции биотрансформации. Изменение биологического эффекта и токсичности лекарственных веществ в результате биотрансформации. Индукторы и ингибиторы биотрансформации. Примеры. Биотрансформация (метаболизм) – изменение химической структуры и физико-химических свойств ЛВ под действием ферментов организма. Основная направленность этого процесса – удаление чужеродных соединений, в том числе ЛВ, из организма путем превращения неполярных липофильных в-в в полярные гидрофильные соединения. Так как полярные гидрофильные в-ва в отличие от липофильных не реабсорбируются в почечных канальцах, они быстро выводятся почками, а некоторые из них выводятся с желчью в просвет кишечника. Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под действием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, основное место локализации – гепатоциты, но обнаружены также и в других органах (кишечнике, почках, легких). В плазме крови, а также в печени, стенке кишечника, почках, легких. Коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованы в цитозоле или митохондриях. Различают два основных вида метаболизма ЛВ: -несинтетические реакции (метаболическая трансформация); -биосинтетические реакции (конъюгация); Большинство ЛВ сначала метаболизируются при участии реакций метаболической трансформации с образованием реакционноспособных метаболитов, затем вступающих в реакции конъюгации. При конъюгации к ЛВ или их метаболитам присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой к-ты) или химические группировки (метильные), поэтому реакции конъюгации обозначаются термином «биосинтетическая трансформация». Метаболическая трансформация включает окисление, восстановление, гидролиз. Окисление. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под действием микросомальной системы ферментов, известные как оксидазы смешанных функций – цитохром Р-450. Окисление некоторых ЛВ происходит при участии немикросомальных ферментов, локализованных в цитозоле, митохондриях, лизосомах. Восстановление лекарственных в-в заключается в присоединении к его молекуле атома водорода или удалении атома кислорода. Эти реакции могут протекать при участии микросомальных ферментов. Некоторые ЛВ восстанавливаются в кишечнике под действием редуктаз, продуцируемых кишечными бактериями. Гидролиз большинства ЛВ осуществляют немикросомальные ферменты (эстеразы, амидазы, фосфотазы) в плазме крови и тканях. Вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах ЛВ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры(прокаин, ацетилсалициловая к-та) и амиды (прокаинамид). В процессе биосинтетических реакций к функциональным группировкам (аминогруппам, гидроксильным) молекул ЛВ присоединяются остатки эндогенных соединений или высокополярные химические группы (метильные). Связываются с глюкуроновой к-той: хлорамфеникол, пропанолол, морфин. Связываются с сульфатом: метилдофа. Метиллирование: дофамин, никотин, унитиол. В процессе конъюгации образуются высокополяные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками или с желчью в просвет кишечника. -Индукторы – ускоряют метаболизм ЛВ и снижают их концентрацию в крови ( фенобарбитал, рифампицин, глюкокортикоиды). -Ингибиторы – замедляют метаболизм ЛВ и повышают их концентрацию в крови (эритромицин, омепразол, кетоконазол). 17.Понятие об элиминации и экскреции лекарственных веществ и их метаболитов. Механизмы и пути их выделения из организма. Практическое значение. Период полувыведения и клиренс как параметры, характеризующие элиминацию. Элиминация – это сумма процессов биотрансформации и экскреции (выведения), в результате которых активное вещество исчезает из организма. Период полувыведения (Т ½) – это время снижения концентрации ЛВ в плазме крови на 50%. Общий клиренс – это объем плазмы или крови из которого за единицу времени данное ЛВ выводится почками, печенью и др. органами или биотрансформируется в организме Выделение (экскреция) ЛВ выводятся: почками, ЖКТ, легкими, кожей, слюнными, сальными, потовыми, молочными железами. Процессы выведения ЛВ через почки: -клубочковая инфильтрация; (прямо пропорциональна зависит от давления в капиллярах клубочка, пассивная диффузия ЛВ) -канальцевая секреция; (происходит против градиента концентрации с затратой энергии, активный транспорт ЛВ, зависит от клеточного метаболизма, энергетических резервов, от насыщения транспортной системы) -канальцевой реабсорбции; (пассивная диффузия ЛВ, реабсорбируются липофильные, неионизированные молекулы) Выделение: -с желчью: выводятся водорастворимые ЛВ путем простой диффузии (рифампицин, эритромицин) -через легкие: выводятся газообразные в-ва и летучие жидкости (средства для наркоза – закись азота), алкоголь. Бронхиальными железами выводятся иодиды, бромиды. -выделение с молоком матери (хлорамфеникол, теофиллин, тетрациклины) -со слюной: выводятся парацетамол, кофеин, диазепам, дигоксин, хинидин, теофиллин. Белки-транспортеры: -гликопротеин- Р – АТФ-зависимый белок транспортер жирорастворимых ЛВ эффлюксного типа (т.е он выводи ЛВ из клетки) -препятствует всасыванию ЛВ в ЖКТ -препятствует проникновению ЛВ через тканевые барьеры -способствует их выделению с желчью и мочой 18.Фармакодинамика лекарственных в-в. Понятие о лекарственной рецепции и эндогенных лигандах лекарственных рецепторов. Первичная фармакологическая реакция, стереохимическое сродство и способы взаимодействия лекарственного вещества с рецептором. Типовые механизмы действия. Фармакодинамика- это раздел фармакологии, изучающий механизмы действия ЛВ, а также совокупность эффектов,вызываемыми ими. Рецептор – это биомакромолекула белковой природы, обладающая высоким сродством и избирательностью действия по отношению к биологически активным веществам эндогенной и экзогенной природы, при взаимодействии с которыми возникают специфические биологические эффекты Лиганды – это вещества эндогенной и экзогенной природы, способные связываться с рецепторами и вызывать специфические эффекты. (эндогенные лиганды - ацетилхолин, гормоны, метаболиты; экзогенные – лекарственные в-ва). Примеры эндогенных лигандов (медиаторы (ацетилхолин,норадреналин), гормоны, метаболиты) Примеры экзогенных лигандов (лекарственные в-ва) Локализация рецепторов: -поверхность клеточных мембран; -участок самой мембраны; -ферменты разной локализации -органеллы клетки Химические связи, возникающие между ЛВ и рецептором: ванн-дер-ваальсовые; водородные; ионные; ковалентные; Типовые механизмы действия ЛВ: 1) высокоизбирательные – связаны с влиянием на рецептор; 2) неизбирательные – не связаны с влиянием на рецепторы; Миметический эффект– воспроизведение действия естественного лиганда -ЛВ сходно по химической структуре с естественным лигандом. ЛВ взаимодейтсвует с рецептором и вызывает изменение в нем же, что и лиганд -миметики (агонисты)- это в-ва, возбуждающие рецептор (например адреномиметики, холиномиметики) Литический эффект –конкурентная блокада действия естественного лиганда -ЛВ частично сходны с лигандом по структуре с естественным лигандом. Этого достаточно, чтоб связываться с рецептором, но не достаточно, чтобы его возбудить -литики (антагонисты) – в-ва блокирующие рецепторы -при увел концентрации лиганда он способствует вытеснить ЛВ (например: холинолитики, адренолитики, гистаминолитики) 2.Неизбирательные механизмы действия ЛС: -прямое физико-химическое взаимодействие, связанное с физико-химическими свойствами ЛВ (напр,нейтрализация соляной к-ты желудка антацидами) - связь ЛВ с низкомолекулярными компонентами организма (напр, цитрат натрия связывает избыток Ca, дефероксамин связывает железо и используется при отравлениях Fe) 19.Зависимость действия лекарственных веществ от агрегатного состояния, физико-химических свойств, химического строения и лекарственной форме. Значение проблемы «структура-действие» для поиска новых лекарственных веществ. Физико-химические свойства определяют кинетику лекарства и его концентрации. взаимодействие имеет значение: размер молекулы и их полярность; степень ионизации в-ва; соотношения его липофильных и гидрофильных св-в Химическое строение: с кем может реагировать; конфигурация молекул –способность взаимодействовать с рецепторами определенного типа; характер с био субстрактом связей и продолжительным действием Лекарственная форма: Лекарственная форма определяет скорость поступления лекарства в системный кровоток и продолжительность действия. (водный р-р >суспензия > порошок > таблетка, скорость поступления в кровоток падает). Данный эффект связан с площадью поверхности лекарственной формы – чем она больше, тем быстрее происходит всасывание т.к большая часть мембраны контактирует с биологической мембраной. Проблема «структура-действия» состоит в синтезе лекарств с заданной химической структурой, чтоб она соответствовала эффекту, который будет оказывать in vivo. 20. Виды действия лекарственных веществ: местное, рефлекторное, резорбтивное, центральное. Понятие о главном и побочном, прямом и косвенном, избирательном и неизбирательном, обратимом и необратимом действии лекарственных средств. Местное действие лекарственное вещество оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа или слизистые оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку. Для оказания местного действия лекарственные вещества назначают в форме мазей, примочек, полосканий, пластырей. При назначении некоторых лекарственных веществ в виде глазных или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако какое-то количество лекарственного вещества обычно всасывается с места нанесения в кровь и оказывает общее (резорбтивное) действие. При местном нанесении лекарственных веществ возможно также рефлекторное действие. Рефлекторное действие. Некоторые лекарственные вещества способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы), хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами. Примером возбуждения экстерорецепторов кожи под действием эфирного горчичного масла является применение горчичников при патологии органов дыхания, в результате чего рефлекторно улулшается трофика тканей. Хеморецепторы сосудов возбуждаются под действием лобелина (вводят внутривенно), что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров. Резорбтивное действие— это эффекты, которые лекарственное вещество вызывает после всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток и распределения в организме. При резорбтивном действии так же, как при местном вещество может возбуждать чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции. Центральное действие возникает вследствие прямого влияния лекарственного вещества на ЦНС (головной и спинной мозг). Центральное действие характерно для веществ, проникающих через гематоэнцефалический барьер. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков, средств для наркоза и некоторых других центральное действие является основным. В то же время центральное действие может быть побочным (нежелательным). Так, многие антигис-таминные (противоаллергические) средства вследствие их центрального действия вызывают сонливость. Главное действие лекарственного препарата — это действие, на проявление которого в первую очередь и рассчитывали при его применении. Побочное действие. Оно может быть как нейтральным, так и отрицательным. Действия, рассматриваемые как побочные при одном заболевании, могут становиться главными в лечении другой болезни. Например, угнетающее влияние димедрола на центральную нервную систему является побочным действием при лечении аллергических заболеваний. В то же время с учетом этого эффекта димедрол применяют в качестве снотворного средства при бессоннице. Прямым (первичным) называется действие, лечебный эффект которого связан с непосредственным влиянием лекарственного вещества на больной орган или ткань. Например, сердечные гликозиды за счет прямого действия на сердечную мышцу улучшают деятельность сердца. Косвенное (опосредованное) действие являются ответом организма на первичные изменения, вызванные лекарственным веществом. Так, сердечные гликозиды, не являясь мочегонными средствами, за счет улучшения кровообращения и уменьшения отеков у сердечных больных приводят к усилению диуреза. Диуретический (мочегонный) эффект сердечных гликозидов в данном случае является косвенным, или вторичным. Избирательное действие лекарственного вещества направлено преимущественно на один орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин — на матку, снотворные средства - на ЦНС. Неизбирательное действие препаратов, термин противоположный избирательному эффекту (например: наркозное средство фторотан неизбирательно блокирует практически все виды рецепторных образований в организме, преимущественно в нервной системе, что приводит к бессознательному состоянию, то есть наркозу). Обратимое действие является следствием обратимого связывания лекарственного вещества с «мишенями» (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно прекратить путем его вытеснения из связи другим соединением. Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного (ковалентного) связывания лекарственного вещества с «мишенями». Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу тромбоцитов, и функция этого фермента восстанавливается только после образования новых клеток. 21. Абсолютная и относительная передозировка лекарственных средств. Причины. Меры предупреждения и коррекции. Средства, применяемые в случае передозировки. Примеры. Понятие об антидотах и комплексонах. Токсическое действие возникает при абсолютной или относительной передозировке лекарственных средств и проявляется в значительном, иногда необратимом нарушении функций отдельных органов или систем органов. Абсолютная передозировка бывает при превышении высших, суточных и курсовых доз, а относительная передозировка— при назначении средних (обычных) доз лицам с поражением печени, почек, что сопровождается накоплением в организме лекарственного средства (так как его инактивация и выделение из организма замедляется). Абсолютная передозировка — это результат либо врачебной ошибки, либо случайного или преднамеренного приема лекарства больным в большой дозе. Все более частыми становятся медикаментозные отравления сильнодействующими нейротропными препаратами. При относительной передозировке побочное, токсическое действие препарата возникает после приема лекарства в обычной терапевтической дозе. Это может происходить из-за снижения антитоксической функции печени, нарушения экскреторной функции почек (при заболевании и поражении этих органов). Симптомы передозировки лекарственных препаратов наблюдаются также при временной (преходящей) незрелости или при генетически обусловленных энзимопатиях (дефекты ферментов лекарственного метаболизма). Явления относительной передозировки какого-либо вещества могут развиться в результате назначения его с другим препаратом, являющимся активным ингибитором ферментов лекарственного метаболизма. Относительная передозировка возникает при значительном повышении в крови несвязанной, активной фракции лекарственного вещества. Для предупреждения токсического действия необходимо рациональное дозирование и учет индивидуальных особенностей организма больного. Антидотами называют средства, применяемые для специфического лечения отравлений химическими веществами. К ним относятся вещества, которые инактивируют яды посредством химического или физического взаимодействия либо за счет фармакологического антагонизма. Комплексоны (хелатирующие агенты) - наиболее гибкие и эффективные антидоты при отравлении металлами. Эти вещества отличаются способностью образовывать прочные неионизирующие водорастворимые комплексы со многими неорганическими катионами, в том числе с тяжелыми металлами. В качестве антидотов среди комплексонов наибольшее распространение получили различные соли амино-поликарбоновой(четырехосновная) кислоты. Однако сильнее это свойство проявляется у ее солей — натриевых, кальциевых, кобальтовых и др. Комплексоны связывают и ускоряют выведение из организма многих металлов. Антидотное действие комплексонов зависит от прочности образующегося металлокомплекса, что в свою очередь определяется величиной константы устойчивости (или равновесия) соответствующих реакций хелатообразования. |