фармакология. Старые ответы по фарме. В окружающей природе первобытные люди интуитивно искали вва, облегчающие страдания при заболеваниях и травмах
 Скачать 2.28 Mb.
|
24. Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных веществ. Антагонизм и его виды. Практическое значение для комбинированной фармакотерапии. Примеры.Антагонизм - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного лекарственного вещества другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций лекарственных средств. Различают следующие виды антагонизма. Прямой функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы и др.). Например, функциональными антагонистами являются стимуляторы и блокаторы β-адренорецепторов, стимуляторы и блокаторы М-холинорецепторов. Частным случаем прямого антагонизма является конкурентный антагонизм. Он имеет место в тех случаях, когда лекарственные вещества имеют близкую химическую структуру и между ними происходит конкуренция за связь с рецептором. Так, конкурентным антагонистом морфина и других наркотических анальгетиков является налоксон. Некоторые лекарственные средства имеют сходную химическую структуру с метаболитами микробных и опухолевых клеток и вступают с ними в конкурентную борьбу за влияние на одно из звеньев биохимического процесса (синтез белка). Их называют антиметаболитами. Замещая один из элементов в цепочке биохимического синтеза, антиметаболиты нарушают размножение микроорганизмов, опухолевых клеток. Например, сульфаниламиды являются конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты в микробной клетке, метотрексат — конкурентным антагонистом дигидрофолатредуктазы в опухолевых клетках (см. соответствующие разделы). Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом их действие реализуется по разным механизмам. Например, косвенными антагонистами в отношении действия на гладкомышечные органы являются ацеклидин (повышает тонус гладкомышечных органов за счет возбуждения М-холинорецепторов) и папаверин (снижает тонус гладкомышечных органов за счет прямого миотропного действия). Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия лекарственных веществ — адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы (например, адсорбция лекарственных веществ и токсинов на поверхности активированного угля). Физический антагонизм используют при отравлении токсинами, попавшими в ЖКТ. Химический антагонизм наступает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или неактивные комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, называются антидотами. Например, при отравлении соединениями мышьяка, ртути, свинца применяется натрия тиосульфат, в результате химической реакции с которым образуются неядовитые сульфиты. При передозировке или отравлении сердечными гликозидами применяют унитиол, который образует с ними неактивные комплексные соединения. При передозировке гепарина вводят протаминасульфат, катионные группы которого связываются с анионными центрами гепарина, нейтрализуя его антикоагулянтное действие. При назначении одного или нескольких лекарственных средств нужно убедиться в отсутствии между ними антагонистического действия; что исключает их одновременное применение. Одновременное назначение нескольких лекарственных препаратов (полипрагмазия) может привести к изменению скорости наступления фармакологического эффекта, его выраженности и продолжительности. •){ Если в результате комбинированного применения лекарственных веществ можно получить более выраженный терапевтический эффект, уменьшить или предупредить отрицательные эффекты, то такое сочетание лекарственных препаратов является рациональным и терапевтически целесообразным. При рациональном сочетании удается уменьшить дозы действующих лекарственных веществ, в результате чего нежелательные побочные эффекты уменьшаются или не проявляются. Обычно комбинации лекарственных средств составляются с целью получения более выраженного фармакологического эффекта. Лекарственные средства комбинируют также с целью устранения нежелательных эффектов отдельных компонентов. Например, для предупреждения нейро-токсического действия изониазида дополнительно назначают витамин В6; для пре-дупреждения кандидозов, при лечении антибиотиками широкого спектра действия - нистатин или леворин; для предупреждения гипокалиемии при лечении салуретиками — калия хлорид. Напротив, если результатом одновременного применения нескольких лекар-ственных средств будет ослабление, отсутствие, извращение терапевтического эф-фекта или появление нежелательного отрицательного действия, то такие сочетания лекарственных препаратов называют нерациональными, терапевтически нецелесообразными (несовместимость лекарственных средств). 25. Виды взаимодействий лекарственных веществ, их классификация. Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств, его виды. Практическое значение для комбинированной фармакотерапии. Примеры. Взаимодействие лекарственных веществ можно разделить на две группы: 1) фармацевтическое взаимодействие; 2) фармакологическое взаимодействие. 3) фармакодинамическое взаимодействие Фармацевтическое взаимодействие (физико-химическое) происходит вне организма, на этапе приготовления, хранения, введения лекарственных веществ. Фармакологическое взаимодействие -взаимодействие на этапе фармокинетики и называется фармакологическим. Оно подразумевает увеличение или снижение всасывания, конкуренции за белки плазмы крови, усиление проникаемость через барьеры, уменьшение или увеличение биотрансформации, уменьшение или увеличение выведения Фармакодинамическое взаимодействие: а)синергизм: оба действуют в 1 направлении б)Антагонизм Различают два вида фармакологического взаимодействия — фармакокинетический и фармакодинамический. а) Фармакокинетический вид взаимодействия проявляется на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ. При этом могут изменяться один или несколько фармакокинетических параметров. В результате фармакокинетического взаимодействия чаще всего изменяется концентрация активной формы лекарственного вещества в крови и тканях, и как следствие этого — конечный фармакологический эффект. Взаимодействие лекарственных веществ при всасывании из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При одновременном нахождении нескольких лекарственных веществ в просвете желудка и тонкого кишечника могут изменяться степень и скорость всасывания или оба показателя одновременно. Причины таких изменений разнообразны: • Изменение рН среды •« Большинство лекарственных веществ всасываются из ЖКТ в кровь по механизму простой диффузии. Таким путем всасываются липофильные и неионизированные молекулы лекарственных веществ. Многие лекарственные вещества являются слабыми основаниями или слабыми кислотами и степень их ионизации зависит от рН среды. При изменении рН среды желудка или кишечника можно изменить степень ионизации молекул, а отсюда и их всасывание. Например, антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, замедляют всасывание слабокислых соединений (дигоксина, барбитуратов, ранитидина), ослабляя тем самым их фармакологический эффект. • Образование трудно всасывающихся комплексов Лекарственные средства, обладающие адсорбционными свойствами (уголь ак тивированный), анионобменные смолы (колестирамин), ионы Са2+, Mg2+, Al3+ образуют со многими лекарственными веществами комплексы, которые трудно всасываются из ЖКТ. • Изменение перистальтики ЖКТ Стимуляция перистальтики кишечника под влиянием холиномиметических и антихолинэстеразных средств, слабительных средств и связанное с ними ускорение продвижения содержимого по кишечнику снижают всасывание дигоксина, кортикостероидов. Блокатор М-холинорецепторов атропин, напротив, замедляет опорожнение желудка и усиливает всасывание дигоксина. Взаимодействие лекарственных веществ на этапе связывания с белками плазмы крови . Поступив в системное кровообращение, многие лекарственные вещества об-ратимо связываются с белками плазмы крови. На этом этапе может происходить взаимодействие лекарственных веществ, в основе которого лежит конкурентное вытеснение одного лекарственного вещества другим из комплекса с белком. Так, ацетилсалициловая кислота (аспирин) вытесняет толбутамид из комплекса с бел-ком, в результате чего концентрация свободных молекул толбутамида увеличива-ется и его гипогликемический эффект усиливается. Взаимодействие лекарственных веществ в процессе метаболизма Метаболизм многих лекарственных веществ осуществляется микросомальными ферментами печени. Некоторые лекарственные вещества способны изменять их активность. Индуцируют (повышают) активность ферментов печени фенобарбитал, рифампицин, фенитоин. На их фоне метаболизм некоторых лекарственных веществ (дигоксина, доксициклина, хинидина) повышается, что приводит к их быстрой инактивации и снижению терапевтического эффекта. Ингибируют (уменьшают) активность ферментов печени хлорамфеникол, бутадион, цимети-дин. В этом случае метаболизм таких веществ, как фенитоин, толбутамид, теофиллин, кофеин снижается, их действие усиливается и могут появиться токсические эффекты. Некоторые лекарственные вещества влияют на активность немикросомальных ферментов. Так, аллопуринол ингибирует фермент ксантиноксидазу, которая участвует в метаболизме меркаптопурина и токсическое действие последнего на систему кроветворения резко возрастает. Взаимодействие лекарственных веществ в процессе выведения из организма. Основной орган выведения лекарственных веществ и их метаболитов — почки и поэтому рН мочи играет большую роль в экскреции многих лекарственных ве-ществ. Этот показатель регулирует степень ионизации молекул, а ионизация оп-ределяет их реабсорбцию, т.е. обратное всасывание в почечных канальцах. При низких значениях рН мочи (в кислой среде) увеличивается выведение слабоще-лочных веществ (кофеина, морфина, эритромицина), поэтому их действие ослаб-ляется и укорачивается. При значениях рН мочи, соответствующих щелочной среде, ускоряется выведение слабых кислот (барбитуратов, бутадиона, тетрацик-лина, сульфаниламидов) и их эффекты снижаются. б)Фармакодинамический вид взаимодействия лекарственных веществ проявляется в процессе реализации их фармакологических эффектов. Чаще всего такое взаимодействие наблюдается при одновременном применении агонистов и антагонистов в отношении соответствующих рецепторов. Например, блокаторы адренорецепторов (фентоламин, пропранолол) снижают или полностью устраняют действие стимуляторов адренорецепторов (норадреналина, изадрина соответственно). Симпатолитики (резерпин, гуанетидин) ослабляют действие симпатомиметика эфедрина, поскольку оказывают противоположное влияние на выделение норадреналина из окончаний адренергических нервов. К ослаблению эффектов приводит одновременное применение лекарственных препаратов, действующих противоположным образом на системы организма, на- пример, угнетающих (снотворные, седативные средства) и стимулирующих (психостимуляторы) ЦНС. К усилению действия приводит одновременное применение лекарственных препаратов, вызывающих один и тот же эффект. Имея четкие представления о видах взаимодействия лекарственных средств, провизор может корректировать нежелательные последствия для больного при одновременном приеме двух или нескольких лекарственных препаратов. Для этого есть следующие возможности: • принимать лекарственные препараты не одновременно, а с интервалами в 30-40-60 мин; • заменить один из лекарственных препаратов на другой; • изменить режим дозирования препаратов (изменить дозу и интервалы между введениями); • отменить один из препаратов (если первые три действия не устраняют нега-тивных последствий взаимодействия одновременно назначенной комбинации препаратов). 26. Явления, наблюдаемые при повторном введении лекарственных веществ: кумуляция, привыкание, тахифилаксия, синдром "отмены". Механизмы развития. Лекарственная зависимость, виды, причины развития и меры предупреждения. Повторные введения одного и того же лекарственного вещества могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и к качественному изменению фармакологического эффекта. Среди явлений, наблюдаемых при повторных введениях лекарственных средств, различают кумуляцию, сенсибилизацию, привыкание (толерантность) и лекарственную зависимость. Кумуляция (от лат. cumulatio — увеличение, скопление) - накопление в организме фармакологически активного вещества или вызываемых им эффектов при повторном употреблении. Если при каждом новом введении лекарственного вещества его концентрация в крови и/или тканях увеличивается по сравнению с предыдущим введением, такое явление называется материальной кумуляцией. Накапливаться при повторных введениях могут лекарственные вещества, которые медленно инактивируются и медленно выводятся из организма, а также лекарственные вещества, которые прочно связываются с белками плазмы крови или в тканевых депо, например, некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, сердечные гликозиды наперстянки. Это может стать причиной токсических эффектов, в связи с чем дозировать такие препараты следует с учетом их способности к кумуляции. Если при повторных введениях лекарственного вещества наблюдается увеличение эффекта без повышения концентрации вещества в крови и/или тканях, такое явление называется функциональной кумуляцией. Такой вид кумуляции имеет место при повторных приемах алкоголя. При развитии алкогольного психоза (белая горячка) у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме. Однако при этом происходят нарастающие изменения функции ЦНС. Функциональная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО. Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia — терпение) — уменьшение фармакологического эффекта при повторных введениях лекарственного вещества в одной и той же дозе. Привыкание может быть обусловлено изменением фармакокинетики лекарственного вещества (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и выведения), а также снижением чувствительности рецепторов и/или уменьшением их плотности на постсинаптической мембране. Например, привыкание к барбитуратам может быть следствием увеличения интенсивности их метаболизма вследствие индукции ферментов под действием самих же барбитуратов. Привыкание к лекарственным препаратам может развиться в период от нескольких дней до нескольких месяцев. В случае развития привыкания для получения того же фармакологического эффекта необходимо увеличение дозы препарата, что может привести к усилению его побочных эффектов. Поэтому часто делают перерыв в применении данного вещества, а при необходимости продолжения лечения назначают препараты аналогичного действия, но из другой химической группы. При замене одного вещества на другое независимо от его химической структуры может иметь место перекрестное привыкание, если эти вещества взаимодействуют с одним и тем же субстратом (например, рецептором или ферментом) Частным случаем привыкания является тахифилаксия (от греч. tachys — быстрый, phytaxis — защита) — быстрое развитие привыкания при повторных вве-дениях препарата через короткие промежутки времени (10-15 мин). Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, которая обусловлена истощением запасов норадреналина в окончаниях симпатических нервных волокон. С каждым последующим введением эфедрина количество выделяющегося в синаптическую щель норадреналина уменьшается и гипертензивный эффект препарата (подъем артериального давления) после 2-го или 3-го введения снижается. Синдром «отмены» - подавление физиологических функций, связанное с резкой отменой препарата. Например, при назначении гормональных препаратов подавляется выработка собственных гормонов по принципу обратной связи и отмена препарата сопровождается ост- рой гормональной недостаточностью. Другим частным случаем привыкания является митридатизм — постепенное развитие нечувствительности к действию лекарственных средств и ядов, возникающее при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в возрастающих дозах. Согласно древнегреческой легенде, царь Митридат приобрел таким образом нечувствительность к многим ядам. При повторном приеме некоторых веществ, вызывающих чрезвычайно приятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных лиц развивается лекарственная зависимость. Лекарственная зависимость — настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного лекарственного вещества или группы веществ. Вначале прием связан с целью достижения состояния эйфории, для устранения тягостных переживаний и ощущений, для достижения ощущения благополучия и комфорта, для получения новых ощущений при развитии галлюцинаций. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены - возникновением при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного не только с изменениями в психической сфере, но и с соматическими нарушениями (нарушениями функции органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia — воздержание). Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамин), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кислоты — LSD-25), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана). Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции. Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, морфину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту). , У Лекарственная зависимость часто сочетается с привыканием, при этом для получения эйфории требуются все большие дозы вещества. Наиболее тяжело лекарственная зависимость протекает в случае сочетания психической зависимости, физической зависимости и привыкания. Использование веществ с целью получения одурманивающего действия называется токсикоманией. Наркомания является частным случаем токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используется вещество, отнесенное к перечню веществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и подлежащих контролю. |