Зачем врачу нужна биологическая химия

• Название: Зачем врачу нужна биологическая химия
• Анкор: Lektsii_po_Biokhimii_Timin_Oleg_Alexeevich.docx
• Дата: 21.12.2017
• Размер: 6.47 Mb.
• Имя файла: Lektsii_po_Biokhimii_Timin_Oleg_Alexeevich.docx
• Тип: Документы; #12377
• страница: 87 из 139

Синтез холестерола должен быть согласован с его выведением

Синтезхолестерола в организме составляет примерно 0,5-0,8 г/сут, примерно 50% образуется в печени, около 15% в кишечнике. Все клетки организма способны синтезировать холестерол. Поступление с пищейсоставляет около 0,4 г/сут.

Единственным реальным способом выведения холестерола является желчь – до 1 г/сут.

Биосинтез холестерола

Биосинтез холестерола происходит в эндоплазматическом ретикулуме. Источником всех атомов углерода в молекуле является ацетил-SКоА, поступающий сюда из митохондрий в составе цитрата, также как при синтезе жирных кислот. При биосинтезе холестерола затрачивается 18 молекул АТФ и 13 молекул НАДФН.

Образование холестерола идет более чем в 30 реакциях, которые можно сгруппировать в несколько этапов.

1. Синтез мевалоновой кислоты.

Первые две реакции синтеза совпадают с реакциями кетогенеза, но после синтеза 3-гидрокси-3-метилглутарил-SКоА вступает в действие фермент гидроксиметил-глутарил-SКоА-редуктаза (ГМГ-SКоА-редуктаза), образующая мевалоновую кислоту.

Реакции синтеза мевалоновой кислоты	Схема реакций синтеза холестерола

2. Синтез изопентенилдифосфата. На этом этапе три остатка фосфат присоединяются к мевалоновой кислоте, затем она декарбоксилируется и дегидрируется. 

3. После объединения трех молекул изопентенилдифосфата синтезируется фарнезилдифосфат.

4. Синтез скваленапроисходит при связывания двух остатков фарнезилдифосфата.

5. После сложных реакций линейный сквален циклизуется в ланостерол.

6. Удаление лишних метильных групп, восстановление и изомеризация молекулы приводит к появлениюхолестерола.

Регуляция синтеза

Регуляторным ферментом является гидроксиметилглутарил-SКоА-редуктаза, активность которой может изменяться в 100 и более раз.

1. Метаболическая регуляция – по принципу обратной отрицательной связи фермент ингибируется конечным продуктом реакции – холестеролом. Это помогает поддерживать внутриклеточное содержание холестерола постоянным.

2. Ковалентная модификация при гормональной регуляции: инсулин, активируя протеин-фосфатазу, способствует переходу фермента в активное состояние.

Важным следствием такой регуляции является активация кетогенеза при отсутствии инсулина.

Глюкагони адреналинпосредством аденилатциклазного механизма активируют протеинкиназу А, которая фосфорилирует фермент и переводит его в неактивную форму.

Регуляция активности гидроксиметилглутарил-S-КоА-редуктазы

3. Скорость биосинтеза холестерола также зависит от концентрации специфического белка-переносчика, обеспечивающего связывание и транспорт гидрофобных промежуточных метаболитов синтеза.

Холестерол используется как переносчик полиненасыщенных жирных кислот

Транспорт холестерола и его эфиров осуществляется липопротеинами низкой и высокой плотности.

Липопротеины высокой плотности

Общая характеристика

• 
  образуются в печениde novo, в плазмекрови при распаде хиломикронов, некоторое количество в стенке кишечника,
  
• 
  в составе частицы примерно половину занимают белки, еще четверть фосфолипиды, остальное холестерин и ТАГ (50% белка, 7% ТАГ, 13% эфиров ХС, 5% свободного ХС, 25% ФЛ),
  
• 
  основным апобелком является апо А1, содержат апоЕ и апоСII.
  

Функция

1. 
   Транспорт свободного ХС от тканей к печени.
   
2. 
   Фосфолипиды ЛПВП являются источником полиеновых кислот для синтеза клеточных фосфолипидов и эйкозаноидов.
   

Метаболизм

1. Синтезированный в печени ЛПВП (насцентный или первичный) содержит в основном фосфолипиды и апобелки. Остальные липидные компоненты накапливаются в нем по мере метаболизма в плазме крови.

2. В ЛПВП активно протекает реакция при участии лецитин:холестерол-ацилтрансферазы (ЛХАТ-реакция). В этой реакции остаток полиненасыщенной жирной кислоты переносится от ФХ на свободный ХС с образованием лизофосфатидилхолина (лФХ) и эфиров ХС.

Реакция лецитин:холестерол-ацилтрансферазы

3. Взаимодействует с ЛПНП и ЛПОНП, которые являются источником свободного ХС для ЛХАТ-реакции, в обмен ЛПВП отдают эфиры ХС.

4. Взаимодействуя с ЛПОНП и ХМ, получают ТАГи отдают им апоЕ- и апоСII-белки.

5. При посредстве специфических транспортных белков получают свободный ХС из клеточных мембран.

6. Взаимодействует с мембранами клеток, отдает часть фосфолипидной оболочки, доставляя таким образомполиеновые жирные кислоты в клетки.

7. Накопление свободного ХС, ТАГ, лизоФХ и утрата фосфолипидной оболочки преобразует ЛПВП₃ (условно его можно назвать "зрелый") в ЛПВП₂ ("остаточный"). Последний захватывается гепатоцитами при помощи апоА-1-рецептора.

Транспорт холестерола и его эфиров в организме

Липопротеины низкой плотности

Общая характеристика

• 
  образуются в гепатоцитах de novo и в сосудистой системе печени под воздействием печеночной ТАГ-липазы из ЛПОНП,
  
• 
  в составе преобладают холестерол и его эфиры, около половины занимают белки и фосфолипиды (25% белки, 7% триацилглицеролы, 38% эфиров ХС, 8% свободного ХС, 22% фосфолипидов),
  
• 
  основным апобелком является апоВ-100,
  
• 
  нормальное содержание в крови 3,2-4,5 г/л,
  
• 
  самые атерогенные.
  

Функция

1. Транспорт холестерола в клетки, использующие его для реакций синтеза половых гормонов (половые железы), глюко- и минералокортикоидов (кора надпочечников), холекальциферола (кожа), утилизирующие ХС в виде желчных кислот (печень).

2. Транспорт полиеновых жирных кислот в виде эфиров ХС в некоторые клетки рыхлой соединительной ткани (фибробласты, тромбоциты, эндотелий, гладкомышечные клетки), в эпителий гломерулярной мембраны почек, в клетки костного мозга, в клетки роговицы глаз, в нейроциты, в базофилы аденогипофиза.

Клетки рыхлой соединительной ткани активно синтезируют эйкозаноиды. Поэтому им необходим постоянный приток полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), что осуществляется либо переходом фосфолипидов от оболочки ЛПВП в мембраны клеток либо поглощением ЛПНП, которые несут ПНЖК в виде эфиров холестерола. Особенностью всех этих клеток является наличие лизосомальных кислых гидролаз, расщепляющих эфиры ХС. У других клеток таких ферментов нет.

Обмен

1. В крови первичные ЛПНП взаимодействуют с ЛПВП, отдавая свободный ХС и получая этерифицированный. В результате в них происходит накопление эфиров ХС, увеличение гидрофобного ядра и "выталкивание" белка апоВ-100 на поверхность частицы. Таким образом, первичный ЛПНП переходит в зрелый.

2. На всех клетках, использующих ЛПНП, имеется высокоафинный рецептор, специфичный к ЛПНП –апоВ-100-рецептор. При взаимодействии ЛПНП с рецептором происходит эндоцитозлипопротеина и его лизосомальный распад на составные части – фосфолипиды, белки (и далее до аминокислот), глицерол, жирные кислоты, холестерол и его эфиры.

• 
  ХС превращается в гормоныили включается в состав мембран,
  
• 
  излишки мембранного ХС удаляютсяс помощью ЛПВП,
  
• 
  при невозможности удалить ХС часть его этерифицируетсяс олеиновой кислотой ферментом ацил-SКоА:холестерол-ацилтрансферазой (АХАТ),
  
• 
  принесенные с эфирами ХС ПНЖК используются для синтеза эйкозаноидовили фосфолипидов.
  

Около 50% ЛПНП взаимодействуют с апоВ-100-рецепторами гепатоцитов и примерно столько же поглощаются клетками других тканей.