билеты онко. 1. Биологические свойства злокачественных опухолей (беспредельность роста, относительная автономность, клеточная атипия, метастазирование)
 Скачать 2.63 Mb.
|
|
1. Врожденный характер злокачественных опухолей у детей. В подавляющем большинстве случаев можно говорить, что новообразования у детей до 3 лет — врожденные, т. е. возникли еще до рождения ребенка. Действительно, в этом возрасте у детей наиболее часто встречаются опухоли, которые редко наблюдаются у взрослых (не более чем в 3–4 %) случаев. Процент этот тем ниже, чем меньше возраст ребенка. Когда мы говорим об истинных, специфических новообразованиях детского возраста, мы имеем в виду, прежде всего, врожденный лейкоз, нефробластому (опухоль Вильмса), нейробластому, ретинобластому, рабдомиосаркому, медуллобластому, гепатобластому, тератобластому и некоторые другие. Данные мировой практики убеждают в том, что начало опухолевого процесса у детей младшего возраста надо искать еще до рождения. 2. Связь с пороками развития. Невольно напрашивается мысль, что одни и те же факторы, которые действуют на плод, в одних случаях вызывают появление пороков развития, а в других — злокачественные новообразования. Нередко опухоли и пороки развития возникают одновременно. Целенаправленные исследования позволяют установить у подавляющего большинства детей с опухолями те или иные признаки дисморфизма. Крупные пороки развития встречаются значительно реже, так как, по-видимому, они приводят ребенка к гибели еще внутриутробно. Примерами такой связи могут быть сочетание нефробластомы с аниридией (отсутствием радужной оболочки), гемигипертрофией (ассиметрией сторон или частей тела за счет увеличения одной из них) или пороками развития мочеполовой системы (поликистоз, гипоспадия, подковообразная почка, аномалии развития лоханок). При карциномах кишечника, раке щитовидной железы, надпочечника, яичников часто встречаются полипоз кишечника, фибромы, эпителиомы, сальные кисты. 3. Краткость латентного периода. В самом деле, у новорожденного этот период не может превышать 9 месяцев внутриутробного развития плюс количество дней жизни, а у ребенка до 1 года — 9 месяцев внутриутробного развития и число месяцев жизни. Если же принять во внимание тот факт, что подавляющее большинство новообразований у детей врожденные, то изучение возникновения и развития опухоли можно и следует сосредоточить на этом отрезке жизни. Для исследователя задача значительно облегчается — суживается временной участок, более отчетливо можно сопоставить причину и следствие в отличие от взрослого больного, где толчок к возникновению или развитию новообразования может затеряться в десятилетиях. 4. Инфекционные агенты. В этиологии злокачественных образований важную роль играют инфекционные агенты. На основании оценки данных, полученных в результате экспериментальных, молекулярнобиологических и эпидемиологических исследований, Международная ассоциация по исследованию рака (МАИР) классифицировала как канцерогенные для человека (группа 1) вирусы гепатита В и С, вирус папилломы человека типов 16 и 18, вирус Т-клеточного лейкоза взрослых, вирус Эпштейна–Барр, вирус иммунодефицита человека, Helicobacter pylori, а также паразиты Schistosoma hematobium и Opistorchis viverini. Изучается их роль в развитии злокачественных опухолей у детей. 5. Использование лекарственных средств. В настоящее время известно только два лекарственных препарата, достоверно ассоциированных с развитием злокачественных опухолей у детей. Это диэтилстилбоэстрол, вызывающий карциному влагалища, и нитрозамины, которые увеличивают риск заболевания новообразованиями головного мозга. Сами цитостатики, используемые для лечения, могут стать причиной развития второго опухолевого процесса: алкилирующие агенты и эпиподофиллотоксины ответственны за возникновение вторичных лейкемий (главным образом, миелоидных). 6. Генетическая предрасположенность. Существует ряд наследственных заболеваний, при которых имеется высокий риск возникновения злокачественных опухолей (Нейрофиброматоз – глиома, лейкемии; Болезнь Фанкони – гепатокарцинома; Врожденный дискератоз – рак пищевода, надпочечников) 4. Ситуационная задача. У пациента 38 лет в косметологической клинике 4 месяца назад было удалено пигментное образование правого предплечья. В настоящее время в области послеоперационного рубца появилось уплотнение с черным пигментным окрашиванием размером 4 мм. Также в подмышечной области справа определяются подмышечные лимфоузлы, увеличенные до 1,5 см, плотно-эластичной консистенции. Вопросы: Сформулируйте и обоснуйте предположительный диагноз. Назовите необходимые дополнительные исследования. Какие ошибки были допущены на этапах лечения 1. Меланома кожи правого предплечья. Рецидив после нерадикальной операции. Метастазы в подмышечные лимфоузлы справа. 2. УЗИ региональных лимфоузлов, УЗИ органов брюшной полости, Rg-графия органов грудной клетки. 3. При отсутствии отдаленных метастазов – иссечение рецидива с подмышечной лимфаденэктомией справа. Решение вопроса о системной терапии. Бланк экзаменационного билета №22 1. Классификация противоопухолевых препаратов. 1. Алкилирующие препараты (проспидин, бусульфан, тиотепа, циклофосфамид. В основе биологического действия всей группы лежит реакция — связывание алкильной (метильной) группы цитостатика с нуклеофильными группами ДНК и белков с последующими разрывами полинуклеотидных цепей. Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям их функций в процессах, репликации и транскрипции и, в конечном итоге, — к несбалансированному росту и гибели опухолевых клеток. Все без исключения алкилирующие средства являются общими ядами для клетки, с преимущественно фазонеслецифическим действием. Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местно-раздражающего действия многие из них вводятся внутривенно. Побочное действие: угнетают кроветворение, а в отдаленные сроки и при длительном применении многие из них могут вызывать вторичные опухоли. 2. Антиметаболиты являются структурными аналогами «натуральных» компонентов (метаболитов) нуклеиновых кислот (пуриновые И пиримидиновые аналоги). Вступая в конкурентные отношения с нормальными метаболитами, они нарушают синтез ДНК и РНК. Многие метаболиты обладают S-фазовой специфичностью и либо ингибируют ферменты синтеза нуклеиновых кислот, либо нарушают структуру ДНК при встраивании аналога. Из пиримидиновых антиметаболитов наиболее широко используется аналог тимина 5-фторурацил (5ФУ). Другой препарат этой группы — фторафур рассматривается как транспортная форма 5ФУ. В отличие от 5ФУ, фторафур дольше находится в организме, менее токсичен, лучше растворим в липидах. поэтому проникает через гематоэнцефалический барьер и используется при опухолях головного мозга. Пиримидиновые антиметаболиты широко применяются при лечении опухолей желудочно-кишечного тракта и молочной железы. Среди пиримидиновых антиферментных аналогов наиболее известен цитарабин (цитозар) Ферментом-мишенью для него является ДНК-полимераза и поэтому чувствительность клеток к цитарабину максимальна в S-фазе (блокирует переход из G1 в фазу S и вызывает острую S-фазную гибель клеток).. К пуриновым антиметаболитам относится 6-меркаптопурин. Он отличается от естественных метаболитов тем, что атом кислорода в нем замещен серой. Этот препарат тормозит синтеза пуринов de novo в опухолях, а также включаются в нуклеиновые кислоты и нарушает их функцию, что ведет к гибели опухолевых клеток. Главный недостаток этого антиметаболита — способность вызывать развитие лекарственной резистентности опухолевых клеток при повторных курсах лечения. Из группы пуриноеых антиметаболитов в клиническую практику введены три новых препарата: флударабин, кладрибин и пентостатин. 3. Алкалоиды растительного происхождения. В практику лечения опухолевых заболеваний уже давно вошли препараты растительного происхождения. Наиболее известны винкаалкалоиды, содержащиеся в растении барвинок розовый. Винкаалкапоиды (винбластин, винкристин) имеют небольшие различия в химической структуре, сходный механизм действия, но различаются спектром противоопухолевого действия и особенно побочными эффектами. Механизм их действия сводится к денатурации тубулина — белка микротрубочек веретена митотического деления, что приводит к остановке клеточного цикла в митозе (митотические яды). К новым винкаалкалоидам с действием тубулинового ингибитора относится навельбин (винорельбин). Лимитирующей токсичностью препарата является нейтропения. К препаратам растительного происхождения относят также подофиплин (смесь веществ из корней подофилла щитовидного), который ранее применялся местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. Подофиллотоксины действуют на клеточное деление посредством ингибирования ядерного фермента топоизомеразы II, ответственного за изменение формы («раскручивание» и «скручивание») спирали ДНК в процессе репликации. Вследствие этого происходит блокирование клеточного цикла в G2 и торможение вступления опухолевых клеток в митоз. 4. Противоопухолевые антибиотики Большую группу противоопухолевых препаратов составляют продукты жизнедеятельности грибов, из которых наибольшее практическое применение нашли антрацикпиновые антибиотики. Среди них широким спектром противоопухолевого действия обладают доксорубицин (адриамицин, доксолем), эпирубицин (фарморубицин), рубомицин (даунорубицин). Антибиотики путем интеркаляции (образования вставок между парами оснований) индуцируют однонитевые разрывы ДНК, запускают механизм свободнорадикального окисления с повреждением мембран клеток и внутриклеточных структур. Нарушение структуры ДНК ведет к ингибированию репликации и транскрипции в опухолевых клетках. Препараты высокоэффективны при различных солидных опухолях, но обладают выраженной кардиотоксичностью, требующей специальной медикаментозной профилактики. Из антибиотиков группы блеомицинов наиболее широко используется блеомицин, который избирательно подавляет синтез ДНК, вызывая образование одиночных ее разрывов. 5. Другие цитостатики. 1) Производные платины Близко к алкилирующим соединениям стоят производные платины (карбоплатин), для которых ДНК является основной мишенью. Установлено, что они взаимодействуют с ДНК с образованием меж- и внутримолекулярных сшивок ДНК-белок и ДНК-ДНК. Препараты платины являются базисными в самых различных программах комбинированной химиотерапии многих солидных опухолей, но являются высокоэметогенными и нефротоксическими (цисплатин) агентами. В современных препаратах (карбоплатин, оксалиплатин) нефротоксичность резко ослаблена, но присутствуют миелодепрессия (карбоплатин) и нейротоксичность (оксалиплатин). 2) Препараты S-фазоспецифичны (КАМПТО) - проникает через гематоэнцефалический барьер и обладает терапевтическим эффектом при метастазах в мозг различных солидных опухолей. 3) L-аспарагиназа. Многие опухоли неспособны синтезировать аспарагиновую кислоту и зависят от ее поставок с кровью, извлекая оттуда данный метаболит. Именно на обнаруженных различиях в биохимии опухолевой и нормальной клетки целенаправленно реализовано применение L-аспарагиназы. Фермент разрушает в организме аспарагин и, соответственно, снижает его содержание в экстрацеллюлярной жидкости. Рост опухолей, не способных, в отличие от нормальных тканей синтезировать аспарагин, в условиях подобного аминокислотного «голода» избирательно подавляется. Указанное действие отчетливо проявляется при лечении препаратом острого лейкоза и неходжкинских лимфом. 2. Злокачественная меланома: заболеваемость, смертность, происхождение, факторы риска, клинические признаки. Меланома встречается примерно, в 10 раз реже чем рак кожи. В европейских странах в течение года эта опухоль возникает у 2—4 человек на 100 000 населения.. У женщин меланома возникает чаще, чем у мужчин. увеличивается в возрастной группе 30-39 лет,. Чаще заболевают люди со светлой кожей. Меланома обычно развивается из приобретенных и врождённых невусов и меланоза Дюбрея. Пигментные невусы встречаются у 90 % людей. В зависимости от слоя кожи, из которого они развиваются, различают эпидермо-дермальные или пограничные, внутридермальные и смешанные невусы. Наиболее опасны пограничные невусы. Они представляют собой четко очерченный узелок черно-коричневого, черно-серого или черного цвета с гладкой поверхностью, на которой не бывает волос. Узелок плоский или слегка возвышается над поверхностью кожи, безболезненный, имеет мягко-эластическую консистенцию. Размеры варьируют от нескольких миллиметров до 1 см. Пограничный невус обычно локализуется на голове, шее, ладонях и стопах, туловище. Частота малигнизации смешанных невусов значительно ниже, а из дермальных невусов меланома развивается в единичных случаях. Хирургическое вмешательство при невусах раньше считали опасным. Это представление оказалось ошибочным. В настоящее время полагают, что иссечение любого и даже пограничного невуса в пределах здоровой ткани (отступя на 0,5 см от краев) гарантирует выздоровление и является надежной мерой профилактики меланомы. Особенно рекомендуют удаление невусов, расположенных на подошве, стопе, ногтевом ложе, в перианальной области, которые почти, всегда по своему строению бывают пограничными и часто подвергаются травме. Предрасполагающие факторы. Превращению пигментных невусов в меланому способствуют травма, ультрафиолетовое излучение и гормональная перестройка организма.Клиника: Меланома вначале представляет собой темное пятно, слегка возвышающееся над поверхностью кожи. В процессе роста она приобретает вид экзофитной опухоли, которая в дальнейшем может изъязвиться. Консистенция новообразования эластическая, иногда умеренно плотная. Поверхность чаще ровная, но может быть бугристой с папиллярными разрастаниями в виде цветной капусты. Форма округлая или овальная, при наличии папиллярных разрастаний становится неправильной. Экзофитная опухоль обычно располагается на широком основании, реже— на узкой ножке, приобретая в этих случаях грибовидную форму. Три характерные особенности играют роль распознавании меланомы: темная окраска, блестящая поверхность и склонность к распаду. Эти особенности обусловлены процессами, происходящими в опухоли: накоплением пигмента, поражением эпидермального слоя, хрупкостью новообразования. 3. Принципы комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы. Гормонотерапия и таргетное лечение рака молочной железы. Комбинированное и комплексное лечение: При начальных формах рака молочной железы неинвазивной карциноме in situ, I /Т1N0М0/ и IIa /Т2N0М0/ стадии может быть применено одно хирургическое лечение — секторальная резекция или подкожная мастэктомия при карциноме in situ и модифицированная мастэктомия у больных с I и IIа cтадией. Если же выполняется радикальная резекция при I и IIa cтадии рака, то она должна быть дополнена послеоперационной лучевой терапией на оставшуюся часть молочной железы при выявлении в удаленном секторе неблагоприятных факторов, повышающих риск рецидива, таких как дольковый или внутрипротоковый рак в первичной опухоли, очаги рака in situ в окружающих тканях и дисплазия эпителия III степени. Больным с IIб /Т1,2N1М0/ и III /T3N0М0/ стадией рака проводят комплексное лечение: 4 курса предоперационной химиотерапии затем выполняют мастэктомию или радикальную резекцию молочной железы. Хирургический этап одномоментно можно дополнить реконструкцией молочной железы, или коррекцией еѐ формы. Больным с IIIа стадией рака /Т3N1М0; Т1,2,3N2М0/ показано комплексное лечение с применением лучевой и химиогормональной терапии и модифицированной радикальной мастэктомии. Больным с отечно-инфильтративной формой рака IIIб стадии /Т4в 1,2М0/ комплексное лечение целесообразно начинать с общего воздействия гормонотерапии в виде двусторонней овариэктомии и приема тамоксифена. При этом имеется возможность исключить распространенность процесса в брюшную полость и оценить влияние гормонотерапии в виде удаления яичников на степень регрессии первичной опухоли. В следующем этапе проводят химиотерапию по схеме ЦАФ в виде двух курсов, лучевую терапию на молочную железу и все зоны регионарного лимфоотока, затем мастэктомию и курсы профилактической (адьювантной ) полихимиотерапии. Гормональная терапия: Выключение функции яичников хирургическим или лучевым методом в пременопаузе сейчас применяется реже в связи с широким внедрением в практику препаратов-ингибиторов лютеинизирующего- рилизинг.Таргетное лечение. На сегодня идентифицировано много новых факторов прогноза течения РМЖ. Одним из них является уровень экспрессии в ткани злокачественной опухоли рецептора НЕR2\neu. Установлено, что у женщин, страдающих раком молочной железы, происходит активация гена НЕR2\neu, в результате чего на поверхности опухолевых клеток располагается большое число человеческих эпидермальных факторов роста 2 типа (сокращенно рецепторов НЕR2).Рецепторы НЕR2 на мембране нарушают нормальный клеточный цикл и вынуждают клетки бесконтрольно делиться. Исследованиями установлено, что примерно у 30% больных раком молочной железы имеется гиперэкспрессия НЕR2 на поверхности опухолевых клеток. Показано также, что больные с гиперэкспрессией НЕR2имеют менее благоприятный прогноз. Рецепторы НЕR2представляют собой новую мишень для терапевтического воздействия. Гуманизированное моноклональное антитело к НЕR2 трастузумаб (герцептин) первый лекарственный препарат, действие которого направлено непосредственно на рецепторы НЕR2. После того как герцептин заблокировал НЕR2рецепторы на поверхности раковой клетки, еѐ дальнейший рост прекращается и в ряде случаев наблюдается уменьшение опухоли. Предпосылкой для успешного лечения Герцептином является точное и надежное выявление Гиперэкспрессия НЕR2. С этой целью в нашей стране чаще используют иммуногистохимический метод. 4. Ситуационная задача У больного местно-распространённая опухоль головки поджелудочной железы с прорастанием в желудок и метастатическим поражением печени. Имеется сдавление общего желчного протока и развитие синдрома механической желтухи, предположительно T4NхM1 |