итог физиология. ИТОГ физа. 2 блок Гипоксия типовой патологический процесс, характеризующийся недостаточностью биологического окисления, причина которого заключается в неадекватности снабжения тканей кислородом или нарушении его использования тканями. Гипоксия

• Название: 2 блок Гипоксия типовой патологический процесс, характеризующийся недостаточностью биологического окисления, причина которого заключается в неадекватности снабжения тканей кислородом или нарушении его использования тканями. Гипоксия
• Анкор: итог физиология
• Дата: 12.10.2021
• Размер: 0.59 Mb.
• Имя файла: ИТОГ физа.docx
• Тип: Документы; #246162
• страница: 9 из 10

 

Химические канцерогены

a)    Органические канцерогены

·        полициклические углеводороды (ПАУ) - наибо­лее важные из них, «сильные» канцерогены, бенз(а)пирен (содержится в сигаретах, в почве, в выбросах вулканов) и диметилбенз(а)антрацен; становятся ко­нечными канцерогенами в организме, превращаясь в соответствующие эпоксиды;

·        ароматические амины и амиды - нафтиламин, бензидин вызывают про­фессиональный рак мочевого пузыря;

·        аминоазосоединения - ортоаминоазотолуол, диметиламиноазобензол;

·        нитрозосоединения - диметилнитрозамин, диэтилнитрозамин, этил- и диэтилнитрозомочевина; могут синтезироваться в организме из нитритов (нитратов) и вторичных аминов, содержащихся в пище; кроме того, вторичные амины могут образовы­ваться в толстой кишке при участии бактериальной флоры, которая в то же время способна переводить нитраты в ни­триты

·        афлатоксины - вещества, образуемые плесенью Aspergilus flavus, поражающей пи­щевые продукты (особенно арахис);

·        другие органические канцерогенные вещества, отно­сящиеся к различным классам соединений - уретан, этионин, четыреххлористый углерод, хлорэтиламины, эпоксиды, лактоны, винилхлорид, пластмассы, липидные перекиси и др.

b)    Неорганические канцерогены: хром, мышьяк (примесь его в сигаретах в 15 раз превышает его мак­симально допустимое количество), кобальт, никель (содержится в табачном дыме), бериллий, свинец, кадмий и др.

c)     Лекарственные канцерогены

·        Рентгеноконтрастный препарат торотраст (включавший окись тория) применялся в 1930-1945 годах для диагностических целей при заболеваниях печени и селезенка и способствовал спустя 15–20 лет возникновению злокачественных опухолей. Отлагаясь в костях близ кроветворных тканей, природный торий-232 становится источником гораздо более опасных для организма изотопов - мезотория, тория-228, торона.

·        Противоопухолевые лекарства - некоторые лекарства, используемые для лечения опухолей (алкилирующие агенты, типа циклофосфамида, хлорамбуцила, бисульфана и тиотефа) воздействуют на синтез нуклеиновых кислот и в опухолевых клетках, и в нормальных клетках и могут вызывать онкогенные мутации (например, лейкемия - наиболее частое неопластическое осложнение химиотерапии рака).

·        Эстрогены– вызывают гиперплазию эндометрия, которая сопровождается сначала цитологической дисплазией, переходящей затем в рак эндометрия.

Предполагаемый механизм образования ДНК-повреждающих реактивных метаболитов в процессе обмена эстрогенов (J.Liehr, 1990) заключается в том, что благодаря ферментативным реакциям в тканях-мишенях (молочная железа, эндометрий и др.) из классических эстрогенов типа эстрадиола или эстрона образуются катехолэстрогены, в ходе метаболического восстановительного цикла возникают свободные радикалы, в частности семихиноны и их производные, которые в свою очередь индуцируют образование других свободных радикалов, включая супероксидный анион и перекиси липидов, которые могут повреждать белки и ДНК.

·        Стероидные гормоны – использование оральных контрацептивов и анаболических стероидов иногда связывают с возникновением доброкачественных печеночноклеточных аденом, описано несколько случаев возникновения печеночноклеточного рака.

·        Препараты различных групп, вызывающие гинекомастию (некоторые с известным стероидным эффектом, механизм действия других неясен), которая является предраковым заболеванием (рак молочной железы у мужчин): изониазид, ранитидин, метронидазол, метилдофа, эналаприл, амиодарон.

 

Общие закономерности действия химических канцерогенных веществ. Все химические канцерогенные соединения обладают рядом общих черт действия независимо от их структуры и физикохимических свойств. Прежде всего для канцерогенов характерен длительный латентный период действия. Опухолевая трансформация начинается не сразу после контакта канцерогена с клеткой: вначале канцерогенное вещество подвергается биотрансформации, в результате образуются канцерогенные метаболиты, которые внедряются в клетку, изменяют ее генетический аппарат, обусловливая малигнизацию. Проявление онкогенной активности канцерогена зависит от генетических особенностей, пола, возраста, коканцерогенных модифицирующих влияний. Канцерогенная активность вещества определяется скоростью и интенсивностью метаболических превращений и соответственно количеством образующихся конечных канцерогенных метаболитов, а также дозой вводимого канцерогена.

 

       III.      Полиэтиологическая теорияобъединяет две выше упомянутые теории.

 

      IV.      Генотоксическая (современная) теория

Превращение нормальной клетки в опухолевую является результатом стойких из­менений в геноме клетки. Т.е. все канцерогены генотоксичны, поскольку вызывают повреждение ДНК. С от­крытием молекулярных механизмов канцерогенеза появился новый взгляд на этиологию – генотоксическая теория. Вирусы, физические факторы и химические вещества - это только виды канцерогенов.

Молекулярные механизмы опухолевого роста

 У делящейся клетки с поврежденной ДНК есть выбор: либо приостановка деления до полной репарации повреждений, либо самоуничтожение путем апоптоза. Гибель одной клетки не может иметь ника­ких отрицательных последствий, а ее сохранение таит смертельную угрозу возникновения клона дефектных (потенциально опухолевых) клеток. Можно предполагать, что опухолевый рост возможен лишь потому, что дефектные клетки способны каким-то образом избегать апоптоза.

 Существует несколько механизмов, повреждение ко­торых может способствовать опухолевому росту:

• 
      промитогенные факторы (протоонкогены и протоонкобелки);
  
• 
      антимитогенные факторы (супрессоры);
  
• 
      механиз­мы защиты (репарация ДНК и апоптоз).
  

На периферии клетки существуют рецепторы ростовых факторов, воспринимаемые рецепторами внешние сигналы в виде каскадов реакций фосфорилирова­ния передаются внутрь клетки. Перенос митогенного сигнала от периферии клетки к ее генетическому аппарату осуществляется в виде каска­да реакций фосфорилирования посредством протеинкиназ (ферментов, фосфорилирующих белки). Волна митогенной импульсации в упрощенном виде сводится к передаче фосфат­ной группы, наподобие эстафетной палочки, от одной протеинкиназы к другой. В конечном итоге она достигает ядерных регуляторных белков (транскрипционных факторов), активи­рует их (тоже посредством фосфорилирования) и тем самым индуцирует перепрограммирование генома. После обработки сигнала в клеточном ядре поток молекул мРНК индуцирует митотическую актив­ность.



Рис. «Рефлекторная дуга» митогенного сигнала [по Лихтенштейну А.В. и Шапоту В.С., 1998].

Нерегулируемое размножение измененной клетки можно представить как возникновение очага «за­стойного» возбуждения в том или ином звене пути переноса митогенного сигнала. Повреждение гена и, как следствие, структурный дефект какого-либо из сигнальных белков, спо­собный зафиксировать его в постоянно активном состоянии (т.е. сделать независимым от «вышестоящих» регуляторных инстанций) – один из главных механизмов канцерогенеза. Нормальные гены, участвующие в переносе митогенного сиг­нала и потенциально способные на такое превращение, назы­ваются протоонкогенами. Под влиянием мутаций протоонкогены претерпевают так называемую активацию, что способствует их превращению в онкогены, экспрессия которых вызывает возникновение и прогрессию опухолей. Протоонкоген может превратиться в онкоген при замене в нем даже одного из 5000 нуклеотидов. В настоящее время известно около сотни протоонкогенов. Так, все ключевые белки, участвующие в переносе митогенного сигнала, кодируются протоонкогенами. Например, рецептор эпидермального фактора роста кодируется протоонкогеном erbB, тирозиновая протеинкиназа на внутренней поверхности плазматической мембраны клетки - протоонкогеном src, G-белки – протоонкогеном семейства ras, ядерные транскрипционные факторы являются продуктами протоонкогенов fos, jun, myc.

Протоонкогены являются акселераторами клеточного деления и в случае превращения в онкогены проявляют себя как доми­нантный признак.

В нормальных клетках присутствуют факторы, тормозящие клеточное деление, блокирующие каждый своим способом разные этапы митогенной стимуляции, это гены-супрессоры, или антионкогены. Одним из таких генов является ген р53, продукт этого гена является регулятором транскрипции, его называют «главным хранителем генома». Деятельность р53 проявляется в момент вхожде­ния клетки в фазу синтеза ДНК (граница фаз G1/S, когда проверяется це­лостность ДНК), в случае неудовлетворительной целостности ДНК запускается апоптоз.

 

Полная трансформация клетки, таким образом, является следствием не­скольких генетических событий: активации онкогена(ов) и ин­активации гена(ов), осуществляющих супрессорные функции.

Два типа генов управляют размножением клеток: протоонкогены, которые играют роль акселераторов деления, и гены-супрессоры, выполняющие функцию тормозов. Заклиньте акселератор или уберите тор­моза - и клетка, будто спущенная с цепи, начнет безостановочно делиться (J.M. Bishop, лауреат Нобелевской премии 1989 г.).

 

Стадии канце­рогенеза

1.  Индукция (инициация) заключается в мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение (протоонкоген превращается в онкоген) → клетка становится потенциально спо­собной к неограниченному делению; инициирующими факторами являются различные канцероге­ны.

 2.  Промоция (ускорение) - стимуляция клеточного деления промоторами, благодаря которой создается критическая масса ини­циированных клеток. Промоторы – это химические вещества, не вызывающие повреждения ДНК, не являющиеся канце­рогенами. Свою деятельность начинают онкогены → синтезируются онкобелки → количество инициированных клеток увеличивается.

 3.  Прогрессия - наряду с увеличением массы опухоли она постоянно приобретает новые свойства, «озлокачествляется» - все большую автономность от ре­гулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазивность, способность к образованию метастазов (обычно от­сутствующую на ранних этапах) и, наконец, приспособляемость к меняющимся условиям.

 

Опухоль представляет собой потомство (клон) одной первичной клетки, которая в результате много­стадийного процесса приобрела способность нерегулируемого роста. Первичная трансформированная клетка передает свои свойства только своим потомкам, т.е. «вертикально». При этом окружающие опухоль нормальные клетки в процесс перерождения не вовлекаются. Это представление получило название положения о клональном происхож­дении опухоли.

Клональная гетерогенность опухоли развивается из-за генетической нестабильности опухолевой клетки. В клетках опухоли могут происходить сотни тысяч мутаций, но только несколько из них способствуют росту, генетическому разнообразию и развитию опухоли. Они называются драйверными (driver). Остальные мутации, «пассажирские» (passanger), сами по себе не делают клетку злокачественной. Это приводит к появлению новых клонов, различающихся генотипически и фенотипически. В результате селекции отбираются и выживают самые злокачественные клоны. После химиотерапии остается всего 0,1% клеток опухоли, но так как клеточный цикл равен 24 часам, то опухоль может восстанавливаться через 10 суток и быть резистентной к прежней химиотерапии.

Драйверные мутации, изменения в количестве или структуре белков опухолевых клеток используют в качестве биомаркеров – мишеней, по которым подбирают лечение. Чем больше мишеней известно, тем более точным может быть выбор из потенциально эффективных схем лечения. Высокоэффективные противоопухолевые лекарственные препараты имеют таргетную (от англ. Target – цель) природу. То есть они специфически «нацелены» на строго определённые белковые молекулы, которые играют важную роль в функционировании опухолевых клеток.

Атипизм (от а + греч. typicos - образцовый, типичный) - совокупность признаков,  отличающих  опухолевую  ткань  от  нормальной, и составляющих биологические особенности опухолевого роста.

 Анаплазия или катаплазия (от ana - обратное, противоположное, kata - вниз + греч. plasis - формирование) - изменение структуры и биологических свойств опухоли, делающее их похожими на недифференцированные ткани.

 

Биологические особенности, характерные для доброкачественных и злокачественных опухолей

 1.     Атипизм размножения - бесконтрольное деление опухолевых клеток.

·        нерегулируемое размножение клеток (например, ослабление свойств опухолевых клеток тормозить митотический цикл и передвижение при контакте друг с другом, т.е. отсутствие контактного торможения);

·        утрата верхнего «лимита» числа делений клетки  (так называемого лимита Хайфлика): нормальные клетки делятся до опре­деленного максимального предела (у млекопитающих в условиях клеточной культуры до 30-50 делений), после чего они погибают, а опухолевые клетки приобре­тают способность к бесконечному делению (иммортализация - «бессмертие»данного вида клеток).

 2.     Атипизм регуляции роста и дифференцировки (дедифференцировка) - частич­ное или полное подавление процесса созревания клеток.

 Опухоль приобретает сходство с эмбриональными клетками, (мало митохондрий, рецепторов, особые белки-фетопротеины), при этом созревание остановлено, нет специализации, обучения клеток.

Этот атипизм резко выражен у злокачественных опухолей и слабо - у доброкачественных. Причинами его являются ут­рата опухолью факторов, стимулирующих дифференцировку ее клеток, или пониженная чувствительность кле­ток к ним.

 Процессы роста, дифференцировки и деления в норме находятся под контролем центральной эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном, гормонами щитовидной железы, инсулином.

Кроме этих общих факторов, в каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки (фактор роста эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкины).

Индукция роста и дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором фактора роста на клеточной мембране (в опухолевой клетке этот этап может быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники - циклические аденозин- и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и дифференцировки характерно преобладание цАМФ. Образование цГМФ сочетается с усилением пролиферации. В опухолевых клетках это типичный признак.

 3.     Биохимический атипизм но­вообразований включает:

·        интенсивный синтез онкобелков («опухолеродных» или «опухолевых» белков).

Эти белки обусловливают появление у клеток обязательных опухолевых особенностей (бесконтрольное деление, утрата ли­мита деления, иммортализация и др.).

·        уменьше­ние   синтеза   и   содержания   белков-супрессоров синтеза ДНК.

Дефицит гистонов способствует активации синтеза ДНК- и РНК-мат­риц, что в свою очередь приводит соответственно к уд­воению генов,  хромосом, белковой массы и к делению клеток.

·        образование несвойственных здоровым клеткам белков (напри­мер,    α-фетопротеина) и других веществ, называемых онкомаркерами (позволяют обнаружить рецидив, или метастазы опухоли на 3,5 месяца раньше появления клиники). 

α-фетопротеин (АФП) синтезируется   в норме  в   антенатальном   периоде  гепатоцитами   плода (от лат. fetus - плод), но почти не образуется постнатальными, «зрелыми» гепатоцитами.

·        изменение   способа   ресинтеза АТФ заключается в увеличении доли АТФ,   образуемой  в   ходе  гликолиза (анаэробного и аэробного) и уменьшения, соответственно, доли АТФ, ресинтезируемой в процессе тканевого дыхания (аэробного окисления).

В нормальных клетках и тканях в анаэробных условиях усиливается гликолиз. В присут­ствии кислорода он ингибируется (положительный эф­фект Пастера). Напротив, в опухолевых клетках интен­сивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных ус­ловий на аэробные не снижается, а сохраняется (отри­цательный эффект Пастера).

Усиление гликолиза в опу­холевых клетках обусловливает их высокую выжи­ваемость в условиях гипоксии.

Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты в клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению жизнедеятельности самой клетки (зона некроза расположена обычно в центре опухоли).

·        феномен суб­стратных «ловушек» заключается в уси­ленном захвате и использовании субстратов для энерго­образования (глюкозы), для построения цитоплазмы (аминокислот - отсюда «ловушка азота»), мембран клеток (холестерина), для защиты от свободных ради­калов и стабилизации мембран (например, антиоксиданта - токоферола).

Эта особенность повышает выжи­ваемость опухолевых клеток при контакте их с нормаль­ными клетками в условиях инвазивного роста и метаста-зирования.

·        снижение содержания в клетках опухолей цАМФ, оказываю­щего, как правило, тормозное влияние на их деление иувеличение цГМФ, стимулирующего пролиферацию клеток.

 

4.     Физико-химический атипизмпроявляется увели­чением содержания в опухолевых клетках воды, ионов калия и уменьшением в них кальция и магния.

·        увеличе­ние содержания воды облегчает диффузию субстратов метаболизма внутрь клеток и его продуктов наружу.

·        снижение содержания Са²⁺ уменьшает межклеточную адгезию, а это в свою очередь облегчает «отшнуровывание» клеток от ткани опухоли и движение их в окру­жающие нормальные ткани при инвазивном росте.

·        уве­личение содержания К⁺ препятствует в определенной мере развитию внутриклеточного ацидоза в связи с уси­лением гликолиза и накоплением молочной кислоты.

·        повышается величина отрицательного заряда поверхности опухолевых клеток, что способству­ет увеличению их взаимоотталкивания и проникновению по межклеточным щелям в нормальные ткани. Увеличе­ние отрицательного заряда поверхности клеток происхо­дит вследствие накопления на ней анионов нейраминовой кислоты.

·        повышается электропроводность и снижается вязкость клеточных коллоидов.

·        опухолевые клетки излучают в боль­шом количестве митогенетические лучи Гурвича (ультра­фиолетовые лучи с длиной волны 190-325 нм, способные стимулировать деление соседних клеток).

 

5.     Функциональный атипизм проявляется нарушени­ем функций клеток:

·        снижение секреции желудочного   сока   при   раке   желудка, образования желчи при раке печени и т.д.

·        неадекватное, нецеле­сообразное усиление   функций,   например   повышение синтеза инсулина инсулиномой - опухолью из клеток островков Лангерганса поджелудочной железы вызывает гипогликемическое состояние, а в ряде случаев - гипогликемическую кому.

·        «извращение» функций, напри­мер синтез опухолевыми клетками при раке молочной железы гормона щитовидной железы кальцитонина; синтез клетками при раке легких некоторых гормонов передней доли гипофиза - АДГ, АКТГ и др.

 

6.     Антигенный атипизм состоит в разнонаправлен­ных изменениях антигенного состава опухолевых кле­ток (антигенном упрощении или появлении новых антигенов).

·        антигенное упрощение - утра­та опухолевыми клетками антигенов, имеющихся в ис­ходных нормальных клетках (например, утрата раковыми гепатоцитами органоспецифического пече­ночного антигена, h-антигена).

·        появление новых антигенов, отсутствовавших в нормальных (на­пример, эмбрионального антигена α-фетопротеина в раковых гепатоцитах).

Утрата клетками но­вообразований органоспецифического антигена и появление в них эмбриональных антигенов (к которым не образуются антитела, так как они воспринимаются иммунной системой как свои) способствуют антигенной «маскировке» опухолевых клеток и «неузнаваемости» их иммунной системой.

 

7.     Морфологический атипизм делят на тканевый и клеточный.

·        Тканевый атипизм заключается в нарушении нор­мального соотношения тканевых структур.

·        Клеточ­ный атипизм проявляется полимор­физмом - разной формой и размерами клеток (клеточ­ный полиморфизм) и ядер (ядерный полиморфизм); уве­личением ядерно-цитоплазматического отношения; гиперхромией ядер; изменением числа, формы и размеров хро­мосом (хромосомные аберрации); увеличением количест­ва свободнолежащих в цитоплазме рибосом, участвую­щих в синтезе белков, увеличением размеров и числа ядрышек в ядрах, увеличением числа митоза, появлением различных по величине и форме митохондрий.

 

8.     Атипизм «взаимодействия» клеток опухоли с ор­ганизмом.

1)    Опухоль – «ловушка» питательных веществ, таких как глюкоза, азот, витамины. Характерно развитие гипогликемии, анемии.

2)    Изменение иммунного надзора (см. ниже).

3)    Опухоль - источник биологически активных веществ: ростовые и ангиогенные факторы, эктопические гормоны (АКТГ при раке легкого), гиперпродукция или угнетение синтеза гормонов при опухолях эндокринных желез.

4)    Паранеопластический синдром – проявление генерализо­ванного воздействия опухоли на организм. Его формы разно­образны: состояние иммунодепрессии, гиперкоагуляция, сердечно-сосудистая недо­статочность, мышечная дистрофия, пониженная толерантность к глюкозе, острая гипогли­кемия при опухолях больших размеров и др.

Одним из проявлений паранеопластического синдрома яв­ляетсяраковая кахексия, которая возникает в периоде, близком к терми­нальному. Она характеризуется потерей массы тела в основном из-за усиленного распада белков скелетных мышц (частично миокарда), а также истощения жировых депо.

В развитие раковой кахексии вносят вклад ряд явлений, развивающихся в организме опухоленосителя:

·        нарушение нервно-эндокринной регу­ляции обмена веществ;

·        усиление образования АТФ за счет гликолиза, что повышает расход субстратов энерго­образования;

·        ингибирование липопротеинлипазы, ка­тализирующей накопление липидов в организме;

·        сни­жение синтеза РНК, обеспечивающих синтез белков и дифференцировку   адипоцитов; 

·        образование фактора некроза опухолей, он же - кахектин - цитотоксический полипептидный гормон, известный также как TNF (tumor necrosis factor — фактор некроза опухолей). Он секретируется макрофагами и опосредует, воспалительные реакции. Практи­чески все клетки организма обладают рецепторами к этому гормону, эффекты которого поэтому могут быть весьма многообразными: шоковое состояние, падение артериального давления, расстройства липидного и углеводного обмена, ме­таболический ацидоз, активация нейтрофилов вплоть до гибе­ли организма, состояния анорексии и истощения организма.

·        снижение синтеза каталазы накопление избытка продуктов свободно-радикального и перекисного окисления;

·        сопутствующие опухоли осложнения:  боль,  кровотечение,  нарушение функций гастроинтестинальной системы; феномен улавливания опухолью субстратов из крови.

Кахексия может наблюдаться не только при злока­чественных, но и при некоторых доброкачественных опухолях при их определенной локализации: в желу­дочно-кишечном тракте (вследствие развития непрохо­димости или резкого нарушения секреторной, моторной и всасывательной функций); в головном мозге, в обла­сти трофических центров (вследствие нарушения нерв­но-гормональной регуляции обмена веществ и энер­гии).