итог физиология. ИТОГ физа. 2 блок Гипоксия типовой патологический процесс, характеризующийся недостаточностью биологического окисления, причина которого заключается в неадекватности снабжения тканей кислородом или нарушении его использования тканями. Гипоксия
 Скачать 0.59 Mb.
|
|
Классификация гипертермий 1. Пирогенно обусловленная (лихорадка). 2. Непирогенно обусловленные: эндогенные гипертермии (психогенные, центрогенные, рефлексогенные, эндокринные); экзогенные гипертермии (перегревание, лекарственная); поведенческая (при интенсивной физической нагрузке). Лихорадка – типовой патологический процесс, характеризующийся динамической перестройкой системы терморегуляции организма и временным повышением температуры тела в ответ на действие пирогенных веществ. В основе лихорадки лежит процесс перестройки терморегуляции, направленный на поддержание более высокой температуры тела. Поэтому к лихорадке нельзя относить иные случаи повышения температуры (все прочие виды гипертермий), развивающиеся вне связи с перестройкой центра терморегуляции, и участия пирогенов. Лихорадка относится к типовым патологическим процессам и имеет особое значение в патологии, т. к. сопровождает и участвует в сано- и патогенезе многих патологических процессов (воспаление, некоторые виды аллергии, гемолиз, введение сывороток и др.). Этиология лихорадки Пирогенами (жаронесущими) называют вещества, вызывающие лихорадку. Пирогены бывают первичные и вторичные. Первичные пирогены – это все вещества, которые подвергаются фагоцитозу, они могут быть: 1.Экзогенные (инфекционные и неинфекционные) агенты. Чаще всего липополисахариды и липоид А клеточных мембран грамотрицательных микроорганизмов (эндотоксины), клеточные стенки грамположительных бактерий, могут быть так же белки и нуклеиновые кислоты. 2.Эндогенные (фрагменты разрушенных клеток организма при травме, повреждении, некрозе, иммунные комплексы). Вторичные пирогены - образуются (синтезируются) в фагоцитах (нейтрофилах, моноцитах, тканевых макрофагах) при фагоцитозе первичных пирогенов, имеют пептидную природу. К ним относятся интерлейкины 1 и 6 (ИЛ-1, ИЛ-6), фактор некроза опухолей (ФНО), интерфероны. Патогенез лихорадки При лихорадке происходит изменение активности терморегуляторного центра гипоталамуса под влиянием вторичных пирогенов. Первичные пирогены поглощаются фагоцитами (нейтрофилы, моноциты, тканевые макрофаги), и далее эти клетки выделяют вторичные пирогены. Вторичные пирогены пересекают гематоэнцефалический барьер и достигают термочувствительных нейронов переднего отдела гипоталамуса, там они меняют функцию в первую очередь холодочувствительных нейронов: в них активируются ферменты фосфолипаза и циклооксигеназа (ЦОГ). Фосфолипаза расщепляет фосфолипиды клеточных мембран и образует из них арахидоновую кислоту. Далее под действием ЦОГ из арахидоновой кислоты образуются простагландины группы Е. Простогландины ингибируют фосфодиэстеразу, разрушающую циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ. В результате происходит смещение так называемой «установочной точки» центра терморегуляции, и нормальная температура тела начинает восприниматься как пониженная. «Установочная точка» – это механизм, локализующийся в нейронах преоптической области гипоталамуса и регулирующий пределы колебания температуры «ядра» тела. При лихорадке установочная точка смещается в сторону более высоких значений температуры. Следствием смещения установочной точки является активация процессов теплопродукции и снижение теплоотдачи. Происходит активация симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, в результате вырабатываются гормоны: адреналин, глюкокортикоиды, тироксин, под действием которых изменяется обмен веществ. Адреналин вызывает спазм сосудов кожи (уменьшение теплоотдачи) и активирует мотонейроны спинного мозга (мышечная дрожь – усиление сократительного термогенеза). Гормоны щитовидной железы, вырабатываемые при лихорадке в повышенных количествах, усиливают термогенез за счет усиления обмена веществ и разобщения окисления и фосфорилирования (т.е. окисление субстратов (глюкозы, жирных кислот), сопровождается не образованием АТФ, а рассеиванием тепловой энергии). Гормоны щитовидной железы кроме того потенцируют функциональные и метаболические эффекты катехоламинов, повышают чувствительность центра терморегуляции к действию пирогенов. Стадии лихорадки I. Стадия подъема температуры. На этой стадии теплопродукция превышает теплоотдачу. В первую очередь резко уменьшается теплоотдача. Активация симпатоадреналовой системы приводит к снижению кровоснабжения поверхностных тканей – кожные покровы бледные (возбуждение a-адренорецепторов – ангиоспазм). Возбуждение b-адренорецепторов сопровождается увеличением ЧСС, увеличением скорости кровотока (из-за усиления работы сердца). Увеличение ЧСС обусловлено также повышением возбудимости синусового узла при повышении температуры «ядра». Симпатоадреналовая реакция сопровождается увеличением АД, а вследствие этого растет фильтрационное давление в почках и увеличивается диурез. Возбуждение b-адренорецепторов бурой жировой ткани также сопровождается липолизом, окислением жиров, увеличением теплопродукции. Возбуждение центра теплопродукции вызывает активацию сократительного термогенеза, что проявляется ознобом, мышечной дрожью. Выработка тиреолиберина в гипоталамусе сопровождается увеличением продукции ТТГ и усилением выработки гормонов щитовидной железой. Тироксин и трийодтиронин усиливают основной обмен и разобщают окисление и фосфорилирование. Результатом всех описанных изменений является увеличение температуры тела. II. Стадия стояния температуры. Температура стабилизируется на постоянном высоком уровне. Центр терморегуляции, перейдя на другой уровень, подключает терморегуляцию за счет увеличения теплоотдачи, причем теплоотдача увеличивается ровно на столько, чтобы уравновесить теплопродукцию при повышенной температуре. На этой стадии наблюдаются сосудистые реакции: расширение периферических сосудов, в результате чего бледность сменяется гиперемией. Больные реагируют в этой стадии на тепло и холод соответствующими реакциями, как и здоровые. АД стабильное, а усиление секреции альдостерона вызывает снижение диуреза. III. Стадия снижения температуры. Наступает после элиминации первичных пирогенов. Установочная точка центра терморегуляции возвращается к своему прежнему уровню. Нормализуется функция симпатической НС. Теплоотдача преобладает над теплопродукцией за счет потоотделения. Наблюдается снижение температуры. Сосуды кожи расширяются, диурез несколько возрастает, усиливается потоотделение. Это привести к несоответствию объема циркулирующей крови относительно объема расширенного сосудистого русла, в результате чего может снизиться АД. Слишком быстрое падение температуры (критическое) может осложниться развитием коллапса. Поэтому легче переносится постепенное снижение температуры (литическое). Белковый обмен При заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой, часто обнаруживается отрицательный азотистый баланс - увеличивается выделение с мочой азотистых продуктов обмена, в частности мочевины и мочевой кислоты, что связано с усилением процессов распада белка. Последнее обусловлено преобладанием катаболических гормонов (адреналин, глюкокортикоиды, избыток гормонов щитовидной железы). Однако четкого соответствия между усилением распада белка и высотой температуры часто не наблюдается, и значительное усиление катаболизма обычно связано с инфекционной интоксикацией, в том числе с ее отрицательным влиянием на пищеварительную систему. Причиной распада белка при ряде инфекционных заболеваний является интоксикация, дегенеративные и воспалительные изменения в тканях, а также сопутствующее голодание из-за пониженного аппетита и ухудшения усвоения пищи. Вторичные пирогены (ИЛ-1, ФНО и др.) вызывают распад мышечных элементов, хрящей суставов, костной и других тканей (через апоптоз). На стадии выздоровления требуется восполнение белков. Углеводный обмен В начальном периоде лихорадки идет усиленный распад углеводов. Изменения в углеводном обмене происходят за счет активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В печени активируется гликогенолиз, снижаются запасы гликогена, глюконеогенез. В крови отмечается гипергликемия. Содержание гликогена в сердце не изменяется. Жировой обмен Изменения в жировом обмене происходят за счет активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При уменьшении углеводных резервов отмечается усиленное использование жиров для теплопродукции. При истощении в печени запасов гликогена окисление жира идет не до конечных продуктов, накапливаются кетоновые тела, с мочой выделяется ацетон (ацетонурия). Пациентам рекомендуется преимущественно углеводная диета, препятствующая накоплению кетоновых тел. При длительной лихорадке наблюдается исхудание организма. Главный фактор, ответственный за исхудание – фактор некроза опухоли (ФНО). ФНО и ИЛ-1 снижают активность липопротеинкиназы, блокируя тем самым липогенез в жировой клетчатке. Водно-электролитный обмен В первой стадии усиление почечного кровотока сопровождается повышением диуреза. Во второй стадии диурез снижается, происходит задержка воды в ряде органов, мышцах и воспалительных очагах (в виде экссудата). В связи с повышенной секрецией альдостерона ограничивается выведение из организма ионов натрия. Вместе с натрием задерживаются ионы хлора. В третьей стадии лихорадки диурез повышается, увеличивается секреция воды потовыми железами, с мочой и потом выделяется значительное количество хлорида натрия. Усиление потоотделения и изменение диуреза требуют постоянного возмещения жидкости. Изменение функции органов и систем при лихорадке Центральная нервная система Наиболее частыми жалобами у лихорадящих больных являются головная боль, сонливость, разбитость, апатия, гиперестезия. Механизм этих проявлений связывают с эффектами ИЛ-1. Могут быть бред, галлюцинации. Заболевания, сопровождающиеся лихорадкой, могут протекать как с явлениями угнетения высшей нервной деятельности, так и ее активации. Очищенные бактериальные пирогены обычно не оказывают отрицательного влияния на ЦНС. Сердечно-сосудистая система При лихорадке, как правило, увеличиваются частота и сила сердечных сокращений, что приводит к увеличению ударного и минутного объема кровотока. Повышение температуры на 1°С сопровождается обычно учащением сердцебиения на 8-10 ударов в 1 мин, которое обусловлено повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и прямым действием нагретой крови на синусовый узел сердца. Длительная непрерывная гипердинамия сердца, особенно при высокой лихорадке и ранее пораженном каким-либо патологическим процессом сердце (например, в результате инфаркта миокарда), может привести к перегрузочной сердечной недостаточности. Артериальное давление в начале лихорадки несколько повышено за счет спазма периферических сосудов. В период критического падения температуры давление может резко снизиться из-за ослабления тонуса сосудов. Система дыхания В первой стадии лихорадки частота дыхания незначительно снижается. Во второй стадии частота дыхательных движений увеличивается, но легочная вентиляция при этом существенно не изменяется, так как глубина дыхания уменьшается. Отмечено, что повышение температуры головного мозга вызывает учащенное дыхание (тахипноэ). Вместе с тем, потребление кислорода тканями мозга в диапазоне изменений температуры 38-42°С нарастает незначительно. Система пищеварения При лихорадке снижается аппетит, нарушается секреция и моторика желудочно-кишечного тракта, в результате нарушения в вегетативной нервной системе. Потеря аппетита связана с высоким уровнем ИЛ-1. У лихорадящих больных происходит снижение секреции слюны, язык становится сухим, обложенным. Снижается секреторная деятельность всех пищеварительных желез. Отмечаются также расстройства моторной функции желудка и кишечника: преобладание активности симпатического или парасимпатического отделов нервной системы в разные стадии лихорадки приводит к изменению тонуса кишечника, возникают спастические или атонические запоры. Значение лихорадки для организма. Лихорадка рассматривается в основном как сформировавшаяся в процессе эволюции защитно-приспособительная реакция организма на действие различных патогенных факторов. Вместе с тем, подобно воспалению и другим типовым патологическим процессам, она может оказать наряду с положительным и отрицательное воздействие на организм. Защитно-приспособительное значение лихорадки подтверждается следующими наблюдениями: • при лихорадке усиливается иммунный ответ организма вследствие активации Т- и В-лимфоцитов, ускорения превращения последних в плазматические клетки, что стимулирует образование антител; повышается образование интерферона; • умеренная степень подъема температуры тела может активировать функцию фагоцитирующих клеток и NK-клеток (натуральные киллеры); • активируются ферменты, угнетающие репродукцию вирусов; • замедляется размножение многих бактерий и снижается устойчивость микроорганизмов к лекарственным препаратам; • возрастают барьерная и антитоксическая функции печени; • гепатоциты усиленно продуцируют белки острой фазы; некоторые из этих протеинов связывают бивалентные катионы, необходимые для размножения микроорганизмов; • повышение температуры тела при лихорадке достаточно часто является первым и единственным признаком какого-либо заболевания, это сигнал тревоги. Отрицательные эффекты лихорадки на организм проявляются главным образом при резко выраженном и длительном повышении температуры тела. Они связаны со стимуляцией функции сердца, которая может привести к развитию перегрузочной формы сердечной недостаточности, особенно у людей пожилого и старческого возраста, а также у пациентов, ранее уже имевших то или иное заболевание сердца. Представляет опасность возможность развития коллапса при критическом снижении температуры тела в заключительную стадию лихорадки. При лихорадке высокой степени может произойти подавление иммунных реакций. Установлено, что умеренная лихорадка повышает выживаемость инфицированных животных, а чрезмерно высокая лихорадка увеличивает летальность. У детей при высокой лихорадке могут развиться судороги, которые не всегда устраняются приемом жаропонижающих препаратов. При температуре выше 41°С у детей может развиться отек мозга или острая недостаточность кровообращения из-за лабильности водно-солевого обмена. Длительно лихорадящие больные (при туберкулезе, бруцеллезе, сепсисе) обычно находятся в состоянии резкого истощения и ослабления жизненных функций. Конечно, при инфекционных заболеваниях нарушения вызываются не только действием высокой температуры, но и микробными токсинами. Возникающие при лихорадке изменения лишь отчасти зависят от действия высокой температуры тела и возбуждения симпатической нервной системы. Значительная часть наблюдаемых при лихорадке метаболических и функциональных сдвигов обусловлена воспалительными цитокинами. Под действием ИЛ-1 повышается основной обмен, стимулируется продукция других цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО, интерферонов). С их действием связаны снижение аппетита, мышечная слабость и миалгия. Воспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО, гамма-интерферон) наряду с развитием лихорадки вызывают снижение массы тела и дистрофические изменения в мышцах. Фармакологическая коррекция лихорадки Чрезмерная лихорадка, а в случае длительного периода и высокая, и даже умеренная, опасны для организма из-за возможных нежелательных последствий, что требует патогенетической коррекции жаропонижающими средствами. Практически существует два фармакологических подхода к снижению температуры: снижение активности терморегулирующего центра (термостата), снижение уровня термогенеза путем уменьшения интенсивности обменных процессов в клетках; можно снизить даже нормальный уровень температуры организма, применяется для искусственного охлаждения организма (гибернации) при некоторых операциях с целью замедления процессов гибели и саморазрушения клеток (фенотиазиновые нейролептики). Снижение активности терморегулирующего центра достигают с помощью жаропонижающие препараты, таких как нестероидные противовоспалительные средста (НПВС) и глюкокортикоиды. НПВС (ацетилсалициловая кислота, бутадион и др.) ингибируют в клетках гипоталамуса фермент циклооксигеназу, что приводит к снижению синтеза главного медиатора лихорадки - простагландина Е в терморегуляторном центре. Глюкокортикоиды снижают синтез не только ЦОГ, но и фосфолипазы, необходимой для образования арахидоновой кислоты, из которой образуются простагландины, а также препятствуют выработке вторичных пирогенов – интерлейкинов. Выраженность лихорадки могут ослабить средства, снижающие уровень гормонов щитовидной железы (антитиреоидные препараты), адреналина (ганглиоблокаторы), или блокирующие рецепторы для последнего (адреноблокаторы). Учитывая, что существуют и положительные эффекты повышенной температуры для организма, существуют лекарственные препараты не для снижения, а для повышения температуры организма (пирогенал). Пиротерапия применяется для ускорения скорости биохимических реакций и активации вследствие этого большинства органов и систем с целью активации иммунитета (синтез интерферона, лизоцима, интерлейкинов, ФНО, антител, усиление фагоцитоза) при хронических инфекционных и опухолевых заболеваниях, повышения детоксикационных функций организма, искусственного обострения вялотекущих, хронических воспалений. Другие виды гипертермий, помимо лихорадки, называют непирогенными гипертермиями. К ним относятся перегревание (экзогенная гипертермия) и ряд эндогенных гипертермий, имеющих черты сходства с лихорадкой, однако не связанных с действием пирогенов и не сопровождающихся смещением установочной точки в гипоталамуса. Для обозначения эндогенных гипертермий используется также термин «лихорадоподобные состояния» (ЛПС). Перегревание – состояние организма, при котором под воздействием внешних температурных факторов, происходит повышение температуры тела, сопровождающееся патологическими изменениями в органах и тканях. Виды непирогенных гипертермий (лихорадоподобных состояний): Нейрогенные ЛПС подразделяют на центрогенные, психогенные и рефлексогенные. Центрогенные ЛПС могут возникать при повреждении различных отделов головного мозга (кровоизлияниях, опухолях, травме, отеке мозга и т.п.). Причиной развития психогенных ЛПС могут быть функциональные нарушения высшей нервной деятельности (невроз, психические расстройства), значительное эмоционально-умственное напряжение; описаны случаи возникновения гипертермии под влиянием гипнотического внушения. Рефлексогенные ЛПС могут наблюдаться при почечнокаменной болезни, желчнокаменной болезни, раздражении брюшины, катетеризации уретры и т.д. При этом, как правило, возникает болевой синдром; нельзя исключить в некоторых случаях и микроповреждения тканей, приводящего к образованию первичных неинфекционных пирогенов. В таких случаях, очевидно, наряду с рефлекторным механизмом будет участвовать и обычный механизм действия пирогенных веществ. Эндокринные ЛПС наблюдаются при некоторых эндокринопатиях, с особенным постоянством при гипертиреозах. На выраженность температурной реакции влияют также катехоламины, прогестины (например, во 2 стадию менструального цикла прогестины повышают температуру), глюкокортикоиды (понижают). Вазопрессин (АДГ), аденокортикотропный гормон (АКТГ) и меланоцитостимулирующий гормон принимают участие в эндогенном антипирезе – механизме, ограничивающем развитие чрезмерно выраженной лихорадки. Лекарственные ЛПС возникают при энтеральном или парентеральном введении некоторых фармакологических препаратов: кофеина, эфедрина, метиленовой сини, гиперосмолярных растворов и др. Отличительные признаки непирогенных гипертермий и лихорадки
Иммунитет - это система защиты организма от всего генетически чужеродного, прежде всего многочисленных микроорганизмов («вторжение извне») и генетически измененных собственных клеток, включая раковые или отжившие свой срок, т.е. от "внутренней измены". Иммунный ответ осуществляется иммунокомпетентными клетками и продуктами их жизнедеятельности - цитокинами. Он необходим для того, чтобы освободить организм от антигенов. Антигены (АГ) – это чужеродные вещества, как правило, белковой природы, не похожие на собственные белки организма, причем, чем больше антиген отличается от собственных белков, тем сильнее на него формируется иммунный ответ. Иммунитет подразделяется на врожденный и приобретенный. Врожденный (наследственный), или преиммунный ответ – это совокупность неспецифических механизмов защиты от АГ. Представлен физиологическими барьерами, системой комплемента, белками острой фазы воспаления, фагоцитами, NK-клетками. Врождённый иммунитет активируется при первом появлении патогена быстрее, но распознаёт патоген с меньшей точностью. Он реагирует не на конкретные специфические антигены, а на определённые классы антигенов, характерные для патогенных организмов (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны). Приобретенный (специфический, адаптивный) – это собственно иммунный ответ, возникает против конкретных АГ. Главными характеристиками приобретённого иммунитета являются высокая специфичность и иммунологическая память, но он более медленный, по сравнению с факторами врожденного иммунитета. Однако, чем чаще организм встречается с патогеном, тем быстрее и активнее вырабатываются факторы иммунной защиты (клеточные и гуморальные). Если в элиминации АГ ведущую роль играют секреторные продукты В-лимфоцитов – антитела, то говорят о гуморальной форме иммунного ответа. Если же элиминация АГ осуществляется с участием цитотоксических Т-лимфоцитов, то это клеточный иммунный ответ. Первым на внедрение патогенного микроорганизма в организм реагирует врожденный иммунитет. Происходит это следующим образом. Патогенный микроорганизм входит в слизистую оболочку. Ее эпителиальные клетки с помощью рецепторов к патоген-ассоциированным паттернам (паттерн-распознающие рецепторы, например, TLR, toll-рецепторы, скавенджер-рецепторы и др.) узнают и идентифицируют его - определяют, к какому классу патогенов он относится (грамотрицательным или грамположительным бактериям, грибам, вирусам и т.п.). В результате эпителиальные клетки соответствующим образом активируются и начинают синтезировать множество молекул, в том числе сигнальные молекулы - хемокины (цитокины, которые стимулируют движение других клеток к месту, где они образуются). Они обеспечивают привлечение к этому месту различных клеток иммунной системы – нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, макрофагов и тучных клеток, которые также активируются веществами вторгшегося патогена. В результате организуется воспалительный микроочаг, который может справиться с внедрившимся патогеном. Взаимодействие с антигенами происходит в организме постоянно, и человек этого даже не замечает, так как клинических проявлений, которые воспринимаются как болезнь, не возникает. Если же патогенных микроорганизмов внедряется много и врожденный иммунитет с ними не справляется, подключается адаптивный иммунитет. В этом случае воспаление обычно переходит в стадию развернутого процесса с соответствующими симптомами болезни (боль, повышенная температура и др.). С патогеном взаимодействует дендритная или антигенпрезентирующая клетка (АПК). К АПК относятся макрофаги различного происхождения (моноциты, гистиоциты, клетки Купфера, мезангиальные, альвеолярные, эндотелиальные, микроглия, клетки Лангханса и др.). В макрофагах фагоцитоз проходит более деликатно, чем в нейтрофилах, где патоген просто разрушается. В АПК происходит вычленение антигенной детерминанты для дальнейшей презентации. Для этого АПК движется в лимфоузел и там передает информацию Т- и В-лимфоцитам. Эти клетки активируются и реализуют свою защитную функцию: В-лимфоциты превращаются в плазматические клетки, продуцирующие антитела, цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры) выходят в ткани, где при помощи перфорина и гранзима В осуществляют контактный киллинг патогена. Т-хелперы продуцируют цитокины, помогающие созреванию клеток иммунной системы. Презентация антигена иммунокомпетентным клеткам происходит при участии антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГС, синонимы: МНС – Major Histocompatibility Complex / человеческие лейкоцитарные антигены – HLA – Human Leucocyte Antigen). Антигены ГКГС I класса участвуют в формировании клеточного иммунного ответа, антигены ГКГС II класса участвуют в гуморальном иммунном ответе. Название «комплекс гистосовместимости» эти белки получили потому, что они были обнаружены при исследовании отторжения чужеродных тканей. При формировании иммунного ответа выделяются цитокины и сигнальные адгезивные молекулы (ИЛ1, ИЛ4, ИЛ6, ИЛ12, ИЛ15, ФНО, интерфероны, СД4, СД8, СД80, СД86 и др.). Так выглядит схема любого иммунного ответа, однако она может заметно видоизменяться в зависимости от того, какой именно патоген проник в организм. Если мы имеем дело с внеклеточными бактериями, их токсинами, чужеродными белками, глистами, то развивается гуморальный иммунный ответ и основными клетками в этом случае будут В-клетки, продуцирующие антитела, Т-хелперы 2 типа (Th2), помогающие им в этом, и эозинофилы. Если же в организм внедрились внутриклеточные бактерии, то наиболее эффективны в данной ситуации макрофаги, которые могут поглотить инфицированную клетку, и Т-хелперы 1 типа (Th1), помогающие им в этом. В случае вирусной инфекции эффекторными являются NK-клетки и Т-киллеры, которые уничтожают зараженные клетки методом контактного киллинга. Как мы видим, многообразие типов иммунный клеток и механизмов их действия неслучайно: на каждую разновидность патогена у организма имеется свой эффективный способ борьбы Тип иммунного ответа диктует сам АГ. Если АГ находится на клетке (трасплантант, опухолевая клетка, клетка, инфицированная вирусами или бактериями и т.д.), то в основном развивается клеточный иммунный ответ. На растворимые антигены (белки, полисахариды, а также бактерии, паразиты) формируется гуморальный иммунный ответ, и он осуществляет антибактериальную защиту и нейтрализацию токсинов. Включение иммунных механизмов начинается с момента проникновения патогена в организм (пути проникновения могут быть различные: чрезкожные, через дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, парентеральный, трансплацентарный). На следующем этапе кооперации осуществляется взаимодействие Т–лимфоцитов с В-лимфоцитами (в случае гуморального иммунного ответа), в ходе которого В-лимфоцит распознает АГ на поверхности АПК и получает стимуляцию от АПК с помощью ИЛ1, а от Т-хелпера — с помощью ИЛ2 для последующего деления и дифференцировки в клетки памяти или плазматические клетки, которые синтезируют антитела. Вначале это Ig M – низкоспецифические, затем, под влиянием лимфокинов, секретируемых Т-хелперами, - высокоспецифические Ig G и А. Иммуноглобулины различных классов имеют разное строение и соответственно различные свойства, но все они вступают во взаимодействие с АГ, способствуя в дальнейшем его элиминации (активируя комплемент, что способствует лизису корпускулярного антигена или привлекая фагоциты – опсонизация). Для формирования клеточного иммунного ответа необходимы те же этапы кооперации. Т-хелперы выделяют ИЛ2 и др. цитокины, необходимые для созревания и дифференцировки цитотоксических лимфоцитов, которые уничтожают антиген-несущую клетку с помощью своих цитокинов: ФНО, интерферонов. Много лимфокинов действует на фагоциты, - например МУФ – миграцию угнетающий фактор и т.д. (их десятки) привлекая их к АГ и стимулируя их активность. Таким образом, при клеточном иммунном ответе цитотоксические лимфоциты через фагоциты, NK-клетки и цитокины разрушают генетически чужеродные клетки. Иммунодефициты – нарушения нормального иммунологического статуса, которые обусловлены дефектом одного или нескольких механизмов иммунного ответа. Они подразделяются на первичные (врождённые и генетически обусловленные) и вторичные. Первичные иммунодефициты — состояния, при которых нарушение иммунных механизмов (продукции антител или Т-лимфоцитов) связано с генетическими нарушениями. Их подразделяют на 4 главные группы, в зависимости от того, какой компонент иммунной системы неполноценен: дефекты В- или Т- лимфоцитов, фагоцитирующих клеток или комплемента. Лидирует патология В-клеток, т. е. дефекты выработки антител, она составляет более 50% случаев первичного иммунодефицита, патология Т-клеток – 30%, дефекты системы фагоцитов менее 18%, недостаточность комплемента – приблизительно 2%, т. е. наиболее уязвимы те отделы иммунитета, которые эволюционно сформировались позднее. Дефекты В-клеточного звена иммунитета Агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) характеризуется снижением В-лимфоцитов и их неспособностью дифференцироваться в плазматические клетки. Является наследственным заболеванием, с Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Заболевание развивается в результате нарушения созревания пре-В-клеток в В-лимфоциты. В свою очередь, этот процесс связан с дефектом тирозинкиназы, которая участвует в трансдукции активирующих сигналов созревания В-лимфоцитов. Дефектный ген локализован в хромосоме Xq21. Заболевание, как правило, проявляется со второго полугодия жизни ребенка развитием хронических и рецидивирующих инфекций бронхо-легочного аппарата, придаточных пазух носа, среднего уха, бактериальных инфекций кожи и подкожной клетчатки, диареи и дисбактериоза. У больных не наблюдается реакций со стороны лимфатических узлов, селезенки в острый воспалительный период. У таких лиц не бывает гиперплазии миндалин, аденоидов. Часто наблюдается развитие аллергических реакций (на лекарственные средства, продукты и др.), полиартрит. Гипогаммаглобулинемия — избирательная неспособность к продукции какого-либо одного класса иммуноглобулинов, чаще Ig А – селективный имунодефицит Ig А, встречается с частотой 1:400. У этих больных часто развиваются аллергия и полиартрит. Страдают рецидивирующими бактериальными инфекциями, возбудителями которых являются стафилококки, стрептококки, пневмококки, нейсерии. Дефекты Т-клеточного звена иммунитета 1. Синдром Ди-Джорджи – врожденный дефект, связанный с гипоплазией или отсутствием тимуса (вилочковой железы) в сочетании с пороками развития крупных сосудов, сердца, паращитовидных желез, костей лицевого черепа. Гипоплазия (недоразвитие) тимуса ведет к повышенной чувствительности этих детей к инфекционным заболеваниям вирусной и грибковой природы. Гипоплазия паращитовидных желез проявляется развитием судорог из-за гипокальцемии. Дефект возникает в результате микрополомок на 22 хромосоме приблизительно на 8 неделе беременности вследствие неблагоприятных воздействий на плод. В эти сроки при внутриутробном развитии человека формируются так называемые «глоточные» карманы. В результате нарушения формирования 3 и 4-го глоточных карманов нарушается и структура органов, происходящих из них – тимуса, дуги аорты, паращитовидных желез, лицевого черепа. 2. Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) — обусловлен дефектами Т и В-лимфоцитов. Выраженное функциональное нарушение гуморального и клеточного иммунитета. Имеются многообразные дефекты в развитии иммунокомпетентных клеток. Характерны выраженная лимфопения и агаммаглобулинемия. Дети с данным дефектом, как правило, погибают в раннем возрасте. 3. ИД с атаксией–телеангиэктазией (синдром Вискотта–Олдрича) — иммунный дефект, проявляющийся в нарушении клеточного иммунитета и снижении антителообразования. Характерна триада клинических признаков: экзема, тромбоцитопения и инфекционные осложнения. Дефекты миелоидных клеток 1. Хроническая гранулёматозная болезнь – дефект генерации активных форм кислорода. 2. Синдром Чедиака-Хигаси – фагоциты не формируют фаголизосомы, в других случаях нарушается хемотаксис (синдром «ленивых лейкоцитов»). Дефекты системы комплемента Возможен генетически обусловленный дефицит любого компонента комплемента или ингибитора компонента комплемента. Чаще других встречается дефицит инактиватора С1q компонента комплемента, который является причиной наследственного ангиоотёка. Раньше он назывался ангионевротическим, что не совсем правильно, так как в возникновении отека нервная регуляция не имеет существенной роли. Отек обусловлен повышенной проницаемостью сосудов из-за чрезмерной активации системы комплемента. Некоторые активированные компоненты системы комплемента (С3а, С5а и др.) сами, и через стимуляцию дегрануляции тучных клеток (гистамин), повышают проницаемость сосудистой стенки. Провоцируют активацию системы комплемента иммуноглобулины, однако, чтобы активация не была безостановочной и не носила самоподдерживающий характер, в организме существуют ингибиторы. Если вырабатывается недостаточное количество ингибитора (50% от нормы и менее), то легко происходит активация системы комплемента, и человек страдает рецидивирующими отеками. Клинически заболевание проявляется внезапным отеком подкожной жировой клетчатки, который длится несколько дней. В области отека ощущается давление и боль, зуд не характерен. Излюбленная локализация – губы, лоб, щеки, веки, дорсальные части стоп, гениталии. В 25% случаев всех острых ангиоотеков встречается отек гортани, который может привести к смерти от асфиксии, если не произвести трахеостомию. Дефекты С1,С4,С2 обуславливают предрасположенность к болезням иммунных комплексов (системная красная волчанка — СКВ), С5–С9 – предрасположенность к инфекции, вызванной нейсериями, С3 – самые тяжёлые, приводят к летальному исходу. Вторичные иммунодефициты – это недостаточность иммунной системы, возникшая как следствие какого-то заболевания у ранее здорового человека, эта недостаточность может быть обратимой при устранении вызвавшей её причины. Вторичный иммунодефицит встречается значительно чаще, чем первичный, т. к. почти каждое серьёзное заболевание с длительным течением в какой-то степени ослабляет иммунную систему. Например, многие вирусные инфекции приводят к временному иммунодефициту. Многие препараты, которые используют для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, нервной системы, а также различные виды химио- и лучевой терапии оказывают воздействие на иммунные клетки. Одним из наиболее клинически значимых вторичных иммунодефицитов является синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), причиной которого является ВИЧ-инфекция. Следует отметить, что термином СПИД обозначается лишь последняя стадия (по клиническому течению) ВИЧ-инфекции, поскольку иммунодефицит формируется только на заключительном этапе болезни. ВИЧ-инфекция ВИЧ-инфекция— инфекционное заболевание, вызванное вирусом иммунодефицита человека. Возбудитель ВИЧ-инфекции относится к группе ретровирусов подсемейства лентивирусов. Он содержит однонитчатую линейную РНК и фермент ревертазу (РНК-зависимая ДНК полимеразу). Репликация вирусной нуклеиновой кислоты идет через стадию синтеза двунитчатой ДНК на матрице РНК (обратная транскрипция). В ядро клетки проникает ДНК-копия вирусной РНК, которая интегрируется с клеточным геномом. Транскрипция информации вирусной ДНК осуществляется при участии клеточной РНК-полимеразы. Созревание вириона путем почкования идет на клеточных мембранах. В организм вирус проникает с кровью и ее дериватами, клетками при пересадке тканей и органов, переливании крови, со спермой и слюной через поврежденную слизистую или кожу. Наибольшее распространение ВИЧ-инфекция имеет среди гомо- и бисексуальных мужчин, наркоманов, вводящих наркотики внутривенно и пользующихся "коллективными" шприцами; реципиентов гемотрансфузий (больные анемиями); детей родителей, больных ВИЧ-инфекцией. Проникнув в организм, возбудитель ВИЧ-инфекции внедряется в клетки, имеющие рецепторы CD4, к которым гликопротеины вирусной оболочки имеют высокое сродство. Наиболее богаты CD4-рецепторами Т-лимфоциты-хелперы, в которые в основном и проникает вирус. Однако помимо этого вирус способен внедряться и в моноциты, нейроны, клетки нейроглии, слизистой прямой кишки. Через 6-8 недель (реже - через 8-9 месяцев) после инфицирования появляются антитела к ВИЧ. Патогенез ВИЧ-инфекции. ВИЧ, инкорпорированный в геноме клеток организма в форме провируса, стимулирует транскрипцию РНК-вируса. На основе этой РНК синтезируются белковые компоненты вируса, которые затем интегрируют с его нуклеиновой кислотой. По завершении процесса "сборки" вирусные частицы отторгаются от клетки, попадают в межклеточную жидкость, лимфу, кровь и атакуют новые клетки, имеющие CD4 -рецепторы, приводя их к гибели. Вследствие этого развивается лимфопения. Кроме того, подавляется способность Т-хелперов продуцировать ИЛ-2. Одновременно наблюдается снижение (примерно на 80-90%) количества и функциональной активности естественных киллеров (NK-клетки). Число В-клеток, как правило, остается в пределах нормы, а функциональная активность их нередко снижается. Количество макрофагов обычно не изменяется, однако выявляется нарушение хемотаксиса и внутриклеточного переваривания чужеродных агентов. Отмечается также расстройство механизма "презентации" макрофагом антигена Т- и В-лимфоцитам. Указанные изменения создают предрасположенность больных СПИДом к инфекциям (оппортунистическим, которые вызывают заболевания только у иммунокомпрометированных лиц, например, пневмоцисты не опасны для здоровых), лимфоретикулярным опухолям (например, к саркоме Капоши), а также - неспособности к развитию аллергических реакций замедленного типа. Аллергия – это форма иммунного ответа организма на вещества антигенной или гаптеновой природы, сопровождающаяся повреждением структуры и функции собственных клеток, тканей и органов. Протекание реакции на антиген в одних случаях как иммунной, а в других как аллергической связано, во-первых, с характером антигена, его свойствами и количеством и, во-вторых, с особенностями реактивности организма. Повышенной иммунной реактивности способствуют: 1. Повышенная проницаемость кожных или слизистых барьеров, ведущая к поступлению в организм антигенов, которые в обычных условиях либо не поступают, либо их поступление ограничено (пыльца растений при поллинозе); 2. Выработка иммуноглобулинов преимущественно класса Е. 3. Нарушение инактивации биологически активных веществ. Например, при низкой способности плазмы крови связывать гистамин (так называемое гистаминопексическое свойство плазмы) освобождение его даже в небольших количествах может привести к патогенному эффекту и тем самым к развитию аллергической реакции. При хорошей гистаминопексии освобождающийся гистамин будет связан, и реакция на антиген пройдет как иммунная, без повреждения тканей. Многие из этих особенностей детерминированы генетически, другие являются приобретенными. Они и определяют, каким путем пойдет ответ на антиген, будет ли это обычная иммунная реакция, одна из тех, которые идут непрерывно в любом организме и которые внешне ничем не проявляется, либо в зависимости от сложившихся в данный момент условий эта реакция пойдет по пути аллергической. Этиология аллергических заболеваний Причиной аллергических заболеваний является аллерген, условиями их возникновения – определенные особенности внешней среды и состояние реактивности организма. Аллерген - вещество, вызывающее развитие аллергической реакции. Если введение вещества приводит к развитию аллергической реакции, то его называют аллергеном, если к развитию иммунной - антигеном. Следовательно, аллергены обладают всеми свойствами антигенов (макромолекулярность, преимущественно белковая природа, чужеродность для данного организма и др.). Многие низкомолекулярные соединения, например, лекарственные препараты, простые химические вещества (бром, йод, хром, никель и др.), а также более сложные продукты небелковой природы (некоторые микробные продукты, полисахариды и др.) при попадании в организм, не включают иммунных механизмов, но становятся антигенами после соединения с белками тканей организма. Такие соединения называют гаптенами. Все аллергены принято делить на две группы: экзо- и эндоаллергены (или аутоаллергены) образующиеся в самом организме. Существует классификация, в основе которой лежит способ попаданияаллергена в организм: воздушные, ингаляционные аллергены (бытовая и производственная пыль, пыльца растений, эпидермис и шерсть животных и др.) пищевые аллергены контактные аллергены, проникающие через кожу и слизистые оболочки (химические вещества, лекарства) инъекционные (сыворотки, лекарства) инфекционные (бактерии, вирусы) лекарственные. В каждую группу этой классификации входят аллергены различного происхождения. Классификация экзогенных аллергенов по происхождению неинфекционного происхождения: бытовые, эпидермальные, пыльцевые, пищевые, промышленные. инфекционного происхождения: бактериальные, грибковые, вирусные. Ниже дана более подробная характеристика наиболее распространенных групп аллергенов: 1. Домашняя пыль - сложный по своему составу аллерген, в который входят пылевые частицы одежды, постельного белья, мебели, плесневые грибки (в сырых помещениях), домашние насекомые, бактерии; основной компонент – клещи рода Dermatophagoideus, обитающие в постелях, подушках, питающиеся чешуйками рогового слоя эпидермиса. 2. Эпидермальные: перхоть, шерсть животных, перья птиц, чешуя рыб. 3. Лекарственные – любой препарат за исключением раствора глюкозы, хлорида натрия и т.п. 4. Пыльцевые – пыльца не всех видов растений, а только достаточно мелкая (диаметр не более 30 мкм) и обладающая хорошими летучими свойствами. В каждой климатогеографической зоне свои виды растений. Например, в России – пыльца березы (в мае), тимофеевки (в июле), полыни (в августе); в США – амброзия. Различные виды пыльцы могут иметь общие аллергены (пыльца злаковых) и поэтому могут давать перекрестные аллергические реакции между растениями и плодами из родственных семейств. Лицам, страдающим поллинозами, не стоит увлекаться применением внутрь лечебных трав. Стадии развития аллергии 1. Иммунологическая - охватывает все изменения в иммунной системе, возникающие с момента поступления аллергена в организм, образования антител или сенсибилизированных лимфоцитов и соединения их с повторно поступившим или персистирующим в организме аллергеном. Сенсибилизация – иммунологически опосредованное повышение чувствительности к антигену, т. е. образование антител или сенсибилизированных лимфоцитов. 2. Патохимическая, или стадия образования медиаторов – образование биологически активных веществ; стимулом к их возникновению является соединение аллергена с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами в конце иммунологической стадии. 3. Патофизиологическая или стадия клинических проявлений – характеризуется патогенным действием образовавшихся медиаторов на клетки, органы и ткани организма. |