патфиз. Патофизиология кроветворной системы. 2. Регуляция гемопоэза и причины ее нарушения
 Скачать 271 Kb.
|
|
1. ВВЕДЕНИЕ Предлагаемое пособие включает изложение причин и механизмов развития патологии кроветворения, а также дает основы для патофизиологического анализа изменений клеточного состава крови и знакомит с принципами патогенетической терапии анемий. Изменения состава крови нередко позволяют обнаружить патологию задолго до появления выраженных клинических признаков болезни или установить сдвиги в течении заболевания, например возникновение осложнения тогда, когда клиническими методами это еще не обнаруживается. Анализ крови требует умения сопоставлять изменения «красной» и «белой», оценивать отклонения в динамике, а также в комплексе с данными других методов исследования. Это невозможно без знания механизмов формирования патологии кроветворной ткани и ее реакций на изменения в других органах и системах организма, поскольку последние оказывают влияние на регуляцию гемопоэза. 2. Регуляция гемопоэза и причины ее нарушения Стволовая клетка костного мозга имеет возможность дифференцироваться по различным направлениям. В результате получаются эритроциты, тромбоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы, нейтрофилы, В- и Т-лимфоциты. Последние, в свою очередь, представляют сложную систему субпопуляций, различных в функциональном отношении. Направление дифференцировки стволовых клеток определяет субпопуляция так называемых дифференцирующих или гемопоэзрегулирующих Т-лимфоцитов. Если у животного удалить тимус или у человека имеется его аплазия, то возрастает процент клеток, дифференцирующихся по пути эритропоэза. При многих инфекциях или повреждении тканей лимфоциты переключают дифференцировку на лейкопоэз, а эритропоэз снижается. Среди гемопоэзрегулирующих Т-лимфоцитов имеются стимулирующие и ингибирующие эритропоэз. В частности через изменение их соотношения осуществляется стимулирующее влияние глюкокортикоидов на эритропоэз на уровне клеток-предшественниц. Эндокринная система регулирует гемопоэз и непосредственно, т.к. на стволовых и других клетках имеются специальные рецепторы. Влияние гормонов на систему кроветворения опосредуется не только через Т-лимфоциты, но и через изменение обмена веществ (уровень потребления кислорода, синтез белков, обмен кальция и т.п.). Глюкокортикоиды в физиологических дозах стимулируют образование эритроцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, но снижают лимфопоэз. Стимулируют эритропоэз также тестостерон, тироксин, а эстрогенные гормоны - снижают. Поэтому нарушения гемопоэза возникают при патологии различных эндокринных желез, гипофиза, гипоталамуса и других отделов центральной нервной системы. Размножение клеток крови, достигших III класса дифференцировки, регулируется специфическими гуморальными стимуляторами: лейкопоэтинами, тромбопоэтинами, эритропоэтинами и соответствующими ингибиторами, вырабатывающимися в различных органах. На их образование и чувствительность к ним клеток-мишеней гормоны тоже влияют. Эритропоэтины вырабатываются в эритроцитах. При гибели клетки они стимулируют компенсаторное усиление эритропоэза. Эритропоэтины вырабатываются также в почках и желудке. Их продукция возрастает при гипоксии этих органов и гиперплазии слизистой желудка, а при ее атрофии или хронической патологии почек - снижается. Полагают, что кортикостероиды влияют на эритропоэз и через усиление продукции эритропоэтинов в почках. При патологии иммунологической системы могут вырабатываться антитела против эритропоэтинов. Ингибиторы гемопоэза образуются в печени и селезенке. Селезенке в регуляции кроветворения принадлежит двойственная роль: во-первых, селезенка продуцирует ингибитор, блокирующий выработку эритропоэтинов; во-вторых, образует фактор, способствующий их действию, а, следовательно, направленный на стимуляцию эритропоэза. Почки выводят ингибиторы из организма. При повреждении их здесь могут образоваться вещества, угнетающие эритропоэз. Поэтому патология желудка, почек, печени, селезенки закономерно ведет к нарушению гемопоэза. В регуляции кроветворения действует система кейлонов - веществ, тормозящих размножение строго определенного ряда клеток. По мере старения клеток в них образуются соответствующие антикейлоны, снимающие торможение. Это позволяет поддерживать уровень продукции клеток каждого ряда. Большое значение имеют взаимоотношения кроветворных клеток и костно-мозговых макрофагов. Последние продуцируют простагландины, которые подавляют размножение предшественниц гранулоцитов и моноцитов, но стимулируют эритропоэз. Регулирующие влияния реализуются через универсальную систему циклических нуклеотидов (циклического аденозинмонофосфата и циклического гуанозинмонофосфата). Для пролиферации клеток имеет значение соотношение цАМФ/цГМФ. В различных клетках количество цАМФ резко превосходит количество цГМФ или приблизительно равно. Исключение составляют клетки костного мозга, где цГМФ во много раз больше, чем цАМФ. Увеличение количества цГМФ стимулирует пролиферацию костно-мозговых клеток, а цАМФ - тормозит. Под влиянием эритропоэтина количество цГМФ возрастает в результате повышения гуанилатциклазной активности. Содержащийся в плазме цАМФ стимулирует эритропоэз опосредованно через усиление продукции эритропоэтина в почках. Регулирующие гуморальные и нервные влияния на синтез циклических нуклеотидов реализуются при обязательном участии катионов кальция, необходимого для активации аденил- и гуанилциклазы. Кальций является обязательным компонентом механизмов регуляции пролиферации и дифференцировки клеток. Удаление паращитовидных желез у крыс и ограничение поступление кальция с пищей и водой вызывает выраженную гипоплазию кроветворной ткани костного мозга, обусловленную, главным образом, уменьшением эритроидных и лимфоидных популяций клеток. Ацетилхолин специфически активирует гуанилатциклазу, т.е. увеличивает в клетках количество цГМФ. В том же направлении влияют инсулин и кальцитонин. В обеспечении эритропоэза выполняют разнообразную функцию органы пищеварительной системы. Двенадцатиперстная кишка и тощая осуществляют всасывание железа. В слизистой желудка образуется фактор, регулирующий всасывание железа, и гликопротеин, необходимый для всасывания витамина В12. Последний имеет очень большое значение для гемопоэза, т.к. без него дифференцировка эритроцитов переключается на эмбриональный путь, снижается и нарушается развитие нейтрофилов и тромбоцитов. В печени депонируется витамин В12 и вырабатывается белок транскобаламин-2 - основной переносчик витамина В12 к клеткам костного мозга. Разрушаются состарившиеся, некачественные или слегка поврежденные эритроциты в селезенке. Эритроциты, сильно поврежденные, разрушаются в печени. Патология этих органов отражается не только на скорости разрушения эритроцитов, но и на их образовании, т.к. печень и селезенка, как уже отмечалось, продуцируют ингибиторы эритропоэза. 3. Нормативные показатели крови Понятие «норма» - это статистическим путем установленные границы для того или иного показателя у клинически здоровых людей. Границы нормы исследователями указываются несколько разные - более широкие и менее широкие. То и другое имеет преимущества и недостатки. Кроме того, в различных регионах нашей огромной, многонациональной страны показатели могут различаться в связи с этнографическими и климатическими условиями. Так, например, у жителей крайнего севера количество лейкоцитов ниже, чем в средней полосе и на юге. На основании сопоставления результатов исследований, выполненных в разных регионах страны, в настоящее время принято для взрослых считать нормативными показатели, приведенные в таблице 1.
Диапазон, принимаемый как границы нормы, в определенной мере является условным. Показатели, несколько выходящие за его пределы, могут встречаться и у здоровых лиц. Но в каждом таком случае следует особенно тщательно удостовериться в отсутствии патологии. Поэтому большую ценность представляют исследования крови, проведенные в порядке диспансерного наблюдения. Особенно важно это для лиц, которые по условиям производства подвергаются воздействию факторов, способных оказывать неблагоприятное влияние на систему кроветворения и проживающих в экологически неблагополучных районах. До начала семидесятых годов, когда был принят приведенный выше норматив, некоторые показатели существенно отличались. А именно: нижняя граница общего количества лейкоцитов принималась как 6000, а не 4000 в 1 мкл, минимальное количество нейтрофилов 3960, а не 2000 в 1 мкл, количество гемоглобина принималось 133-167 г/л, тогда как в настоящее время нижняя граница нормы для женщин снижена до 120 г/л. Согласно данным последнего времени нормативным рекомендовано считать общее количество лейкоцитов в диапазоне 4400-8800 в 1 мкл. На количество эритроцитов и лейкоцитов влияют различные экологические нарушения. Зависит оно и от циклических изменений солнечной активности: количество нейтрофилов закономерно снижается в годы ее повышения. 4. Гемобластозы Гемобластозы - опухолевые заболевания кроветворной ткани. Они многочисленны и разнообразны. Их объединяют в две группы. Первая группа - системные поражения кроветворной ткани. Их еще называют лейкемические гемобластозы или лейкозы. Вторая группа - регионарные поражения лимфоидной ткани с возможной генерализацией. Их называют нелейкемические гемобластозы. 4.1. Лейкозы Основой лейкозов является опухолевая трансформация какой-либо клетки, близкой к стволовой. Трансформация происходит в результате мутаций или под влиянием онкогенных вирусов. Ближайшие потомки стволовой клетки в норме способны выходить в кровь и образовывать колонии повсюду в кроветворной ткани. Поэтому к первичным механизмам патогенеза лейкозов относится диссеминация опухолевых клеток. Уже на ранних этапах болезни, когда нет еще каких-либо клинических симптомов, в любом участке костного мозга могут быть обнаружены так называемые бластные опухолевые клетки. Появляются они и в крови, где, по мере развития болезни, их становится все больше. Термином «бластные» обозначают клетки I-IV классов гемопоэза. Это очень крупные клетки, имеющие округлое ядро нежно-сетчатой структуры, а в нем одно или несколько ядрышек; узкий ободок цитоплазмы серо-голубого цвета без зернистости. Считают, что в норме так выглядят клетки трех первых классов в фазе синтеза ДНК. Если же клетка из этих классов находится в фазе покоя, то она имеет вид лимфоцита. Аналогично выглядят клетки IV класса, но цитохимически они уже начинают различаться. Однако, опухолевые клетки лишь похожи на клетки I-IV классов. Они от них качественно отличны по биохимическим и цитогенетическим признакам. Цитогенетическими исследованиями в опухолевых клетках при лейкозах закономерно выявляются хромосомные изменения в виде делеций с утратой ДНК или транслокацией, а также изменение числа хромосом. Опухолевые клетки, находясь на разных этапах развития, в той или иной мере утрачивают способность к созреванию и имеют те или иные атипичные признаки. Морфологически это выражается отклонениями размеров клетки, изменением формы ядра, несоответствием степени зрелости ядра и цитоплазмы, нарушением структуры хроматина в ядре, включениями в цитоплазме в виде палочек Ауэра. Опухолевые клетки легко разрушаются в процессе приготовления мазка и тогда предстают в виде аморфных лиловых образований, которые называют «клетки лейколиза» или «тени Боткина-Гумпрехта». Атипичны клетки и в биохимическом плане, а, следовательно, и в функциональном. Так, лейкозные клетки не обеспечивают антибактериальную защиту, тромбоциты не обеспечивают свертываемость крови, плазматические клетки могут вырабатывать атипические белки. Поэтому при гемобластозах нарушается иммунологическая реактивность, как в плане снижения защиты, так и в плане возможности возникновения аутоагрессии. В частности это нередко проявляется гемолизом. В патогенезе гемобластозов имеет большое значение опухолевая прогрессия. В основе ее лежит генетическая нестабильность, повышенная хромосомная изменчивость опухолевых клеток, приводящая к появлению в рамках первоначального опухолевого клона новых мутантных субклонов с большей автономностью, отбор которых определяет нарастание злокачественности. Если процесс длительно остается моноклоновым, то он имеет относительно доброкачественное, хроническое течение. 4.1.1. Основные проявления опухолевой прогрессии при гемобластозах Переход моноклоновой опухоли в поликлоновую. Угнетение нормальных ростков кроветворения. Прогрессирующая утрата клетками ферментативных и функциональных особенностей. Нарастание клеточного атипизма. Появление устойчивости к цитостатической терапии. Возникновение субклона, способного жить вне костного мозга, приводит к появлению метастазов в различные органы. Метастазы отличаются по своим свойствам от основной опухоли, например, иначе относятся к цитостатическим препаратам. 4.1.2. Классификация лейкозов и характерные изменения картины крови Опухолевые клетки сохраняют признаки трансформированной клетки. Ее тип и характер изменения генетического аппарата определяет форму (нозологическую принадлежность) лейкозов. Поскольку они крайне разнообразны, классификация лейкозов очень сложна и не завершена. По мере развития цитохимических и цитогенетических методик выявляются новые формы, подчас клинически и морфологически неразличимые. Опухолевый процесс может быть относительно доброкачественным, тогда лейкоз течет хронически. Опухолевый процесс может быть злокачественным, тогда лейкоз течет остро. 4.1.2.1. Острые лейкозы Острые лейкозы, в зависимости от того, из клетки какого типа идет опухолевый рост, подразделяют на: лейкозы миелоидного происхождения (острые миелолейкозы) лейкозы лимфоидного происхождения (острые лимфолейкозы) лейкозы из недифференцируемых клеток, т.е. из клеток первых трех классов, морфологически и цитохимически неразличимых. 4.1.2.1.1. Острые лейкозы миелоидного происхождения. Различают: миелобластный, миеломонобластный (клинически и морфологически они неотличимы), монобластный, мегакариобластный, промиелоцитарный, эритромиелоз острый. У взрослых людей острые лейкозы миелоидного происхождения составляют 85% общего числа гемобластозов, причем первые два встречаются среди них в подавляющем большинстве (до 80-90%). У детей эти формы редки. У них заболеваемость миелобластным и миеломонобластным лейкозами имеет два пика: первый - в возрасте 1-2 года, второй - в 10-12 лет. Миелобластный лейкоз у детей и у взрослых - разные заболевания. Наиболее характерный гематологический симптом лейкозов - это появление в крови бластных клеток. Этот симптом называют «омоложение крови». Поскольку бластные клетки при остром лейкозе не способны к созреванию, то при миелобластном лейкозе, как и при лейкозе из недифференцируемых клеток, возникает гематологический синдром, называемый «лейкемический провал» - при наличии бластных и зрелых клеток шестого класса, отсутствуют созревающие формы пятого класса. При острых лейкозах, в период развернутой картины болезни, бластные клетки в периферической крови составляют, как правило, более 20%. Очень резко выражен атипизм клеток. Количество лейкоцитов в крови при лейкозах изменяется различно. При острых и в начале хронических чаще отмечается уменьшение, подчас очень резкое. Но количество лейкоцитов может и возрастать. Если увеличение превышает 50000 в 1 мкл, достигая нескольких сот тысяч - это называют лейкемией, белокровием. Увеличение до 30000-50000 называют сублейкемией.
Имеется сублейкемия. Увеличение числа лейкоцитов произошло за счет клеток миелоидного ряда. Выражен симптом «омоложения» за счет, в основном, миелобластов (клеток IV класса) и промиелоцитов. В V классе отсутствуют переходные формы (миелоциты и юные) - «лейкемический провал». Такие изменения характерны для острого миелобластного лейкоза. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||