патфиз. Патофизиология кроветворной системы. 2. Регуляция гемопоэза и причины ее нарушения
 Скачать 271 Kb.
|
|
7.4.3.2. Характеристика анемий, возникающих в результате нарушения дифференцировки клеток По типу эритропоэза анемия - мегалобластическая. По интенсивности эритропоэза - гипорегенераторная. Как правило, гиперхромная (за исключением случаев, когда дефицит витамина В12 и (или) фолиевой кислоты имеет место одновременно с дефицитом железа. Тогда анемия может быть нормохромной). Анемия в этих случаях всегда макроцитарная. Поскольку образуется мало эритроцитов и железо не используется, то увеличивается его содержание в плазме - анемия гиперсидеремическая. 7.4.3.3. Принципы терапии Прежде всего, если возможно, необходимо устранить причину нарушения, например, провести дегельминтизацию при наличии широкого лентеца. Для лечения мегалобластических анемий, связанных с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты, назначают эти препараты (в случаях нарушения их всасывания - парэнтерально). Если нарушение эритропоэза было связано с дефицитом этих факторов, то кроветворение быстро нормализуется. Благоприятным является поступление в кровь на четвертый-пятый день огромного числа ретикулоцитов (до 250-500 %о). Этот симптом называют «ретикулоцитарный криз»: максимально он выражен на 7-10 день. Отсутствие его свидетельствует об ахрезии витамина В12 или фолиевой кислоты. В таких случаях прогноз неблагоприятен. Если появление мегалобластического кроветворения связано с гемобластозом - назначение витамина В12 или фолиевой кислоты противопоказано, как при всех опухолевых заболеваниях. 7.5. Анемии, возникающие в результате гемолиза Патологический гемолиз может быть острым и хроническим. Протекать он может внутри сосудов и вне их, в основном, в селезенке и печени, которые в результате увеличиваются. В случае внесосудистого гемолиза гемоглобин в макрофагах превращается в гемосидерин и железо утилизируется повторно. В случае внутрисосудистого - гемоглобин связывается с белком крови гаптоглобином. Если последнего окажется недостаточно, гемоглобин, оставшийся свободным, фильтруется в клубочках, а канальцами почек реабсорбируется и железо также утилизируется вновь. Однако часть его теряется со слущивающимися клетками канальцевого эпителия. Если содержние свободного гемоглобина в плазме достигает 250 мг/л, он выделяется с мочой и она приобретает очень темный, почти черный цвет. В результате гемоглобинурии теряется железо. Выраженный гемолиз приводит к образованию большого количества непрямого билирубина, поэтому может возникнуть желтуха. В норме эритроциты живут 120 дней. Если продолжительность их жизни уменьшается, но не ниже 100-90 дней, гемолиз полностью компенсируется усилением эритропоэза. Он может возрасти в шесть-восемь раз. Более резкое сокращение длительности жизни эритроцитов ведет к анемии. В зависимости от причин гемолиза анемии подразделяются на несколько подгрупп. 7.5.1. Гемолитические анемии вследствие генетических дефектов эритроцитов Генетические дефекты эритроцитов, в результате которых может возникать гемолиз, разнообразны. 7.5.1.1. Аномалии гемоглобина Аномалии гемоглобина встречаются в виде изменения соотношения нормальных его форм или в виде появления патологических. Нормальные формы гемоглобина А1, А2 и фетальный различаются составом полипептидных цепей (a-, b-, g-, d-цепи). Скорость синтеза каждой из них регулируется отдельным геном. Дефект его приводит к уменьшению синтеза той формы гемоглобина, в которую входит данная цепь. Цепи глобина, синтезирующиеся с нормальной скоростью и оставшиеся в избытке, денатурируются, осаждаются на клеточной мембране. Это приводит к ее ригидности и укорочению жизни эритроцитов. Примером качественного нарушения структуры глобина может служить S-гемоглобиноз. Дефект заключается в нарушении b-цепей глобина из-за замещения одной молекулы глютамина валином. В результате изменяется заряд молекулы. В случае гомозиготности по патологичксому гену S-гемоглобин составляет до 100% всего гемоглобина. Такие эритроциты приобретают серповидную форму. В результате возникают агрегады, нарушающие микроциркуляцию вплоть до возникновения некрозов, а эритроциты разрушаются. Возникает тяжелая гемолитическая анемия. Большинство таких детей погибает в возрасте до трех лет. У лиц гетерозиготных содержание S-гемоглобина не превышает 15-40% и анемия может протекать субклинически. Однако образование серповидных клеток, а соответственно и резко выраженный гемолиз возникают у них в условиях ацидоза, например, при гипоксии. Все формы наследственных аномалий гемоглобина объединяют понятием гемоглобинозы. Их описано более двухсот. Некоторые гемоглобинозы не проявляются клинически. Другие патологические формы гемоглобина обладают повышенным сродством к кислороду, что может вызвать гипоксию и привести к развитию эритроцитоза. Многие проявляются гемолитической анемией разной тяжести. При некоторых гемоглобинозах эритроциты непригодны для развития в них малярийного плазмодия. Поэтому эти гены особенно распространены в тех регионах, где мощным фактором естественного отбора веками была тропическая малярия («малярийный пояс» Земли). В частности это бывшие в прошлом малярийными районы Средней Азии и Закавказья. 7.5.1.2. Ферментные аномалии эритроцитов Ферментные аномалии эритроцитов также могут быть причиной наследственной гемолитической анемии. Формы наследственной патологии, заключающиеся в дефекте каких-либо ферментов, называют энзимопении или энзимопатии. В эритроцитах чаще встречаются различные дефекты глюкозо-6-фофатдегидрогеназы. Наследуются они сцепленно с Х-хромосомой. Известно более 30 патологических аллелей (вариантов) этого гена, которые дают разную степень выраженности дефекта. Поэтому аномалии этого фермента не всегда проявляются спонтанным гемолизом. Анемия в одних семьях возникает в детском возрасте, в других - у подростков и даже у взрослых (болезни-генокопии). Реже встречаются другие энзимопении (дефицит пируваткиназы, гексокиназы, фосфофруктокиназы и др.). При энзимопениях, в случае отсутствия спонтанного гемолиза, он провоцируется веществами с прооксидантным действием. При многих энзимопениях люди более устойчивы к тропической малярии. Поэтому эти формы наследственной патологии, как и гемоглобинозы, чаще встречаются среди коренного населения или выходцев из малярийных районов. Например, в некоторых районах Азербайджана лица с теми или иными дефектами эритроцитов составляют до 30% населения. 7.5.1.3. Аномалии структуры мембран эритроцитов При аномалиях структуры мембран эритроцитов нарушается водно-солевой баланс клетки (снижается содержание калия и воды, а натрия часто возрастает). Эти формы наследственной патологии объединяют понятием цитопатии. Такие эритроциты через несколько дней после выхода в кровоток приобретают сферическую форму - диаметр уменьшается, просветление в центре исчезает. Пластичность их снижается и, проходя селезенку, они фрагментируются и погибают. При наличии различных генетических дефектов продолжительность жизни эритроцитов сокращается. Они гемолизируются вне сосудистого русла, в основном в селезенке. Она увеличивается. Возникает желтуха. Гемолиз может быть компенсирован усилением эритропоэза. Тогда количество эритроцитов и гемоглобина остается в пределах нормы и лишь на фоне специфического пойкилоцитоза обнаруживаются признаки ускорения эритропоэза - ретикулоцитоз, полихроматофилия, появляются ядерные предшественники эритроцитов, а также нередко шизоциты. При недостаточности регенераторных возможностей костного мозга количество эритроцитов снижается, формируется анемия. Генетический дефект эритроцитов может быть приобретенным в результате соматической мутации клетки-родоначальницы эритропоэза. Тогда в крови наряду с нормальными эритроцитами появляются дефектные, неустойчивые к действию комплемента. Гемолиз происходит внутрисосудистый. На этой основе возникает болезнь Маркиафава-Микелли (пароксизмальная ночная гемоглобинурия). 7.5.2. Гемолитические анемии вследствие воздействия на эритроциты химических, механических и биологических факторов Некоторые химические вещества, в зависимости от дозы, могут вызывать гемолиз у всех людей. Например, бензол, толуол и их нитропроизводные, свинец, мышьяк, сапонин, лецитин. Вместе с тем, эритроциты некоторых людей повышенно чувствительны к действию химических веществ, особенно с прооксидантным действием. Причиной этого часто является энзимопения, клинически спонтанным гемолизом не проявляющаяся (в частности, в случаях гетерозиготности). Отмечается индивидуальная непереносимость сульфаниламидов, салицилатов, некоторых противомалярийных препаратов, заменителей витамина К, фенилсемикарбазида, нитрофурантоина, фенотиазида, гипероксии, нитритов, нитратов, анилина и мн. др. Эритроциты плода и новорожденного менее стойки к действию этих веществ. Поэтому гемолиз может быть вызван появлением их в крови матери. Гемолиз могут вызывать и эндогенные вещества, образующиеся, например, при повреждении почек. Механическое повреждение эритроцитов возникает в случае острого или хронического ДВС, т.е. при тяжелых ожогах, сепсисе, обширных повреждениях тканей, при тяжелых инфекционных заболеваниях, при коллагенозах и др., когда в организме выделяется много простагландинов, которые изменяют мембрану эритроцитов и теряется их физиологическая способность деформироваться при прохождении по капиллярам и они повреждаются. Повреждаются они при ДВС также в связи с появлением в кровотоке нитей фибрина. Механическому повреждению могут подвергаться эритроциты у отдельных лиц при длительной ходьбе, в связи с особенностями строения сосудов стопы. Могут повреждаться они при неудачном протезировании сердечных клапанов. В случаях химического и механического повреждения эритроцитов гемолиз идет внутрисосудистый. Поэтому возможна гемоглобинурия и потеря железа. Биологические факторы, способные вызвать гемолиз, это яд кобры, токсин гемолитического стрептококка, малярийный плазмодий, возбудители токсоплазмоза, инфекционного мононуклеоза и некоторые другие вирусы. Гемолиз в этих случаях может быть как внутри- так и внесосудистый. 7.5.3. Гемолитические анемии в результате иммунологических процессов 7.5.3.1. Аутоиммунные гемолитические анемии Аутоиммунные гемолитические анемии возникают, когда против собственных неизмененных эритроцитов вырабатываются антитела. Это может быть в результате наследственных или приобретенных нарушений иммунологической системы, а именно дефекта Т-супрессоров, а также при доброкачественной или злокачественной гиперплазии лимфоидной ткани, например, при лимфолейкозах, лимфосаркоме, опухоли виолочковой железы. Гемолитические анемии возникают при многих аутоиммунных заболеваниях, таких как красная волчанка, ревматоидный полиартрит и другие коллагенозы. Аутоиммунная анемия может также возникнуть при инфекции в случае сходства антигенных детерминант возбудителя и эритроцитов человека. Аутоантитела имеют различные свойства. Некоторые активизируются на холоду, а другие при повышении температуры. Поэтому гемолиз под действием аутоантител может протекать непрерывно или возникать приступообразно. Например, так называемый гемолитический криз может возникнуть после охлаждения. Гемолиз в этих случаях, в основном, внутрисосудистый. Поэтому после гемолитического криза возникает гемоглобинурия. 7.5.3.2. Анемии в результате изменения антигенных детерминант эритроцитов Антитела могут вырабатываться против своих эритроцитов при адсорбции на них вирусов, продуктов распада тканей, например, при опухолях, ожогах и др. Многие лекарственные препараты могут адсорбироваться на эритроцитах или связываться белками плазмы. Против таких комплексов вырабатываются антитела. В первом случае реакция антиген-антитело на эритроцитах ведет к их гибели. Во втором - эритроциты страдают косвенно в результате иммунологической реакции антиген + антитело + комплемент. Сенсибилизирующим действием обладают, например, пенициллин, стрептомицин, цефалотин, изониазид, индометацин, фенилбутазон, фенацетин, дилантин, хлорпромазин и ряд других лекарств. 7.5.3.3. Иммунологический конфликт матери и плода Если в кровь женщины при повреждении плаценты или во время родов попадут эритроциты плода, унаследовавшего от отца какой-либо антиген, которого нет у матери, то происходит продукция антител. Наибольшее значение имеет несовместимость матери и плода по вариантам антигенов системы резус и системы АВО как наиболее распространенным. Иммунизация может также произойти, если резусотрицательной женщине (девочке) перелить резусположительную кровь. Опасность иммунизации матери резус-антигенами плода меньше, если имеется одновременно несовместимость крови еще и по системе АВО. В этом случае эритроциты плода, попав в организм матери, быстро выводятся из кровотока в результате действия на них естественных антител a и b и не успевают вызвать иммунологический ответ на резус-антиген. Несовместимость по резус-антигенам дает более тяжелые последствия, чем по системе АВО. Антитела, выработавшиеся у матери, попадая в кровь плода, адсорбируются на эритроцитах, повреждая их. Такие клетки фагоцитируются макрофагами. Если гемолиз невелик, то плод может компенсировать его напряжением эритропоэза. Интенсивный гемолиз может привести к гибели плода или у новорожденного констатируется «гемолитическая болезнь». В крови такого ребенка очень много ретикулоцитов (до 300%о и более), выражена полихроматофилия, много ядерных клеток красной крови, могут появляться мегалоциты. Увеличены печень и селезенка. Ярко выражена желтуха. 7.5.3.4. Характеристики гемолитических анемий Группа гемолитических анемий наиболее разнообразная. По типу эритропоэза эти анемии нормобластические (за исключением гемолитической болезни новорожденных). По интенсивности эритропоэза могут быть различны. В случаях острого гемолиза или в начале хронического анемия гиперрегенераторная, т.к. из эритроцитов при их разрушении выделяются эритропоэтины. В случаях продолжительного гемолиза, из-за истощения кроветворной ткани анемия может стать гипорегенераторной. По насыщению эритроцитов гемоглобином чаще нормохромная. При гемолитической болезни новорожденного - гиперхромная. В случаях генетических дефектов (гемоглобинозы, энзимопатии) - нередко гипохромная. В случае генетических дефектов эритроцитов часто появляется специфический пойкилоцитоз, т.е. анемия характеризуется дополнительно как сфероцитарная («наследственный сфероцитоз»), серповидная, мишеневидная и т.п. Сфероцитоз и мишеневидность могут встречаться и при других анемиях. Если гемолиз внутрисосудистый, в плазме возрастает содержание железа (гиперсидеремическая анемия). При остром гемолизе, если одновременно не поражен костный мозг, характерным является нейтрофильный лейкоцитоз, а при аутоиммунных анемиях и связанных с протозойной или вирусной инфекцией, наоборот, лейкопения. 7.5.3.5. Принципы терапии Лечение зависит от причины гемолиза и тяжести его. Например, если наследственный дефект эритроцитов приводит к нерезко выраженной анемии, лечение не проводится. Если же наследственная анемия очень тяжелая, периодически прибегают к переливанию эритроцитарной массы, но это усугубляет опасность гемосидероза. (Для удаления железа назначают десферал). При энзимопениях и цитопатиях, а также при аутоиммунных реакциях в случаях очень тяжелого течения болезни удаляют селезенку, чтобы продлить срок жизни эритроцитов. В случаях аутоиммунных анемий прибегают к подавлению иммунологической системы, в частности, путем введения глюкокортикоидов. Необходимо устранить влияние экзогенных гемолизирующих факторов. Для профилактики гемолиза при лечении препаратами с прооксидантным действием рекомендуется назначать антиоксиданты, например, аскорбиновую кислоту. В случае острого гемолиза, представляющего опасность для жизни, прибегают к переливанию эритроцитарной массы (переливание цельной крови противопоказано из-за опасности усиления ДВС). Интенсивное лечение требуется в случаях гемолитической болезни новорожденных, если она резко выражена. Наибольшую опасность для ребенка представляет резкое повышение в крови непрямого билирубина, токсичного для клеток нервной системы. Он может вызвать необратимое ее повреждение. Для устранения билирубина и гипоксии прибегают к обменным переливаниям крови. Кровь I группы, совпадающую с резус принадлежностью ребенка, вливают небольшими порциями (20-30 мл), предварительно выпустив соответствующий объем крови ребенка. Но эта операция чревата многими осложнениями. Поэтому в нетяжелых случаях ограничиваются применением фенобарбитала, который активирует соединение билирубина с глюкуроновой кислотой, т.е. его дезинтоксикацию. У доношенных детей анемия на почве резус-несовместимости выражена тяжелее, чем у рожденных на 2-3 недели раньше срока. Это связано с тем, что у недоношенных меньше резус-антигена на эритроцитах. Об интенсивности гемолиза можно судить по содержанию билирубина в околоплодных водах. В случае, если он резко выражен, прибегают к родоразрешению раньше срока. Антитела выделяются с молоком. Поэтому новорожденного около двух недель вскармливают молоком другой женщины. В отличие от резус-конфликта при несовместимости по АВО не прибегают ни к обменным переливаниям, ни к досрочному родоразрешению, поскольку гемолитическая болезнь течет легче. 7.6. Анемия постгеморрагическая После массивной кровопотери может возникнуть анемия. У новорожденных-близнецов это может случиться из-за перехода крови от одного близнеца к другому. В случаях родоразрешения путем кесарева сечения, когда ребенка приподнимают - кровь отливает в плаценту. В первые два часа после значительной кровопотери объем крови восполняется поступлением жидкости из тканей. Снижается количество эритроцитов и гемоглобина в единице объема. Но признаков измененного эритропоэза еще нет. Такое положение называют олигоцитемией. На протяжении трех-пяти дней количество эритроцитов в организме продолжает снижаться. Это происходит потому, что с тканевой жидкостью из тканей в кровь поступают гемолизины. В результате гемолизируется часть эритроцитов. Из них выделяются эритропоэтины и эритропоэз усиливается. Количество ретикулоцитов после кровопотери резко возрастает уже через два-три часа и достигает максимума через 6-11 дней. Появляются полихроматофильные эритроциты, могут появляться единичные ядерные предшественники эритроцитов. Формируется анемия. Если потеря крови очень большая, а запасы железа были невелики, то при интенсивном эритропоэзе его может не хватить. Тогда снижается насыщенность эритроцитов гемоглобином. |