патфиз. Патофизиология кроветворной системы. 2. Регуляция гемопоэза и причины ее нарушения

• Название: 2. Регуляция гемопоэза и причины ее нарушения
• Анкор: патфиз
• Дата: 18.06.2020
• Размер: 271 Kb.
• Имя файла: Патофизиология кроветворной системы.doc
• Тип: Изложение; #131274
• страница: 6 из 8

7.4.2. Анемии в результате уменьшения образования гемоглобина
7.4.2.1. Причины уменьшения синтеза гемоглобина
Это может быть нарушение синтеза гема или недостаток белка. Нарушение синтеза гема является следствием или неспособности использовать (ахрезия) железо или дефицита его в костном мозге.
7.4.2.1.1. Ахрезия железа
Она является результатом уменьшения синтеза порфиринов или нарушения включения железа в порфириновое кольцо. Блокада на пути синтеза протопорфирина может быть результатом генетического дефекта обеспечивающих его ферментов. Встречается это чаще у мальчиков и молодых мужчин, т.к. дефект наследуется сцепленно с полом.

Такое нарушение может быть связано и с дефицитом витамина В₆. К возникновению его существует генетическая предрасположенность, которая может выявиться при лечении препаратами-антагонистами витамина В₆ (изониазид, циклосерин, левомицетин).

Блокада гемсинтетазы (фермента, включающего железо в порфириновое кольцо) также может быть как наследственной, так и приобретенной, например, вызванной отравлением свинцом.

В случаях синтеза гема эритроциты не насыщаются гемоглобином, а железо неиспользованное остается в эритроцитах и в плазме, где его содержание возрастает в два-три раза. Избыток его откладывается в тканях и формируется гемохроматоз.
7.4.2.1.2. Дефицит железа в костном мозге
Дефицит железа в костном мозге уменьшает синтез гема наиболее часто. Причин возникновения дефицита железа в костном мозге много.

Понимание этого вопроса облегчается при рассмотрении основных звеньев обмена железа.

Железо всасывается, соединяясь в стенке кишечника с белком апоферритином, который передает железо в кровь на специальный белок трансферрин. Последний отдает его, в первую очередь, в костный мозг, во вторую - тканям на синтез железосодержащих ферментов (цитохромов, каталазы, пероксидазы). Остальная часть железа депонируется в печени и селезенке в связи со специальным белком. По мере надобности оно из депо мобилизуется в кровь. Мобилизация и отдача в костный мозг из крови может быть нарушена из-за генетических дефектов ферритина или трансферрина. Тогда костный мозг будет испытывать недостаток железа, хотя в организме его вполне достаточно.

Чаще железа костному мозгу не хватает из-за его дефицита в организме.

Во-первых, это может быть следствием усиленного расхода при беременности, в период быстрого роста организма (у детей первого-второго года жизни и у подростков), при инфекционных заболеваниях в результате повышенного расхода тканевых железосодержащих ферментов и в связи с усилением иммуногенеза и обмена веществ при лихорадке и др.

Во-вторых, дефицит может быть следствием повышенных потерь железа. Это имеет место при хронических даже мелких, но частых кровопотерях, на которые человек не обращает внимания или их не замечает (кровотечения менструальные, геморроидальные, из десен, гематурия и т.п.). Теряется железо также при лактации.

В третьих, дефицит может создаваться из-за уменьшения всасывания железа в двенадцатиперстной кишке и тощей. Это может быть связано с патологией кишечника, в частности, например, при лучевых поражениях, т.к. кишечник очень чувствителен к ним. Кроме того, всасывание снижено при генетических дефектах транспортных белков (апоферритина и трансферрина), при лихорадке, патологии желудка и нерациональном составе пищи.

Дело в том, что в кишечнике всасывается, в основном, двухвалентное железо, а трехвалентное практически не всасывается. В слизистой тела желудка продуцируется специальный фактор, который препятствует превращению двухвалентного железа в трехвалентное. Продукция этого стабилизирующего фактора возрастает при повышении потребности организма в железе. Так организм регулирует всасывание железа. Атрофия слизистой желудка или резекция его лишают организм возможности усилить всасывание при повышении затрат. Соляная кислота на всасывание железа непосредственно не влияет. Но при ахилии всасывание железа может снизиться из-за недостатка стабилизирующего фактора и аминокислот, т.к. последние способствуют сохранению железа в двухвалентной форме. Поэтому из животных продуктов железо всасывается лучше, чем из растительных. При белковом голодании всасывание железа уменьшается. Мешает всасыванию образование оксалатов и фосфатов железа, а также ионы кальция и вещества, содержащиеся в чае, т.к. они образуют с железом нерастворимые комплексы. Способствуют всасыванию аскорбиновая кислота и фруктоза.

При обычном рационе питания всасывается не более 10% содержащегося в пище железа. Поэтому дефицит из-за недостатка железа в пище у взрослых может быть лишь при голодании или исключительно молочном питании (диете). У новорожденных и грудных детей дефицит возникает в случае дефицита железа в организме матери.

Дефицит железа - ситуация опасная тем, что создает ряд порочных кругов, все более и более ухудшающих положение. Наиболее чувствительны к дефициту железа эпителиальные ткани. Возникающая атрофия слизистой кишечника влечет за собой клинически незаметные микрокровопотери через желудочно-кишечный тракт, что усугубляет дефицит. У женщин при дефиците железа усиливаются менструальные кровотечения, не поддающиеся гормональной терапии. Атрофия слизистой желудка снижает всасывание железа из-за недостатка стабилизирующего фактора. Это уже третий порочный круг. Кроме того, атрофия слизистой желудка приводит к уменьшению продукции эритропоэтина и в результате снижается эритропоэз.

Поскольку костный мозг захватывает железо из крови в первую очередь, дефицит его проявляется, прежде всего, нарушением тканевых дыхательных ферментов, а не снижением синтеза гема. Исследуя кровь, врач может долго не заметить неблагополучия. Такое положение называют «скрытым дефицитом железа». Однако, нарушение окислительных процессов клинически проявляется эмоциональной депрессией, слабостью, болями в мышцах как после большой физической нагрузки. Появляется раздражительность, снижается работоспособность, а у учащихся - успеваемость. Могут возникать дистрофические изменения в сердечной мышце. Из-за слабости мышц сфинктеров может быть затруднено удержание мочи при кашле. У детей нередко ночное недержание мочи. Кожа становится сухой. Появляются трещины, особенно в углах рта и вокруг анального отверстия. Волосы секутся, ногти становятся исчерченными, ломкими. В результате атрофических изменений слизистой языка он становится красным, блестящим. Возникает ощущение боли и жжения в языке. Затрудняется глотание из-за спазма верхней части пищевода. Из-за атрофии слизистой желудочно-кишечного тракта нарушается пищеварение. В результате изменения эпителия кожи, дыхательных путей, кишечника снижается устойчивость к инфекциям, тем более, что дефицит железа снижает фагоцитоз и антителообразование. В связи с атрофическими изменениями эпителиальных тканей снижается функция печени и эндокринных желез, в частности, коры надпочечников, что снижает резистентность организма.

О дефиците железа могут сигнализировать извращения вкуса и отношения к запахам: появляется склонность есть мел, сырое мясо, невареную крупу; становится приятен запах бензина, керосина, выхлопных газов, ацетона. Перечисленные симптомы, появление которых возможно уже в период скрытого дефицита железа, прогрессируют и проявляются во всей полноте по мере его нарастания. На каком-то этапе развития патологии клиническая картина дополняется анемией. Это так называемая железодефицитная анемия.

Скрытый дефицит железа имеет место у многих клинически здоровых людей (от 10 до 30% в разных регионах). Особенно неблагополучны дети первого-второго года жизни, подростки и женщины детородного возраста. У молодых женщин скрытый дефицит железа имеется приблизительно в 30% случаев. Беременность, роды, лактация в таких случаях приведут анемии, т.к. скрытый дефицит превратится в явный. Даже скрытый дефицит железа у беременной женщины опасен, т.к. может приводить к асфиксии плода, возрастает частота недоношенности и мертворождений, а также частота гнойно-септических осложнений после родов, т.к. снижена устойчивость к инфекциям. Ребенок достаточного количества железа не получит.

В настоящее время приблизительно 30% детей, родившихся в срок, имеют дефицит железа. Особенно же высок он у недоношенных, т.к. накопление железа у плода идет в основном в последние три месяца и недоношенность на 1-2 месяца снижает количество железа у новорожденного вдвое и более.

Содержание железа в сыворотке крови у клинически здоровых людей колеблется широко: у мужчин от 800 до 1800 мкг/л, у женщин - от 600 до 1400 мкг/л. Но цифра ниже 1200 уже не гарантирует благополучия, а цифру ниже 1000 рекомендуется считать показателем скрытого дефицита железа. Появление анемии - это признак дефицита, зашедшего уже очень далеко.


7.4.2.1.3. Дефицит белка
Дефицит белка в организме может привести к снижению образования белковой части гемоглобина. Причиной недостатка белка может быть белковое голодание или потеря белка (обширные ожоги, очаги гнойного воспаления, патология почек и т.п.).
Нарушение эритропоэза при уменьшении синтеза гемоглобина прежде всего проявляется уменьшением насыщенности эритроцитов гемоглобином. Среднее содержание гемоглобина становится менее 27 пг. Цветовой показатель снижается до 0,7-0,4. Гипохромные эритроциты живут меньше, чем нормохромные. При их гибели выделяются эритропоэтины. В результате усиления регенерации количество эритроцитов может довольно долго удерживаться в пределах нормы за счет поступления ретикулоцитов, однако со временем возникает дизэритропоэз. Клетки, не созревая, разрушаются, т.е. эритропоэз становится неэффективным. Кроме того, в желудке уменьшается продукция эритропоэтинов, т.к. идет атрофия слизистой. В результате анемия приобретает гипорегенераторный характер. Ретикулоцитов в крови становится все меньше, количество эритроцитов начинает быстро убывать. Появляется микроцитоз и неспецифический пойкилоцитоз.
7.4.2.2. Характеристика анемий, связанных с уменьшением образования гемоглобина
Эти анемии всегда нормоцитарные (нормобластические). Как правило, гипорегенераторные (за исключением железодефицитной в самом ее начале). Всегда гипохромные, часто гипохромия выражена очень резко. Содержание железа в плазме снижается (анемия гипосидеремическая), за исключением сидероахрестических анемий. В последнем случае оно резко возрастает - анемия гиперсидеремическая. Часто имеет место микроцитоз - анемия микроцитарная. В случаях дефицита железа и белка очень часто возникает лейкопения.

7.4.2.3. Принципы терапии
Тактика врача зависит от причины снижения продукции гемоглобина. В случае дефицита железа вводят его препараты энтеральным путем или, если нарушено всасывание, парэнтеральным. Для улучшения всасывания железа назначают аскорбиновую кислоту и богатое белками питание. Поскольку при дефиците железа возникает атрофия слизистой желудочно-кишечного тракта, то может быть нарушено всасывание витаминов, в частности витаминов В₆, В₁₂ и фолиевой кислоты, необходимых для гемопоэза. Поэтому рационально назначать и их.

Если имеется ахрезия железа, то препараты железа противопоказаны, а назначаются препараты для усиления выведения железа из организма, например, десферал. Витамин В₆ назначается только в случаях блокады синтеза протопорфирина, т.к. входит в состав участвующего здесь фермента. Однако назначение его неуместно в случае блокады гемсинтетазы, когда порфирин остается в избытке, вызывая повышение чувствительности кожи к солнечным лучам, в результате чего могут возникать ожоги. Активация ферментов, участвующих в синтезе гема, возможна путем применения ряда фармакологических препаратов.
7.4.3. Анемия в результате расстройства дифференцировки клеток красной крови
7.4.3.1. Причины переключения дифференцировки клеток красной крови на мегалобластический путь
а) генетические дефекты ферментов, переводящих витамин В₁₂ и фолиевую кислоту в активную форму, а также ферментов, обеспечивающих синтез пуриновых и пиримидиновых оснований и другие звенья синтеза ДНК (ахрезия витамина В₁₂ и фолиевой кислоты);

б) применение цитостатических препаратов, являющихся антагонистами фолиевой кислоты (например, метотрексата и др.);

в) гемобластозы;

г) дефицит витамина В₁₂ или фолиевой кислоты. Это является наиболее частой причиной анемии в результате нарушения дифференцировки клеток.

Витамин В₁₂ и фолиевая кислота (их активные формы) принимают участие как кофакторы в разнообразных биохимических реакциях. Они играют большую роль в синтезе пуринов, пиримидинов, их метилировании, в образовании тимидина и уридина, в синтезе метионина и других реакциях. Существенное влияние этих факторов на синтез ДНК и РНК определяет их значение для пролиферации и созревания клеток.

В норме витамин В₁₂ превращается в организме в две кофакторные формы. Одна из них участвует в образовании активной формы фолиевой кислоты, необходимой для синтеза тимидинфосфата, включаемого в ДНК. Поэтому дефицит и витамина В₁₂ и фолиевой кислоты проявляется идентичными нарушениями гемопоэза.

Вторая кофакторная форма витамина В₁₂ необходима для нормального обмена жирных кислот. При недостатке витамина снижается их синтез и накапливается токсичная малоновая кислота в результате чего нарушается образование миелина. Поэтому при дефиците витамина В₁₂ не только нарушается пролиферация и созревание клеток, но возникают также серьезные неврологические нарушения, связанные с демиелинизацией задних и боковых столбов спинного мозга и периферических нервов. Это проявляется шаткой походкой, нарушением периферических рефлексов, гиперестезией. При дефиците только фолиевой кислоты неврологических нарушений нет.

Витамин В₁₂ депонируется в печени и резерва этого достаточно на несколько лет. В нормальном пищевом рационе его имеется больше, чем необходимо человеку. Поэтому недостаточное поступление с пищей является исключительно редкой причиной дефицита витамина В₁₂. Только при полном отсутствии в пище продуктов животного происхождения признаки дефицита обнаруживаются не ранее, как через 3-10 лет.

Дефицит витамина В₁₂ может возникать в результате конкурентных отношений с организмом хозяина при паразитировании широкого лентеца или массивном размножении флоры в кишечнике при дивертикулах и других его аномалиях.

Чаще же всего дефицит связан с нарушением всасывания. Чтобы витамин В₁₂ мог всосаться в кишечнике, он должен быть в желудке связан с гастромукопротеином, продуцируемым париетальными клетками слизистой дна желудка. В случаях резекции более двух третей желудка, при раке, распространенной атрофии его слизистой в результате гастрита или выраженного дефицита железа, аутоиммунных или других повреждающих воздействий гастромукопротеин не образуется. Тогда витамин В₁₂ не всасывается. У таких больных констатируется ахилия. Однако антитела могут вырабатываться непосредственно к гастромукоротеину или синтез его может быть недостаточен в результате генетических дефектов. У таких больных ахилии нет.

Всасывание витамина В₁₂ может быть нарушено также в результате патологии кишечника, например, удаления терминального отдела подвздошной кишки, где идет основное всасывание; или генетических дефектов белков, обеспечивающих транспорт витамина через кишечную стенку.

В крови витамин В₁₂ связывается с белками транскобаламинами. Транскобаламин I продуцируется, видимо, гранулоцитами, т.к. при резко выраженной гранулоцитопении количество витамина В₁₂ в крови снижается. Транскобаламин II является основным транспортером витамина В₁₂ в костный мозг. Этот белок вырабатывается в печени. Поэтому при ее хронической патологии может возникнуть дефицит витамина В₁₂ в костном мозге.

Резерв фолиевой кислоты в организме значительно меньше, чем витамина В₁₂. При полном отсутствии ее в пище клинические проявления дефицита обнаруживаются уже через 4-5 месяцев. Дефицит фолиевой кислоты имеется у недоношенных новорожденных детей, может создаваться из-за повышения затрат, например, при беременности, а также при очень резком увеличении эритропоэза, например, в результате массивного и продолжительного гемолиза. Дефицит фолиевой кислоты возникает у алкоголиков в результате того, что этанол препятствует ее всасыванию и метаболизму, а также при различных хронических нарушениях всасывательной функции кишечника.

Дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты влияет на все делящиеся клетки, но нарушения наиболее отчетливы в тех клеточных системах, где наиболее интенсивны процессы пролиферации. Поэтому в клинической картине превалируют гематологические нарушения, захватывающие все клетки, происходящие из стволовых клеток костного мозга. Возникает тромбоцитопения и лейкопения. при этом нейтрофилы образуются необычно крупные, с увеличенным числом сегментов в ядре (до 5-6 вместо 2-3 в норме).

Особенно резко нарушается эритропоэз. Снижается митотическая активность эритроидных клеток. В результате недостатка ДНК для вступления в стадию митоза, костный мозг переполняется клетками, «ожидающими своей очереди». Создается ложное впечатление о гиперплазии красного ростка. В самом же деле образование эритроцитов резко снижается. Усиливается неэффективный эритропоэз - уже гемоглобинизировавшиеся ядерные клетки не дозревают, а разрушаются. В результате в крови возрастает количество непрямого билирубина. Наряду с этим появляются очень крупные клетки, похожие на клетки эмбрионального эритропоэза - мегалобласты. Они проделывают только один-два митоза, тогда как нормальные клетки - три. Образующиеся из них зрелые безъядерные клетки - мегалоциты живут меньше, чем эритроциты (около 40 дней вместо 120 дней). Это тоже ведет к снижению числа клеток красной крови. В мегалоцитах нередко обнаруживаются остатки ядра (тельца Жолли и кольца Кэбота). Мегалоциты и мегалобласты появляются сначала в костном мозге, а затем и в крови. Их появлению предшествует макроцитоз. Увеличение размера клеток приводит к повышению ССГЭ и цветового показателя (до 1,2-1,4 и выше). Количество эритроцитов и ретикулоцитов снижается очень резко.

Дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты, как уже отмечалось, отражается на пролиферации и других клеток. В частности на интенсивно регенерирующем эпителии желудочно-кишечного тракта. Клинически это проявляется глосситом (язык болезненный, ярко-красный, с атрофированными сосочками), снижением секреторной функции желудка вплоть до ахилии, диспепсическими нарушениями.