ответы 50-99. 50. Окислювальне фосфорилювання
 Скачать 370.05 Kb.
|
|
87.Синтез та обмін холестеролу. Биосинтез. Образование андрогенов начинается в результате отщепления боковой цепи холестерола и образования прегненолона. Этот этап является общим в процессах синтеза и кортикостероидов и половых гормонов. Основной представитель андрогенов — тестостерон образуется из прегненолона по следующей схеме [c.160] Таким образом, на втором этапе образуется практически единственный общий метаболит катаболизма биомолекул различных классов в клетках — активированная форма уксусной кислоты. Как отмечалось ранее (гл. 1), по критерию химических свойств уксусная кислота из всех образующихся в обмене структурных молекул (двух-трех углеродных фрагментов) наиболее предпочтительна для использования в биологических системах как для реакций биосинтеза, так и последующего катаболизма до образования конечных продуктов. Следовательно, выбор ацетил-КоА в качестве основного центрального метаболита однозначно целесообразен, и в этом проявляется одно из свойств живой материи — принцип молекулярной целесообразности. Катаболизм аце-тил-КоА — это его полное окисление до СО2 в цикле ТКК, реакции же анаболического характера — синтез холестерола, кетоновых тел и жирных кислот. Первая стадия синтеза холестерола заканчивается образованием [c.590] Вторая группа расстройств включает нарушения липидного обмена в процессе синтеза и распада липидов в тканях организма человека. Увеличение об-шцх липидов в сьшоротке крови носит название гиперлипемии. В норме содержание липидов в плазме крови следующее общие липиды — 4—8 г/л триацилглицеролы — 0,5—2,1 ммоль/л фосфолипиды общие — 2,0—3,5 ммоль/л холестерол общий — 4,0—10,0 ммоль/л. Часто гиперлипемия является следствием поражения печени, которая играет важную роль в обмене липидов. Нарастание общих липидов в сыворотке крови наблюдается при острых и хронических гепатитах, при механических и паренхиматозных желтухах, при циррозе печени. [c.357] Холестерол служит исходным предщественником для синтеза всех стероидов, функционирующих в организме, — половых гормонов и гормонов коркового слоя надпочечников (кортикостероидов), желчных кислот, витами- [c.299] В основе синтеза холестерола также лежит ацетил-КоА, но соединение между собой ацетильных единиц происходит иначе, чем при синтезе жирных кислот. Это было установлено с помощью метки в ацетиле-КоА метка вводилась то в группу СНд, то в группу СООН. [c.319] Синтез холестерола идет в несколько этапов [c.319] Рассмотрим синтез некоторых соединений на основе холестерола. [c.322] Биосинтез. Образование кортикостероидов осуществляется в несколько стадий, причем общим предшественником их является холестерин (гл. 23). Холестерин синтезируется в надпочечниках или же поступает в них из кровяного русла. В цитоплазме клеток происходит этерификация холестерина и его депонирование. Сигнал на синтез кортикостероидов формируется в гипоталамусе и реализуется в синтезе кортиколиберина. Этот гормон, воздействуя на гипофиз, стимулирует образование адренокортикотропного гормона (АКТГ). Последний, взаимодействуя с мембранными рецепторами клеток надпочечников, через систему вторичных посредников активирует эстеразу холестерола при этом освободившийся холестерол транспортируется в митохондрии. Превращение холестерола в прегненолон в митохондриях происходит в результате гидроксилирования и отщепления боковой цепи посредством ферментов дес- [c.157] Биологическое действие пантотеновой кислоты состоит в том, что она входит в состав кофермента А, участвующего в реакциях переноса остатков уксусной кислоты (ацетилирования) и переноса (активирования) других органических кислот, ва что он получил название кофермента ацилирования — КоА. Ему принадлежит главная роль в процессах распада жирных кислот, в синтезе холестерола, стероидных гормонов и др. В составе ко рмента А обнаружены адениловая и пантотеновая кислоты, тио-этаноламин. Его функциональной группой является сульфгидрильная (—8Н), которая и обеспечивает возможность образования тиоэфиров при взаимодействии кофер-мента А с органическими кислотами. [c.158] Холестерол, образующийся в печени, служит предшественником для синтеза других стероидов. Основной источник холестерола — пища. В частности, многие молочные продукты богаты не только им, но и жирными кислотами, из которых он может синтезироваться. Тироксин повышает как синтез холестерола в печени, так и его вьщеление с желчью. Избыток холестерола в крови может приводить к отложению его в стенках артерий, в результате чего снижается их эластичность (артериосклероз) и сужается их про- [c.428] Рис. 2-35. Некоторые из химических реакций, протекающих в клетке. А. Около 500 общих метаболических реакций расходятся в разных направлениях от гликолитического пути и цикла лимонной кислоты (показаны более темной краской) Каждая химическая реакция представлена в виде сплошного кружка. Типичная клетка млекопитающего синтезирует более 10000 белков, большая часть которых - ферменты. На произвольно выбранном участке (выделен более светлой краской) )того сложного переплетения метаболических путей происходит синтез холестерола из ацетил-СоА Справа и внизу от лабиринта этот участок показан более детально в увеличенном масштабе (Б) —> Рис. 2-35. Некоторые из химических реакций, протекающих в клетке. А. Около 500 общих метаболических реакций расходятся в разных направлениях от гликолитического пути и цикла лимонной кислоты (показаны более темной краской) Каждая химическая реакция представлена в виде сплошного кружка. Типичная клетка млекопитающего синтезирует более 10000 белков, большая часть которых - ферменты. На произвольно выбранном участке (выделен более светлой краской) )того сложного переплетения метаболических путей происходит синтез холестерола из ацетил-СоА Справа и внизу от лабиринта этот участок показан более детально в увеличенном масштабе (Б) —> Весьма характерно, что наряду с этим крупнейшие исследования советских витаминологов (например, открытие витамина А , новый способ синтеза витамина В , вопрос об участии витаминов в дезаминировании и переаминировании аминокислот, доступный синтез рибофлавина, работы по биосинтезу аскорбиновой кислоты, синтез 7-дегидро-холестерола, синтез токоферола, работы по технологии витаминной промышленности, клинические данные по использованию так называемых мало изученных витаминов и многие другие) или замалчиваются зарубежной литературой, или интерпретируются весьма своеобразным способом [c.9] Ароматизация катализируется при помощи ферментного комплекса — ароматазы — локализованного в микросомальной фракции клеток яичников. Синтез прогестерона из холестерола протекает по схеме, представленной выше. Секреция стероидов из яичников определяется менструальным циклом и концентрацией новосинтезированных гормонов в клетках. В крови эстрадиол и прогестерон связываются со специфичными глобулинами, обеспечивающими необходимый резерв гормонов в кровяном русле. [c.162] Функции пенгозомонофосфатного пути. Этот процесс вьшолняет две важнейшие метаболические функции (рис. 18.8). Во-первых, поставляет восстановительные эквиваленты (НАДФН) для реакций восстановления в процессах анаболизма, например синтеза высших жирных кислот, холестерола и др. [c.254] Обычно этот промежуточный метаболит в цитоплазме печени расходуется на синтез холестерола. В митохондриях печени р-гидрокси-р-метилглута-рил-8КоА расщепляется на ацетил-8КоА и ацетоуксусную кислоту при действии фермента р-гидрокси-р-метилглутарил-КоА-лиазы (ГМГ-лиаза) [c.336] Холестерол играет роль ключевого промежуточного продукта в синтезе других стероидов, среди которых важное физиологическое значение имеют желчные кислоты, кортикостероиды, андрогены и эстерогены. Исследования механизма синтеза стероидов — одна из наиболее ярких страниц в биохимии XX столетия. В 40-х гг. К. Блох с сотрудниками показали, что меченый ацетат включается в холестерол как in vitro, так и в срезах ткани печени. Позже было установлено, что оба атома углерода ацетата участвуют в построении молекулы холестерола и что для биосинтеза холестерола необходимо 18 остатков [c.350] ГМГ-КоА-редуктазная реакция — первая практически необратимая реакция в цепи биосинтеза холестерола, протекает она со значительным уменьшением свободной энергии (около 33,6 кДж). Фермент ГМГ-КоА-редукгаза является ютючевым регуляторным ферментом биосинтеза холестерола в целом и ингибируется в печени избытком холестерола по принципу обратной связи на уровне экспрессии гена, кодирующего синтез этого фермента, т. е. путем изменения его количества. [c.352] Циклизация сквалена и образование холестерола. Это сложный, не до конца изученный процесс, являюш ийся частью метаболического превращения в реакциях синтеза холестерола. В начале сквален подвергается гидрокси-лированию с участием второго и третьего углеродных атомов, затем происходит стереоспецифическая миграция двух метильных групп и ряд электронных сдвигов. Все это приводит к тому, что углеродный скелет сквалена претерпевает согласованную внутримолекулярную циклизацию с образованием четырех конденсированных колец (циклопентанпергвдрофенантреновая структура). Первый продукт циклизации называется ланостеролом. [c.354] Выраженная гиперлипемия развивается при сахарном диабете. Обычно она сопровождается ацидозом. Недостаток инсулина приводит к снижению фосфодиэстеразной активности, что в конечном счете способствует активации липазы и усилению липолиза в жировых депо. Гиперлипемия при сахарном диабете носит транспортный характер, так как избыточный распад жиров на периферии приводит к повышенному транспорту жирных кислот в печень, где происходит синтез липидов. Как отмечалось ранее, при сахарном диабете и голодании в печени образуется необычно большое количество кетоновых тел (ацетоуксусная и р-гидроксимасляная кислоты), которые с током крови транспортируются из печени к периферическим тканям. Хотя периферические ткани при диабете и голодании сохраняют способность использовать кетоновые тела в качестве энергетического материала, однако ввиду необычно высокой их концентрации в крови органы не справляются с их окислением и, как следствие, возникает состояние патологического кетоза, т. е. накопление кетоновых тел в организме. Кетоз сопровождается кетонемией и кетонурией — повышением содержания кетоновых тел в крови и выделением их с мочой. Возрастание концентрации триацилглицеролов в плазме крови отмечается также при беременности, нефротическом синдроме, ряде заболеваний печени. Гиперлипемия, как правило, сопровождается увеличением содержания в плазме крови фосфолипидов, изменением соотношения между фосфолипидами и холестеролом, составляющем в норме 1,5 1. Снижение содержания фосфолипидов в плазме крови наблюдается при остром тяжелом гепатите, жировой дистрофии, циррозе печени и некоторых других заболеваниях. [c.357] Методы профилактики и лечения атеросклероза. Малохолестериновая диета, разработка лекарственньгх средств, увеличивающих экскрецию холестерола и ингибирующие его синтез, прямое удаление холестерола из крови методом гемодиффузии и др. Исследованиями последних лет высокий уровень холестерола в крови часто объясняют нарушением биохимических процессов транспорта холестерола внутрь клеток за счет дефектов мембранных рецепторов, связывающих липопротеиновые комплексы. Возможно, в будущем лечение будет направлено на повышение эффективности функционирования дефектных рецепторов или поиски механизмов транспорта холестерола через клеточную мембрану каким-то другим способом. [c.358] Г люкоза может вступать во вторичные катаболические реакции, в результате которых образуются специальные продукты. Пентозофосфатный путь, начинающийся с дегидрирования глюко-зо-6-фосфата, поставляет рибозо-5-фос-фат и NADPH. Реакции пентозофосфатного пути, приводящие к этим продуктам, протекают в растворимой части цитоплазмы - цитозоле. Рибозофосфаты служат предшественниками при синтезе нуклеотидов и нуклеиновых кислот, а NADPH используется в качестве главного восстановителя при биосинтезе таких богатых водородом соединений, как жирные кислоты и холестерол. Из глюкозы образуется и UDP-D-глюкуронат, который способствует обезвреживанию некоторых чужеродных веществ в организме, а также является предшественником L-аскорбиновой кислоты (витамина [c.503] Избыток глюкозо-6-фосфата, не использованного для образования глюкозы крови или гликогена печени, распадается в ходе гликолиза и последующего действия пируватдегидрогеназы до аце-тил-СоА, который превращается в мало-нил-СоЛ и далее в жирные кислотпы (разд. 21.7). Жирные кислоты идут на образование триацилглицеролов и фосфолипидов (разд. 21.8), которые частично экспортируются в другие ткани, куда их переносят липопротеины плазмы. Определенная доля ацетил-СоА в печени идет на синтез холестерола (разд. 21.16). [c.753] Грин (1962) подразделяет структурные субклеточные системы на три функциональные основные группы 1) преобразующие системы, катализирующие превращения энергии, как, например, митохондрии или хлоропласты 2) реплицирующие (удваивающие) системы, как, например, рибосомы, которые катализируют репликацию белков или других макромолекул, и 3) объединяющие метаболические системы, как, например, частицы, участвующие в синтезе жирных кислот и холестерола и катализирующие полиферментные синтетические процессы. [c.291] Витамин Р — полиненасыщенные, эссенциальные (незаменимые) жирные кислоты. К ним относят линолевую, линоленовую и арахидоновую кислоты (см. Липиды). Отсутствие их в пище приводит к избыточному отложению холестерола в стенках кровеносных сосудов. В эксперименте на крысах были установлены признаки Р-авитами-ноза сухость и шелушение кожи, выпадение шерсти, омертвение кончика хвоста, задержка роста и падение веса, которые устранялись введением линолевой, линоле-новой и арахидоновой кислот. Биологическое действие полиненасыщенных жирных кислот состоит в регуляции обмена липидов, усилении липотропного действия хадина. Основное влияние они оказывают на выделение из организма холестерола, переводя нерастворимые его эфиры в растворимые. Установлено, что витамин Р стимулирует биологическое действие водорастворимых витаминов. Витамин Ве (пнродок-син) способствует синтезу витамина Р, из которого в тканях образуются простаглан-дины, относящиеся к гормонам (см. Гормоны). Механизм его действия неизвестен. Этот витамин накопляется в печени, селезенке и надпочечниках. Получают его из льняного и подсолнечного масла. В суточной дозе (20—30 г) растительного масла содержится 1000 мг витамина Р. [c.149] Холестерол. Об обмене его мало известно. Ясно, что он представляет существенную составную часть клеток и, подобно лецитину, синтезируется в организме животных. Бактерии кишечника восстанавливают холестерол, который выделяется с экскрементами в виде копростерола. Для синтеза холестерола используется такое простое вещество, как уксусная кислота. Кормление мышей и крыс натриевой солью дейтероуксусной кислоты приводит к образованию дейтерохолестерола, причем изотоп содержится как в ядре, так и в боковой цепи. Самый холестерол может быть источником образования желчных кислот. Присутствует он в тканях и органах как в свободном виде, так и в виде сложных эфиров с жирными кислотами. [c.413] Эти кислоты участвуют в транспорте, расщеплении и выведении холестерола. Холестерол является важным компонентом мембран и необходим для синтеза стероидов, в том числе половых гормонов и витамина В. Однако избыток холестерола может быть опасным для здоровья, поскольку он способствует развитию атеросклеро- [c.325] Как ФСГ, так и ЛГ вызывают в ютетках, которые они стимулируют, высвобождение циютического АМФ (циклического аденозинмонофосфата, цАМФ) цАМФ является вторым посредником , рассмотренным в разд. 17.6.1. Он высвобождается в цитоплазму, а затем поступает в ядро, где стимулирует синтез ферментов. В случае ЛГ, например, это ферменты, участвующие в синтезе тестостерона из холестерола. [c.79] Важный процесс, идущий во многих животных клетках при помощи опосредуемого рецепторами эндоцитоза - это поглощение холестерола из внеклеточной среды. За счет этого обеспечивается большая часть потребности клеток в холестероле, необходимом для синтеза новых мембран. Если проникновение холестерола в клетки заблокировать, го холестерол накапливается в крови и может способствовать образованию атеросклеротических бляшек на стенках кровеносньгх сосудов. Основная часть холестерола переносится кровью в виде комплексов с белком. Эти комплексы называются липопротеинами низкой плотноетп, или ЛНП, и представляют собой большие сферические частицы (22 нм в диаметре), каждая из которых имеет сердцевину, заполненную 1500 молекулами холестерола, связанными сложноэфирными связями с длинными цепями жирньгх кислот. Сердцевина ЛНП окружена липидным монослоем, содержащим единственную молекулу белка, организующую структуру этой частицы (рис. 6-75). [c.414] Когда клетке необходим холестерол для синтеза мембраны, она производит белки-рецепторы ЛНП и встраивает их в плазматическую мембрану. Появившись в мембране, рецептор ЛНП диффундирует в ней до тех пор, пока не встретится с формирующейся окаймленной ямкой и не включится в ее состав (рис. 6-76, А). Поскольку окаймленные ямки постоянно отщепляются, образуя окаймленные пузырьки, все ЛНП-частицы, связавшиеся с ЛНП-рецепторами в окаймленной ямке быстро проникают внутрь клетки. После потери клатриновых оболочек пузырьки высвобождают свое содержимое в эндосомы. В эндосомах ЛНП-частицы и их рецепторы разделяются рецепторы возвращаются в дальнейшем обратно в мембрану, а ЛНП доставляются к лизосомам (рис, 6-77) В лизосомах эфиры холестерола, находящиеся в ЛНП-части- [c.414] Участки ЭР, не несущие связанных рибосом, называются гладким ЭР. Как правило, если клетки и содержат настоящий гладкий ЭР, то в очень малых количествах в действительности большинство областей ЭР частично являются гладкими, а частично-гранулярными. Их называют промежуточным ЭР. Именно от этих районов отшиуровываются транспортные пузырьки, переносящие вновь синтезированные белки в аппарат Гольджи (см. рис. 8-9). Однако существуют специализированные клетки, в которых гладкий ЭР хорошо развит и выполняет особые функции. В частности, гладкий эндоплазматический ретикулум преобладает в клетках, специализирующихся на метаболизме липидов. Например, клетки, синтезирующие стероидные гормоны из холестерола, имеют обширный гладкий ЭР, предназначенный для расквартирования ферментов, участвующих в синтезе холестерола и его преобразовании в гормоны (см. рис. 8-37,А). [c.40] В мембране ЭР образуются почти все липиды, необходимые для построения новых клеточных мембран, включая фосфолипиды и холестерол. Основной синтезируемый фосфолипид - это фосфатидилхолин (называемый еще лецитином), который может образовываться в три этапа из двух жирных кислот, глицерофосфата и холипа (рис. 8-56). Каждый этап катализируется в мембране ЭР ферментами, активные центры которых обращены в цитозоль (именно там находятся все необходимые метаболиты). Па первом этапе ацилтрапсфераза добавляет к глицерофосфату две жирных кислоты с образованием фосфатидиловой кислоты, соедипепия достаточно гидрофобного, чтобы остаться после синтеза в липидпом бислое. Именно на этом этапе липидный бислой увеличи- [c.53] Б. Лютеинизирующий гормон (ЛГ, лютропин). ЛГ связывается со специфическими рецепторами плазматических мембран и стимулирует образование прогестерона клетками желтых тел и тестостерона клетками Лейдига. Роль внутриклеточного сигнала действия ЛГ играет сАМР. Этот нуклеотид имитирует действие Л Г, которое заключается в усилении превращения ацетата в сквален (предшественник в синтезе холестерола) и в повышении образования 2а-гидроксихолестерола из холестерола, представляющего собой необходимый этап биосинтеза прогестерона и тестостерона. Отмечается тесное сопряжение между связыванием ЛГ и продукцией сАМР, однако стероидогенез происходит и при очень небольшом увеличении концентрации сАМР. Следовательно, в этой реакции участвуют резервные рецепторы (см. рис. 43.3). Длительное воздействие ЛГ приводит к десенситизации, обусловленной, вероятно, понижающей регуляцией рецепторов ЛГ. |