Эндометриоз. Диагностика и лечение (А. И. Ищенко). А. И. Ищенко Е. А. Кудрина москва издательский дом гэотармед 2002
 Скачать 3.89 Mb.
|
|
ГЛАВА 2. Эпидемиология, этиология, морфология и патогенез эндометриоза 2.1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает 3-е место после воспалительных процессов и миомы матки, поражая до 50% женщин с сохраненной менструальной функцией. Эндометриоз приводит к функциональным и структурным изменениям в репродуктивной системе, нередко отрицательно влияя на психоэмоциональное состояние женщин, существенно снижая качество жизни. В настоящее время многие клиницисты свидетельствуют, что эндометриоидные поражения встречаются в любом возрасте независимо от этнической принадлежности и социально-экономических условий. Эпидемиологические исследования указывают, что у 90-99% больных эндометриоидные поражения выявляются в возрасте от 20 до 50 лет, причем наиболее часто в репродуктивном периоде. 2.2. ОСНОВНЫЕ ТЕОРИИ РАЗВИТИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА Многообразие локализаций эндометриоза обусловило большое число гипотез о его происхождении. Значительное количество концепций пытаются объяснить с различных позиций возникновение и развитие этого заболевания. Основные утверждения: − происхождение патологического субстрата из эндометрия (имплантационная, лимфогенная, гематогенная, ятрогенная диссеминация); − метаплазия эпителия (брюшина); − нарушение эмбриогенеза с аномальными остатками; − нарушение гормонального гомеостаза; − изменение иммунного равновесия; − особенности межклеточного взаимодействия. Многочисленные экспериментальные и клинические работы доказывают и подтверждают то или иное положение в зависимости от точки зрения автора. Вместе с тем большинство исследователей склонны согласиться, что эндометриоз - болезнь с рецидивирующим течением. 2.3. ИМПЛАНТАЦИОННАЯ (ТРАНСЛОКАЦИОННАЯ) ТЕОРИЯ РАЗВИТИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА Наибольшее распространение получила имплантационная теория возникновения эндометриоза, впервые предложенная J.A.Sampson в 1921 г. Автор предположил, что формирование очагов эндометриоза происходит в результате ретроградного заброса в брюшную полость жизнеспособных клеток эндометрия, отторгнувшихся во время менструации, и дальнейшей их имплантации на брюшину и окружающие органы (при условии проходимости маточных труб). Соответственно занос частиц эндометрия различными путями в полость малого таза считается критическим моментом развития эндометриоза. Одним из очевидных вариантов такого заноса являются хирургические манипуляции, включая диагностические выскабливания, акушерские и гинекологические операции, связанные со вскрытием полости матки и хирургической травмой слизистой оболочки матки. Ятрогенный момент развития заболевания достаточно доказан ретроспективным анализом этиологии эндометриоза у женщин, которым проводились те или иные операции. Значительный интерес представляет возможность метастазирования эндометриоза по кровеносным и лимфатическим сосудам. Такой тип диссеминации частиц эндометрия считают одной из важнейших причин возникновения известных вариантов экстрагенитального эндометриоза, таких как эндометриоз легких, кожи, мышц. Распространение жизнеспособных клеток эндометрия по лимфатическим путям - нередкое явление, о чем свидетельствует достаточно частое обнаружение значительных очагов эндометриоза в просвете лимфатических сосудов и узлах. 2.4. МЕТАПЛАСТИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ ПРОИСХОЖДЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА Эта теория отражает наиболее спорный вопрос в патогенезе заболевания и предложена Н.С.Ивановым (1897), R.Meyer (1903). Сторонники данной теории считают, что под влиянием воспаления, гормональных нарушений, механической травмы или других воздействий происходят перерождение (метаплазия) мезотелия брюшины и плевры, эндотелия лимфатических сосудов, эпителия почечных канальцев и других тканей и образование эндометриоидных гетеротопий. Данная точка зрения о происхождении эндометриоза не получила широкого признания, поскольку не имеет строгих научных доказательств. 2.5. ДИЗОНТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ (ЭМБРИОНАЛЬНАЯ) ТЕОРИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА Эмбриональная теория происхождения эндометриоза предполагает его развитие из остатков мюллеровых протоков и первичной почки. Это предположение было разработано еще в конце XIX века, его продолжают признавать некоторые современники. В подтверждение дизонтогенетической гипотезы исследователи приводят случаи сочетания эндометриоза с врожденными аномалиями половой системы, желудочно-кишечного тракта. 2.6. ГОРМОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ И ЭНДОМЕТРИОЗ Данные литературы свидетельствуют о зависимости развития эндометриоидных структур от гормонального статуса, нарушения содержания и соотношения стероидных гормонов. Для возникновения эндометриоза в первую очередь имеют значение особенности деятельности гипоталамо- гипофизарно-яичниковой системы. У больных эндометриозом возникают хаотические пиковые выбросы фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, наблюдается снижение базального уровня прогестерона, у многих выявлены гиперпролактинемия и нарушение андрогенной функции коры надпочечников. В ряде работ отмечено, что синдром неовулировавшего фолликула (ЛЮФ-синдром) способствует возникновению эндометриоза. Так, у женщин с этим синдромом концентрации 17- β-эстрадиола и прогестерона в перитонеальной жидкости после овуляции были значительно ниже, чем у здоровых. В то же время другие работы указывают на противоположные гормональные колебания при ЛЮФ-синдроме. Высокий уровень прогестерона в первые дни менструации рассматривают как фактор, способствующий выживанию жизнеспособных клеток эндометрия, что подтверждают экспериментальные данные, полученные на кастрированных животных. Так или иначе, у больных генитальным эндометриозом отмечают высокую частоту ЛЮФ-синдрома при сохранении внешних параметров овуляторного менструального цикла (двухфазная базальная температура, достаточный уровень прогестерона в середине лютеиновой фазы, секреторные изменения эндометрия). Опосредованную роль в развитии эндометриоидных очагов отводят дисфункции щитовидной железы. Отклонения от физиологической секреции тиреоидных гормонов, являющихся модуляторами эстрогенов на клеточном уровне, могут способствовать прогрессированию нарушений гисто- и органогенеза гормоночувствительных структур и формированию эндометриоза. При обследовании больных эндометриозом выявлены и локальные морфологические изменения яичников, особенно при поражении самих яичников. Показано, что вне зон эндометриоидного поражения яичники имеют признаки дегенерации яйцеклеток, кистозной и фиброзной атрезии фолликулов, текаматоза стромы, фолликулярные кисты. Некоторые авторы полагают, что это связано с воздействием на яичники токсических агентов воспаления, например простагландинов, содержание которых при эндометриозе возрастает. Однако следует отметить, что дисфункция системы гипоталамус—гипофиз—яичники, как и другие нарушения, не может считаться непременным спутником эндометриоза и нередко не определяется у многих больных. 2.7. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ ПРОИСХОЖДЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА Нарушение иммунного гомеостаза при эндометриозе предположили М. Jonesco и С. Popesco в 1975г. Авторы считали, что клетки эндометрия, попадая в кровь и другие органы, представляют собой аутоантигены. Пролиферация эндометриоидных клеток в других; тканях возможна в результате повышения уровня эстрогенных гормонов, которые стимулируют секрецию кортикостероидов. Последние в свою очередь, являясь депрессантами, подавляют местный клеточный и гуморальный иммунитет, тем самым, обеспечивая благоприятные условия для инвазии и развития жизнеспособных клеток эндометрия. Дальнейшие исследования позволили обнаружить антиэндометриальные аутоантитела у больных эндометриозом. Так, были выявлены IgG- и IgA-антитела к яичниковой и эндометриальной тканям, которые определяли в сыворотке крови, в секретах влагалища и шейки матки. При изучении иммунного статуса больных эндометриозом выявлена корреляция между частотой обнаружения антител и стадией распространения эндометриоза. Многочисленные исследования достоверно доказывают, что эндометриоз развивается на фоне нарушенного иммунного равновесия, а именно Т-клеточного иммунодефицита, угнетения функции Т-супрессоров, активации гиперчувствительности замедленного типа, снижения активности Т-лимфоцитов при одновременной активации В-лимфоцитарной системы и снижении функции естественных киллеров (NK). При эндометриозе также обнаружено врожденное понижение функции иммунной системы - NK- клеток. Естественная цитотоксичность лимфоцитов обнаружена сравнительно недавно, в конце 70-х годов, но уже очень скоро стала ясна огромная важность этой реакции для поддержания физиологического гомеостаза. NK-клетки — эффекторы естественной цитотоксичности — выполняют в организме функцию первой линии обороны в системе иммунного надзора. Они непосредственно участвуют в элиминации трансформированных и опухолевых, вирусинфицированных, изменённых другими агентами клеток. Подобная ведущая роль NK-клеток определенно указывает на то, что именно дефицит активности этих клеток может определить имплантацию и развитие заносимых в брюшную полость частиц эндометрия. В свою очередь развитие очагов эндометриоза повышает выработку иммуносупрессивных агентов, которые определяют дальнейшее понижение активности NK-клеток, ухудшение иммунного контроля и прогрессирование эндометриоза. Таким образом, у больных с эндометриоидными поражениями наблюдаются общие признаки иммунодефицита и аутоиммунизации, приводящие к ослаблению иммунного контроля, которые создают условия для имплантации и развития функциональных очагов эндометрия вне их нормальной локализации. 2.8. ОСОБЕННОСТИ МЕЖКЛЕТОЧНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ ПРИ ЭНДОМЕТРИОЗЕ Исследователи продолжают поиск причин имплантации и дальнейшего развития элементов эндометрия в тканях малого таза. Хотя ретроградное поступление менструальной крови, вероятно, представляет собой обычное явление, эндометриоз развивается не у всех женщин. В одних наблюдениях распространенность эндометриоидных поражений минимальна и процесс может оставаться бессимптомным, в других эндометриоз распространяется по всей полости малого таза и становится причиной различных жалоб. Более того, в ряде случаев эндометриоза возможно самоизлечение, а в других случаях болезнь упорно рецидивирует, несмотря на интенсивную терапию. Ряд авторов полагают, что случаи «слабого» эндометриоза не следует считать болезнью, требующей специального лечения. По их мнению, это физиологическое явление, связанное с регулярным ретроградным забросом менструальной крови. Однако непонятно, что служит границей между этим состоянием и эндометриозом как болезнью. Эти проблемы в настоящее время находятся в центре изучения. Очевидно, что, помимо общих признаков иммунодефицита и аутоиммунизации, существуют какие-то другие факторы (возможно, их совокупность), определяющие восприятие частиц эндометрия со стороны брюшины малого таза, которая создает условия для имплантации этих частиц, вместо того чтобы опознать их как чужеродные и способствовать их уничтожению. В последние годы получены достаточные данные, подтверждающие ведущую роль генетических факторов в возникновении эндометриоза, а также уточняющие значение дисфункции иммунной и репродуктивной систем в развитии этой патологии. С.Н. Frey (1957), В. Ranney (1971), анализируя семейные случаи эндометриоза, высказали версию генетической предрасположенности к эндометриоидным поражениям. Исследования случаев семейного эндометриоза с использованием методов формальной генетики позволили J.L. Simpson и соавт. (1984) одним из первых сделать вывод о полигенно-мультифакторном наследовании заболевания. Спустя 10 лет S. Kennedy и соавт., проведя генетический анализ 115 пар сестер и 45 пар сестер-матерей, больных эндометриозом, заключили, что при эндометриозе преобладает аутосомно-доминантный тип наследования. Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева на основании генеалогического анализа и определения генетико- биохимических маркеров выявили следующие закономерности: − в развитии эндометриоза существенную роль играют генетические факторы; − имеется достоверная связь между определенными генетическими факторами и анатомической локализацией эндометриоидных поражений; − на основе экспрессии биохимических генетических маркеров можно установить наличие или отсутствие предрасположенности к эндометриозу или уже развившемуся заболеванию. Соответственно при эндометриозе нарушение функции клеток связано с экспрессией дефектных генов в результате мутации. Наблюдаемые семейные случаи заболевания указывают на возможность участия в патогенезе эндометриоза сложных генетических дефектов, предположительно касающихся нескольких генов. Вероятно, один или несколько дефектов генов отвечают за предрасположенность к развитию эндометриоза. Может оказаться достаточно только одной этой предрасположенности, а может потребоваться и участие факторов внешней среды. Значительного внимания заслуживают исследования, указывающие на генетическую детерминированность иммунных нарушений, инициирующих развитие эндометриоза. Интересные данные получены при изучении антигенов системы HLA (Human Leukocyte Antigens). Расстройства клеточного и гуморального иммунитета при эндометриозе определены с антигенами HLA. Можно полагать, что эндометриоз наследственно детерминирован генами, ассоциированными с определенными антигенами системы HLA, а именно НА, А10, В5, В27. Разумеется, только первичным генетически детерминированным иммунным дефектом невозможно объяснить всего многообразия клинико-морфологических проявлений эндометриоза. Имеет значение и характер локальных нарушений тканевого гомеостаза непосредственно в области малого таза. Эти процессы привлекают внимание исследователей, а анализ результатов постоянно расширяет знание о механизмах контроля тканевой пролиферации, воспалительных и дистрофических реакций. Значительное место отводят макрофагам, непосредственно реагирующим на присутствие чужеродных элементов. Макрофаги «перемещают» эритроциты, поврежденные тканевые фрагменты и, возможно, эндометриальные клетки, которые попадают в брюшную полость. Установлено, что при эндометриозе общее количество и активность брюшинных макрофагов возрастают. Отмечена зависимость между тяжестью течения эндометриоза и макрофагальной реакцией перитонеальной жидкости, а также доказано повышение содержания макрофагов в очагах эндометриоза. На современном этапе представляет интерес концепция, выдвинутая W.P. Damowski и соавт. (1988), в последующем несколько видоизмененная R.W. Shaw (1993): − ретроградное перемещение эндометриоидных фрагментов при менструации бывает у всех женщин; − отторжение или имплантация этих фрагментов зависит от функции иммунной системы; − эндометриоз отражает недостаточность иммунной системы, которая передается по наследству; − иммунная недостаточность может быть как качественной, так и количественной, приводящей к эндометриозу; − выработка аутоантител — это реакция на эктопический эндометрий и она в свою очередь может способствовать бесплодию при эндометриозе. Данная гипотеза в сущности представляет комбинацию имплантационной (транслокационной) и иммунологических теорий. Эта концепция утверждает, что эндометриоидные фрагменты перемещаются через маточные трубы у всех женщин. В брюшной полости они перераспределяются иммунной системой, представленной главным образом перитонеальными макрофагами. Эндометриоз может развиваться тогда, когда брюшинная распределительная система переполняется из-за возрастающего ретроградного перемещения эндометриоидных элементов. Эндометриоз возникает и тогда, когда брюшинная распределительная система несовершенна или имеет дефект. Эктопическая эндометриальная пролиферация заканчивается образованием аутоантител. Показано, что, кроме фагоцитарной деятельности, брюшинные макрофаги регулируют местные процессы, относящиеся к репродукции, путем освобождения простагландинов, гидролитических ферментов, протеаз, цитокинов, факторов роста, инициирующих тканевые повреждения. В последние годы значительное внимание уделялось изучению роли простагландинов при эндометриозе. Потенциальными источниками выработки простагландинов в брюшной полости являются брюшина и макрофаги. Кроме того, происходит пассивная диффузия простагландинов из органов, расположенных в брюшной полости, и высвобождение яичниками во время разрыва фолликула при овуляции. В результате исследований установлено немаловажное значение простагландинов в патогенезе эндометриоза. Повышение концентрации простагландинов в плазме крови женщины предрасполагает к формированию заболевания, влияя на цитопролиферативную активность и дифференциацию клеток эндометриоидной ткани. Простагландины, возможно, стимулируют рост эндометрия, манифестируют основные клинические симптомы — дисменорею и бесплодие. Простагландины и иммунокомплексы представляют не единственные физиологические регуляторы межклеточного взаимодействия. Другими факторами, определяющими судьбу эктопической ткани эндометрия, являются цитокины и факторы роста. Помимо клеток иммунной системы, другие клетки способны секретировать подобные сигнальные молекулы, которые стали называть цитокинами. Цитокины — это пептиды-медиаторы, способствующие взаимодействию клеток. Накоплен определенный материал о роли цитокинов, обеспечивающих благоприятные условия для внедрения и развития жизнеспособных элементов эндометрия. Биологический потенциал цитокинов состоит в регуляции взаимодействия макрофагов с элементами тканей, формировании очагов воспаления и иммуномодуляции. По сути цитокины — универсальные регуляторы процессов воспаления. Известно, что различные клеточные популяции способны секретировать одинаковые цитокины. Макрофаги, В-клетки и некоторые субпопуляции Т- лимфоцитов продуцируют похожие наборы цитокинов. Очевидно, активация определенной группы клеток приводит к синтезу набора цитокинов и индукции связанных с ними функций. При эндометриозе в перитонеальной жидкости увеличивается концентрация таких цитокинов, как интерлейкин-1, интерлейкин-6, основными продуцентами которых являются макрофаги. Отмечена корреляция уровня интерлейкина-1 и стадии распространения эндометриоза. Цитокины, накапливаемые в ходе локальной активации макрофагов, замыкают цепь обратной связи, которая обеспечивает вовлечение в процесс новых медиаторов. Кроме того, полагают, что интерлейкин-1 обладает рядом свойств, которые могут быть связаны с эндометриозом. Так, интерлейкин-1 индуцирует синтез простагландинов, стимулирует пролиферацию фибробластов, накопление коллагена и образование фибриногена, т. е. процессы, которые могут способствовать образованию спаек и фиброзу, сопутствующих эндометриозу. Он также стимулирует пролиферацию В-клеток и индукцию образования аутоантител. Установлено, что наряду с половыми гормонами и цитокинами важными регуляторами клеточной пролиферации и дифференцировки являются факторы роста. Эти факторы продуцируются неспециализированными клетками, присутствующими во всех тканях, и оказывают эндокринное паракринное, аутокринное и интракринное действие. Особого интереса с точки зрения патогенеза эндометриоза заслуживает один из способов действия факторов роста, получивший название интракринного взаимодействия. Факторы роста при этом не секретируются и не нуждаются в поверхностных рецепторах, опосредующих их активность. Они остаются внутри клетки и действуют непосредственно как внутриклеточные посредники, регулируя клеточные функции. Различают эпидермальный, тромбоцитарный, инсулиноподобные и другие факторы роста. Факторы роста совместно с цитокинами, гормонами, нейротрансмиттерами рассматриваются как важнейшие средства межклеточного взаимодействия. Высвобождение факторов роста дополняет эффект других действующих агентов, способствуя не только пролиферации, но и дистрофическим изменениям в тканях. Процессу накопления факторов роста и цитокинов способствует то, что они также вырабатываются в атакуемых макрофагами клетках тканей, прежде всего в эпителиальных клетках, фибробластах и др. При эндометриозе в перитонеальной жидкости была обнаружена повышенная экспрессия фактора некроза опухолей α (ФНО-α аналогичная активность ФНО-α отмечена у женщин со спаечным процессом воспалительного генеза. Только при распространенных формах генитального эндометриоза это повышение было более значительным, чем у женщин без каких-либо изменений органов малого таза. Оценивается значение эпидермального фактора роста (ЭФР) в процессе пролиферации клеток эндометрия как возможного активатора пролиферативных особенностей фибробластов и эпителиальных клеток. Интересно отметить, что при моделировании эндометриоза в эксперименте его развитие тесно связано с накоплением в ткани гетеротопий ЭФР, инсулиноподобного фактора роста (IGF) и ФНО-α. Одновременно эти факторы роста влияют на развитие спаек. Это представляется весьма важным для понимания патомеханизмов эндометриоза, распространение которого тесно связано с пролиферацией элементов гетеротопий, разрастанием соединительной ткани. В настоящее время наиболее изучена роль системы инсулиноподобных факторов роста IGF1 и IGF2 (инсулиноподобный фактор роста 1, 2), включающей соответствующие рецепторы IGF1 и IGF2 и связывающие протеины IGFBP1-2, которых установлено более 6 типов, в патогенезе эндометриоза и регуляции репродукции. Так, IGFBP1 был впервые выделен из ткани эндометрия и считается одним из его биомолекулярных маркеров. Выяснено регуляторное значение IGF-системы в эстрогенопосредованной пролиферации фолликулярного эпителия и созревании яйцеклетки, атрезии фолликулов. Установлено влияние системы инсулиноподобных факторов впроцессах формирования плаценты и инвазии ворсин в цитотрофобласт во время беременности. Рост ворсин происходит при активации продукции IGF, в то время как сдерживание роста и защита от чрезмерного поступления в кровь инсулиноподобных факторов роста осуществляются посредством IGFBP1, продуцируемого клетками стромы эндометрия. Наши исследования (1999, 2001) демонстрируют очевидную связь развития эндометриоидных очагов, их имплантацию и инвазию с функционированием системы инсулиноподобных факторов роста, индуцирующих пролиферативную активность клеток. В очагах эндометриоза любой локализации отмечается высокая экспрессия IGF1,2 ( рис. 1 , 2 ). Рис. 1. Эндометриоидная киста яичников. Высокое содержание IGF2 в эпителиальных клетках выстилки кисты и фибробластах стромы. Ув.250. Рис. 2. Аденомиоз. Экспрессия IGF2 в эпителиальных клетках, единичных фибробластах стромы и эндотелия сосудов. Ув.160. Аналогичная экспрессия IGF1,2 обнаружена и в эндометрии, но активность связывающего протеина IGFBP1 в эпителии и строме выше, чем в очагах эндометриоза. Следовательно, при всех вариантах эндометриоза экспрессируется биомолекулярный маркер эндометрия, которым является IGFBP1. Это позволило сделать вывод об общности гистогенеза эндометриоидных образований и слизистой оболочки матки. При распространенных формах эндометриоза активность IGF1,2 в очагах поражения более значительна. Таким образом, можно предположить, что клетки эндометриоидных очагов непосредственно участвуют в процессах пролиферации и дальнейшего распространения патологического процесса. Помимо факторов роста, клеточная пролиферация контролируется также протоонкогенами, поскольку превращение в клеточные онкогены и изменение их экспрессии или активации, вызванное мутациями, транслокациями и амплификацией, приводят к изменению клеточного роста. Эти молекулы межклеточного взаимодействия рассматривают в качестве одних из перспективных тканевых маркеров пролиферативной активности в широком спектре различных патологических процессов, в том числе и опухолевых. В 1976г. Stechellen и соавт. у птиц, а в 1978 г. Spector и соавт. у млекопитающих обнаружили участок ДНК, гомологичный вирусным онкогенам. В активном состоянии такие участки получили название клеточных онкогенов, в неактивном - протоонкогенов. Протоонкогены — это нормальные гены клеток. В зрелых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены происходят при опухолевом росте, а также в ходе пролиферации и дифференцировки клеток в очагах репаративной регенерации. Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые называются онкобелками, или онкопротеинами. Следует отметить, что все известные онкопротеины участвуют в передаче митогенетических сигналов от клеточной мембраны до ядра к определенным генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками. Изучая содержание и функциональную активность одного из онкобелков, передающего ростовые сигналы на ДНК - C-myc, мы отметили определенную закономерность его экспрессии при эндометриоидных поражениях. Очаги аденомиоза, эндометриоидные кисты и эндометриоидный рак яичников характеризуются высокой экспрессией C-myc, которая резко возрастает в злокачественной опухоли, что можно использовать для их дифференциальной диагностики ( рис. 3 ). Рис. 3. Эндометриоидный рак яичников высокой степени дифференцировки. Высокая экспрессия C-myc в раковых клетках. Ув.250. Следовательно, накопление в клетках очагов эндометриоза онкобелка C-myc может приводить к усиленному связыванию факторов роста, которые синтезируются самими же эндометриоидными клетками, что стимулирует рост патологического образования по аутокринному механизму. В геноме клеток обнаруживают гены, которые, напротив, тормозят пролиферацию клеток и оказывают антионкогенное действие. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наиболее изученными антионкогенами являются р53 и Rb (retinoblastoma gene). Ген-супрессор р53 был назван молекулой 1995г. Регуляция пролиферативной активности клетки посредством р53 осуществляется вызыванием или невызыванием апоптоза. Апоптоз — это генетически запрограммированная смерть клеток в живом организме. Нарушение апоптоза имеет значение для канцерогенеза на всех стадиях. На стадии инициации мутировавшие клетки могут погибать в результате апоптоза, и опухоль не развивается. На стадиях промоции рост опухолевых клеток также ограничивается апоптозом. Активация неизмененной формы р53 на фоне активности клеточных онкогенов C-myc и C-fos приводит опухолевые клетки к смерти в результате апоптоза, что происходит в опухоли спонтанно и может усиливаться при действии радиации и химических препаратов. Мутации или инактивация р53 другими способами на фоне усиления экспрессии онкобелков (онкогенов) — C-myc, C-fos, C-bcl, наоборот, заканчиваются усилением пролиферации клеток с возможной злокачественной трансформацией. Сложные взаимодействия между онкобелками C-myc, C-fos, C-bcl и антионкогенами р53 и Rb осуществляют равновесие между пролиферацией и апоптозом. Мы изучили результаты иммуногистохимических реакций на выявление гена-супрессора р53 в очагах эндометриоза различной локализации (аденомиоз, эндометриоидные кисты яичников, эндометриоз брюшины, ретроцервикальный эндометриоз) в соответствии с морфологической картиной очагов эндометриоза и эндометрия. Ген-супрессор р53 практически не экспрессировался в эндометриоидных образованиях, и его экспрессия не коррелирует с уровнем пролиферации в каждом конкретном случае. Соответственно очаги эндометриоза различных вариантов обладают высокой пролиферативной активностью. Таким образом, современные сведения о молекулярно-генетических особенностях различных вариантов эндометриоидных поражений позволяют рассматривать эндометриоз как хроническое заболевание с признаками автономного роста гетеротопий, с нарушением биологической активности клеток эндометрия. Автономный рост очагов эндометриоза означает отсутствие контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток гетеротопий со стороны организма женщины. Это вовсе не означает, что эндометриоидные клетки находятся в пролиферативном хаосе. Эндометриоидные клетки переходят на интра-, ауто- и паракринный механизмы регулирования своего роста, что выражается в утрате контактного торможения и приобретении «бессмертия». Таким образом, известно, что очаги эндометриоза становятся непосредственными продуцентами факторов роста, рецепторов факторов роста, цитокинов, онкогенов при отсутствии экспрессии гена-супрессора р53, инициируя нарушения межклеточного равновесия органов и тканей брюшной полости, усугубляя имеющийся иммунодефицит. Следовательно, можно предполагать формирование стойкого порочного круга патологических процессов, способствующих приживлению новых частиц эндометриоидной ткани, распространению уже имеющихся эктопий, формированию глубокоинвазивных и распространенных форм эндометриоза. 2.9. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ЭНДОМЕТРИОЗА Эндометриоз — доброкачественный патологический процесс, характеризующийся разрастанием ткани, сходной по структуре и функции с эндометрием. Эндометриоидные гетеротопии обладают отчетливой способностью проникать в ткани органов, достигая кровеносных и лимфатических сосудов, а также диссеминировать. Инфильтрация тканей с последующей деструкцией происходит в результате разрастания стромального компонента эндометриоидных гетеротопий. Соотношение железистого эпителия и стромы в очагах эндометриоза различной локализации неодинаково. Достоверно установлено, что в гетеротопиях, развивающихся в миометрии (аденомиоз) и ректовагинальной перегородке, преобладает стромальный компонент. В то же время не отмечено определенной закономерности соотношения эпителиальной и стромальной составляющих при эндометриозе яичников, брюшины, связочного аппарата матки. Гистологическая диагностика эндометриоза основывается на идентификации цилиндрического эпителия и подэпителиальной стромы, имеющих сходство с подобными составляющими слизистой оболочки матки. Согласно классификации J.A. Brosens (1993), выделяют 3 типа гистологической структуры эндометриоидных поражений: − слизистый (с жидкостным содержимым), представленный в виде эндометриоидных кист или поверхностных поражений яичника; − перитонеальный, который диагностируется микроскопически по активным эндометриоидным очагам (красные, железистые или пузырьковидные, прорастающие в глубь тканей, черные, складчатые и регрессирующие - белые, фиброзные), которые чаще выявляются в репродуктивном возрасте; − узловой - аденома, локализованная между гладкомышечными волокнами и фиброзной тканью, как правило, выявляемая в связочном аппарате матки и ректовагинальной перегородке. Многие авторы связывают особенности клинических проявлений заболевания с глубиной прорастания эндометриоидных имплантатов в подлежащие ткани (миометрий, брюшину, яичники, параметрий, стенки кишки, мочевой пузырь и др.) Глубоким эндометриозом считают очаги, инфильтрирующие пораженную ткань на глубину 5 мм и более. Глубокоинфильтрирующий эндометриоз диагностируют у 20-50% больных. P.R. Konincks (1994) выделяет 3 типа глубокого эндометриоза, считая его и эндометриоидные кисты яичников конечной стадией развития заболевания: − тип 1 - конусообразная форма очага эндометриоза, которая не нарушает анатомии малого таза; − тип 2 - глубокая локализация очага с обширным окружающим спаечным процессом и нарушением анатомии малого таза; − тип 3 - глубокий эндометриоз со значительным распространением по поверхности брюшины. Автор отметил корреляцию возрастания частоты обнаружения глубокопрорастающего эндометриоза с возрастом пациенток (Konincks P.R., 1994), что подтверждает концепцию прогрессирования заболевания. Многочисленные исследования указывают на особенности морфологической структуры различных локализаций эндометриоза: − вариабельность соотношений эпителиального компонента и стромы очагов эндометриоза; − несоответствие морфологической картины эндометрия и эндометриоидных поражений; − митотическая активность (секреторная активность) эктопий эндометриоза, не коррелирующая с морфологической характеристикой эндометрия; − полиморфизм железистого компонента очага эндометриоза (высокая частота обнаружения в эндометриоидных имплантатах у одной и той же больной эпителия, соответствующего разным формам менструального цикла); − разнообразие васкуляризации стромы эндометриоидных гетеротопий. Состав и количество стромы имеют определенное значение для циклических изменений эпителия в очагах эндометриоза. Пролиферация эпителия невозможна без стромальной составляющей. Именно в строме содержится программа эпителиальной цитодифференцировки и функциональной активности тканей. Достаточное количество стромы с преобладанием фибробластов и многочисленными сосудами способствует циклической перестройке железистого эпителия в эндометриоидных гетеротопиях ( рис.4 , 5 ). Очаги эндометриоза без признаков функциональной активности (уплощённый атрофичный эпителий) характеризуются незначительным содержанием стромального компонента и слабой васкуляризацией. Рис. 4. Эндометриоидная киста яичника с очаговым склерозом стенки. Эпителий секреторного типа местами уплощен. Окраска гематоксилином и эозином. Ув.160. Рис. 5. Аденомиоз с пролиферацией эпителия и стромой. Окраска гематоксилином и эозином. Ув.160. Мы разделяем мнение F.J. Cornillie и соавт. (1990) о существенном влиянии стромально- мезенхимальных отношений в очагах эндометриоза на состояние стероидной рецепции в них. Генетическое программирование имеет важное значение для дифференцировки структурных изменений и выполнения специфической функции клеточными элементами в эндометриоидных эктопиях. Установлено, что многие эндометриоидные гетеротопии лишены достаточного количества эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Свидетельством тому служат данные, полученные многими авторами, о достоверном снижении содержания эстроген-, прогестерон- и андрогенсвязывающих рецепторов в эндометриоидных поражениях различной локализации в сравнении с эндометрием. Полученные нами результаты исследования активности стероидной рецепции в очагах эндометриоза у леченых и не получавших гормональной терапии больных являются еще одним подтверждением того, что влияние гормонов на клеточные элементы вторично и обусловлено пролиферативным потенциалом и дифференцировкой самой клетки. Соответственно обнаружено, что средний уровень эстроген- и прогестеронсвязывающих рецепторов в гетеротопиях различной локализации практически не различается у леченых и нелеченых больных эндометриозом, а зависит главным образом от локализации патологического очага. Уровень рецепции исследованных тканей показал снижение рецепторной активности по мере удаления эндометриоидного очага от матки. Ниже представлены собственные данные об изменении содержания эстроген- и прогестеронсвязывающих рецепторов в очагах эндометриоза ( табл. 1 , 2 ). Таблица 1. Содержание (в фмоль на 1 мг белка) эстроген- и прогестеронсвязывающих рецепторов в очагах наружного генитального эндометриоза у леченых и нелеченых пациенток (М+m) Исследуемая ткань Эстрогенсвязывающие рецепторы Прогестеронсвязывающие рецепторы 1 864 ± 31,6 1928 ± 16,3 Эндометрий 2 943 ± 24,3 2195 ± 68,9 1 26,8 ± 2,3 41,0 ± 1,4 Яичники 2 37,3 ± 4,5 59,2 ± 8,4 1 24,3 ± 4,2 119,2 ± 30,9 Крестцово-маточные связки 2 20,7 ± 3,0 87,2 ± 22,1 1 14,2 ± 2,2 78,9 ± 48,9 Ретроцервикальная клетчатка 2 10,5 ± 2,5 50,5 ± 12,3 1 11,6 ± 11,2 48,1 ± 18,1 Прямая кишка 2 9,7 ± 3,1 27,8 ± 13,6 Примечание: 1 - больные, получавшие гормональное лечение (n=13); 2 -больные, не получавшие ранее гормонального лечения (n=11). Таблица 2. Содержание эстроген- и прогестеронсвязывающих рецепторов в очагах эндометриоза (М+m) Миометрий аденомиоз Субстрат неизмененный I степень II степень III степень узловая форма Эндометрий Эстрогеновые рецепторы 22,85 ± 3,41 18,56 ± 5,13 20,31 ± 1,83 23,48 ± 4,71 24,11 ± 2,13 844 ± 23,6 Прогестероновые рецепторы 381,11 ± 11,12 259,9 ± 50,1 270,0 ± 5,11 305,30 ± 5,96 198,7 ± 7,13 2105 ± 49,5 Результаты исследования позволили установить очевидную корреляцию гормоночувствительности эндометриоидных очагов и рецепторной активности того органа или ткани, где они возникли. Таким образом, влияние гормонов на клеточные элементы очагов эндометриоза не прямое, а опосредованное активацией факторов роста и других веществ паракринной системы. Данные литературы указывают, что самым частым сопутствующим патологическим процессом при эндометриозе, особенно при аденомиозе, является миома матки. Сочетание аденомиоза с эндометриозом других половых органов, преимущественно яичников, также частое явление и диагностируется у 25,2-40% больных. Патологическая трансформация эндометрия диагностируется в 31,8-35% наблюдений в сочетании с внутренним эндометриозом. Патологическая трансформация эндометрия характеризуется полипами на фоне неизмененной слизистой оболочки матки (56%), а также сочетанием полипов эндометрия с разновидностями гиперплазии (44%). Важно подчеркнуть, что гиперплазия эндометрия — настолько частое явление, что может и не иметь причинно-следственной связи с эндометриозом, а только сочетаться с данной патологией. Заслуживает определенного внимания высокая частота гиперпластических процессов в яичниках при аденомиозе, которые наблюдают в 2 раза чаще, чем в эндометрии. Отмечена прямая зависимость между частотой гиперпластических процессов в яичниках и распространением эндометриоза в стенке матки. В связи с этим рекомендуется до начала гормональной терапии сделать лапароскопию с биопсией яичников и при выявлении выраженной гиперплазии или опухолевого процесса провести соответствующую коррекцию лечения. Вышеизложенное позволяет высказать достаточно обоснованные положения: − длительная гормональная терапия может лишь временно повысить качество жизни пациентки, но не в состоянии обеспечить регрессию заболевания и вряд ли может рассматриваться как радикальный метод лечения эндометриоза; − хирургическое лечение приобретает особую значимость, но при нем необходимо удалять все имплантаты эндометриоза в малом тазу. 2.10. ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭНДОМЕТРИОЗА Онкологический аспект эндометриоза остается одним из наиболее значимых и дискуссионных. Предмет обсуждений составляют достаточно противоречивые сведения о частоте злокачественной трансформации эндометриоза. Многие исследователи указывают на высокую частоту малигнизации эндометриоза — 11-12%. Согласно другой точке зрения, озлокачествление эндометриоза наблюдается крайне редко. Способность очагов эндометриоза подвергаться злокачественной трансформации никто не опровергает. Новообразования, исходящие из эндометриоидных очагов, можно разделить на яичниковые и внеяичниковые. Наиболее часто встречаются (более чем в 75% всех описанных случаев) яичниковые опухоли, как правило, ограниченные пределами яичника. Вторая по частоте - ректовагинальная локализация новообразований эндометриозного происхождения, затем следуют матка, маточные трубы, прямая кишка и мочевой пузырь ( рис. 6 ). Рис. 6. Патогенез развития и формирования эндометриоза EGFR — рецептор эпидермального фактора роста; FGF — фибробластический фактор роста; IGF1,2 — инсулиноподобный фактор роста 1, 2; IgG — иммуноглобулин G; ИЛ — интерлейкин; NK — естественные киллеры (NK-клетки); ПГ — простагландины; TGF- β — трансформирующий фактор роста β; ФНО-α — фактор некроза опухоли α ; VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста; с-myc - онкоген, стимулирует пролиферативную активность клеток; р53 - антионкоген (ген- супрессор). Онкологические аспекты эндометриоза вызывают закономерный вопрос: каков риск возникновения карциномы у больных эндометриозом? Ряд онкогинекологов придерживаются мнения, что больных эндометриозом необходимо относить к группе высокого риска по возникновению рака яичников, эндометрия, молочных желез. Сторонники концепции «потенциально низкой степени злокачественности эндометриоза» полагают, что не следует преувеличивать малигнизацию эндометриоза. Подобное высказывание, вероятно, подтверждает крайне редкое наблюдение злокачественного перерождения эндометриоза шейки матки, маточных труб, влагалища, ретроцервикальной области. На наш взгляд, среди онкологических аспектов эндометриоза необходимо выделить злокачественную трансформацию эндометриоза яичников. Важность позиции в этом вопросе обусловлена ответственностью в выборе метода лечения больных с начальными стадиями эндометриоза. Так как очаги эндометриоза обладают высоким пролиферативным потенциалом и автономным ростом, совокупность современных данных о патогенезе заболевания позволяет считать оперативный метод лечения эндометриоза патогенетически обоснованным. Наиболее частым злокачественным новообразованием эндометриоидного происхождения является эндометриоидная карцинома, которая встречается примерно в 70% случаев эндометриоидного рака яичников и в 66% наблюдений внеяичниковой локализации. Таким образом, у пациенток с распространенными формами заболевания следует учитывать риск малигнизации эндометриоза. |