Билет 1. Вопрос Ингалипт
 Скачать 11.63 Mb.
|
|
Циркуляционное экстрагирование Сущность метода заключается в многократном экстрагировании растительного сырья одной и той же порцией летучего экстрагента (эфир, хлороформ, метилен хлористый и т. д.).Экстрагирование осуществляется в замкнутом цикле в аппарате типа «Сокслет» (рис. 5) Лучшие условия экстрагирования сырья создаются в нижней части экстрактора (4), так как оно находится там в контакте с экстрагентом более длительное время, чем в верхней. В связи с этим конструируются экстракторы, снабженные специальными приспособлениями для перемещения сырья внутри аппарата. Рис. 5. Устройство циркуляционного аппарата Сокслета. 1 — куб; 2 — конденсатор; 3 — сборник; 4 экстрактор.  Основными узлами установки для проведения циркуляционного экстрагирования являются: испаритель (1), снабженный паровой рубашкой, экстрактор (4), конденсатор (2) и сборник (3). Все узлы коммунифицированы между собой. Во избежание засорения трубопровода растительный материал загружают в полотняном мешке, заливают экстрагентом и оставляют для настаивания на несколько часов. После этого вытяжку переводят в испаритель (1) и доводят до кипения. Образующиеся пары поступают в конденсатор и в виде дистиллята возвращаются на сырье в экстрактор. Циркуляция экстрагента повторяется 10—15 раз до истощения растительного материала. Полученную вытяжку концентрируют отгонкой экстрагента в приемник. В испарителе остается концентрированный раствор экстрактивных веществ. Иногда перед экстрагированием сырье специально обрабатывают (ферментация при производстве дигитоксина). Из полученного извлечения экстрагент удаляют упариванием (отгонкой) в роторных испарителях, в которых вытяжка подвергается кратковременному контакту с поверхностью теплоносителя при сравнительно большой площади испарения и глубоком вакууме (остаточное давление 1333,22—1999,83 Н/м2). Для уменьшения потерь органического растворителя на всех стадиях упаривания охлаждение паров осуществляют рассолом. Очистка вытяжек проводится щадящими методами. На первых стадиях очисткиизвлечения применяют фракционное избирательное осаждение действующих или сопутствующих веществ (часто путем смены растворителей), жидкостную очистку — экстракцию жидкость — жидкостью (в перфораторах), абсорбционную хроматографию (для очистки и разделения сердечных гликозидов), ионообменную хроматографию на смолах КАУ-1, КАУ-2 (для очистки водных вытяжек, содержащих алкалоиды) Очищенные вытяжки, (элюаты) упаривают под вакуумом и получают, как правило, суммарный препарат, представляющий собой смесь нескольких индивидуальных веществ. Для разделения суммы индивидуальных веществ проводят многократную перекристаллизацию до выделения из суммы одного вещества. Стандартизуют готовый продукт по содержанию действующих веществ или активности в ЕД. Дигитоксин (Digitoxinum) получают при ферментации листьев, экстрагировании из них действующих веществ, очистке вытяжки, выделении суммы гликозидов, получении дигитоксина, стандартизации. Предварительная ферментация листьев увеличивает выход дигитоксина в 4 раза. С- этой целью измельченные листья наперстянки замачивают водой (37— 40 °С) и оставляют при этой температуре на 40—48 ч Листья после ферментации помещают в реактор с мешалкой и трижды экстрагируют смесью метилена хлористого и этанола. Полученную вытяжку упаривают под вакуумом при температуре 50 °С. Концентрированный экстракт обрабатывают формамидом и проводят очистку (жидкостную экстракцию), обрабатывая вытяжку бензолом 5 раз, смесью бензола и хлороформа (3:2) до 10 раз. Вытяжку упаривают под вакуумом, остаток растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор сердечных гликозидов переносят на колонку с алюминия оксидом для их распределения: в верхнем участке — гитоксин, в нижнем—дигитоксин. Дигитоксин элюируют с алюминия оксида метанолом под контролем Уф-лампы. Дигитоксин имеет голубое свечение, гитоксин — коричневое. Элюат, содержащий дигитоксин, упаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в ацетоне, упаривают под вакуумом, добавляют бензол и оставляют для кристаллизации дигитоксина. Перекристаллизацию повторяют несколько раз при комнатной температуре. Кристаллы промывают этанолом и высушивают на воздухе. В условиях аптеки можно приготовить из листьев наперстянкт настой в соотношении 1:400. Биотрансформация дигитоксина в дигоксин происходит в результате реакции 12-гидроксилирования, катализируемой ферментом клеток Digitalislanata. Вопрос 4. Рецепт выписан верно. Дигитоксин - Список А. В условиях аптеки хранят в металлическом, запирающемся на ключ шкафу в прохладном месте. Срок действия рецепта - 1 мес. Рецепт хранится в аптеке 5 лет. В своей деятельности аптечные работники руководствуются Перечнями и списками лекарственных средств, такими, как: Перечень ЖНВЛС; Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих  пидлинниихь лилииикумацсшш устанавливают с помощью реакции азосочетания. которую выполняют после предварительного нагревания на водяной бане (3-5 мин) с 0.1 М раствором гидроксида натрия. В этих менее жестких условиях происходит разрыв лактонного цикла:  Образовавшийся фенол сочетают с диазотированной сульфаниловой кислотой или другим ароматическим амином. Появляется ярко-оранжевое или вишнево-красное окрашивание (азокраситель). С концентрированной серной кислотой при слабом нагревании этилбискумацетат дает желтое, а затем оранжевое окрашивание. Разбавление окрашенного продукта водой приводит к образованию белого осадка, который представляет собой ди-(4-оксикумаринил-3)-уксусную кислоту (продукт гидролиза этилбискумацетата):  Полученная кислота ооразует растворимые соли. При добавлении раствора аммиака осадок растворяется, образуя бесцветный раствор, а после добавления гидроксида натрия получается раствор соломенно-желтого цвета. Присутствие остатка этилового эфира в молекуле этилбискумацетата подтверждают реакцией с раствором иода и гидроксида натрия, в результате которой образуется йодоформ, имеющий характерный запах.  Для идентификации и количественного определения этилбискумацетата используют способность входящих в молекулу . фенольных гидроксилов к этерификации. Ацетилирование этилбискумацетата уксусным ангидридом (нагревание с обратным холодильником) проводят в течение 1 ч, затем реакционную смесь выливают в воду и оставляют на 30 мин. Образуется осадок диацетата этилбискумацетата:  / Подлинность этилбискумацетата подтверждают по температуре плавления / перекристаллизованного и высушенного диацетата. Количественное определение можно / выполнить гравиметрическим методом  При испытании на чистоту устанавливают наличие продуктов синтеза или гидролиза. В этилбискумацетате методом ТСХ определяют примесь ди-(4-оксикумаринил-3)-уксусной кислоты. Количественное определение этилбискумацетата основано на кислотных свойствах его растворов в органических растворителях, обусловленных наличием в молекуле двух - гидроксильных групп. Определение проводят методом нейтрализации, титруя 0,1 М раствором гидроксида натрия. Растворителем служит ацетон. При титровании используют смешанный индикатор (смесь метилового красного и метиленового синего). Происходит образование монозамещенной соли (енолята):  Этилбискумацетат хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняющей ОТ действия света и влаги. Применяют производные 4-оксикумарина в качестве антикоагулянтов непрямого действия (антивитаминов группы К). Назначают для профилактики и лечения тромбозов этилбискумацетат по 0,2 г в первый день, по 0,15 г 3 раза во второй день, затем по 0,2-0,1 г в сутки. Вопрос 2. Fructus Ammimajoris— плоды амми большой (Ammimajorisfructus — аммибольшой плод) Собранные в период массового созревания центральных зонтиков и высушенные плоды культивируемого однолетнего травянистого растения амми большой (AmmimajusL.) из сем. зонтичных — Apiaceae (Umbell-ferae); используют в качестве лекарственного сырья. Амми большая — травянистый однолетник с прямым, бороздчатым, в верхней части ветвящимся стеблем высотой до 140 см. Листья дважды-трижды перисторассеченные на ланцетные, по краю зубчатые сегменты. Соцветие — сложный зонтик, состоящий из 50 лучей зонтичков, которые при созревании плодов сжимаются в «гнездышки». Листочки обертки и оберточек многочисленные, цельные. Плоды — вислоплодники, распадающиеся на два мерикарпия. Химический состав. Плоды содержат до 2 % смеси фурокумаринов, состоящей в основном из изопимпинеллина, бергаптена и ксантотоксина в примерном соотношении 5 : 2 : 3, а также дигидрокумарин мармезин; флавоноиды, фитостерины, сапонины, полисахариды.  R1 = ОСНз, R2 = Н - бергаптен R1 = Н, R2 = ОСНз - ксантотоксин R1 = ОСНз, &2 = ОСНз - изопимпинеллин Кумарины флуоресцируют в УФ-свете желтым, зеленоватым, голубым, фиолетовым светом. В щелочной среде флуоресценция усиливается. Одним из самых характерных свойств кумаринов как лактонов является их специфическое отношение к щелочи. Для кумаринов характерна большая устойчивость лактонного кольца, которое под действием горячей разбавленной щелочи размыкается с образованием соли кислоты цис-орто-коричной (кумаринаты). При этом раствор желтеет. При подкислении раствора а-пироновое кольцо замыкается и кумарины регенерируются в неизменном виде. Это свойство кумаринов используется для их качественного определения (лактонная проба).  В основу количественного определения кумаринов положены их специфические физико-химические свойства. Методики количественного определения кумаринов можно подразделить на объемные, оптические, полярографические, комбинированные. В настоящее время для количественной оценки сырья и кумаринсодержащих препаратов используютподбирают с учетом избирательности (селективности), т. е. стремятся к тому, чтобы он максимально извлекал комплекс действующих вешеств и как можно меньше сопутствующих. При этом он должен не только хорошо растворять действующие вещества, но и легко десорбировать их с растительного материала. Последним обстоятельством объясняется использование смеси растворителей. При получении новогаленовых препаратов наряду с широко употребляемыми экстрагентами (этанол, вода) используют водные растворы кислот, солей, смеси этанола с хлороформом и др. При выборе метода экстракции стремятся с наименьшей затратой времени и экстрагента получить концентрированное, т. е. обогащенное действующими веществами, извлечение. Наиболее широко при получении новогаленовых препаратов используют противоточную экстракцию, иногда мацерацию с циркуляцией экстрагента или с механическим перемешиванием (при работающей мешалке); при применении легко летучих экстрагентов — циркуляционную экстракцию. На стадии очистки извлечения подвергают последовательной обработке, целью которой является выделение комплекса действующих веществ в нативном состоянии, свободного от балласта. Приемы и способы очистки первичных извлечений весьма разнообразны и индивидуальны. Наиболее широко используют избирательное, фракционное осаждение действующих или балластных веществ, экстракцию в системах жидкость — жидкостью, адсорбцию и ионный обмен. А в и с а н (Avisanum) — препарат, содержащий до 8 % суммы хромонов, а также небольшие количества фурокумаринов и флавонов. Препарат получают из плодов амми зубной (Ammi visnaga L.). Плоды амми, высушенные на воздухе и содержащие не менее 0,8 % хромонов и не более 14% влаги (в пересчете на абсолютно сухое сырье экстрагируют 50 % этанолом. Извлечение. Противоточное экстрагирование Метод заключается в многоступенчатом продвижении экстрагента с более истощенного на менее истощенное сырье до насыщения экстрактивными веществами. В промышленности противоточное экстрагирование проводится различными способами: в батарее экстракторов, когда сырье находится в неподвижном состоянии, а движется только экстрагент; в экстракторах непрерывного действия, диффузорах, где сырье и экстрагент движутся навстречу друг другу. Экстрагирование в батарее экстракторов. Процесс происходит таким образом, что в каждом экстракторе сырье настаивается определенное время, в первом — с чистым экстрагентом, в последующих — с вытяжками, полученными из предыдущих экстракторов. Батарея экстракторов связана между собой с помощью штуцеров и трубопроводов, является коммуницированной. Получается замкнутая система, позволяющая подавать экстрагент и получать вытяжку из любого экстрактора. Этот метод используется на крупных заводах, которые выпускают продукцию одного наименования в больших количествах. Батарея монтируется из 4—5 и одного запасного экстрактора для обеспечения ее непрерывной работы, которая может продолжаться длительное время. Числоэкстракторов в батарее и скорость движения экстрагента должны обеспечить возможность его полного насыщения к моменту получения готовой вытяжки из последнего экстрактора и полного истощения сырья в первом. Принцип противоточного экстрагирования в батарее экстракторов можно проследить на рис. 2. Чистый экстрагент непрерывно подается на сырье в первый экстрактор. В момент получения готового продукта из последнего экстрактора (V) первый отключают и загружают запасной (VI). Чистый экстрагент подается на сырье во втором экстракторе, который становится первым, а готовый продукт получают из запасного экстрактора, который становится последним. Таким образом, готовый продукт получают с менее истощенного сырья. Во всей батарее поддерживается значительная разность концентраций. Метод позволяет истощить сырье в каждом экстракторе максимально. Из экстракта в вакууме отгоняют растворитель, а сиропообразный остаток высушивают в вакуум-сушильном шкафу при температуре 60—70 °С до влажности не более 8 %. Сухой остаток измельчают в шаровой мельнице, просеивают Из 12 кг амми зубной получают 1 кг ависана. Ависан — аморфный порошок, желто-бурого цвета, горького вкуса, со слабым своеобразным запахом Гигроскопичен. Препарат выпускают в таблетках по 0,05 г, покрытых оболочкой. Хранят в сухом, защищенном от света месте. Применяют в качестве спазмолитического средства при почечной колике и спазмах мочеточников. Вопрос 4. Рецепт выписан верно. Неодикумарин хранят в металлическом шкафу (сейфе), привинченному к полу в плотно укупоренной таре , на внутренней стороне дверок должна быть надпись "A" Venena. На окнах материальных комнат должны быть решетки Срок действия рецепта - 2 мес. Рецепт отдается больному с указание на обороте количества отпущенного препарата и даты отпуска и не хранится в аптеке. По истечении срока действия рецепт гасится штампом «Рецепт не действителен». Способ применения ЛС обозначается на русском или русском и национальном языках с указанием дозы, частоты, времени приема и его длительности. Неодикумарин рекламировать нельзя, реклама рецептурных препаратов разрешается только в изданиях для медицинских и фармацевтических работников и на мероприятиях, предназначенных для них. ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН ОТ 22.06.1998 N 86-ФЗ (РЕД. ОТ 30.06.2003) "О ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ" (ПРИНЯТ ГД ФС РФ 05.06.1998) Глава XI. ИНФОРМАЦИЯ О ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ. РЕКЛАМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Статья 43. Информация о лекарственных средствах 1. Информация о лекарственных средствах осуществляется в соответствии с требованиями государственного информационного стандарта. 2. Информация о лекарственных средствах, отпускаемых без рецепта врача, может содержаться в публикациях и объявлениях средств массовой информации,специализированных и общих печатных изданиях, инструкциях по применению лекарственных средств, иных изданиях субъектов обращения лекарственных средств. 3. Информация о лекарственных средствах, отпускаемых по рецепту врача, допускается только в специализированных печатных изданиях, рассчитанных на медицинских и фармацевтических работников. Информация о лекарственных средствах для специалистов сферы обращения лекарственных средств может быть представлена в виде монографий, справочников, научных статей, докладов на конгрессах, конференциях, симпозиумах, научных советах, а также инструкций по применению лекарственных средств, предназначенных для врачей. 4. Допускается использование любых материальных носителей информации о лекарственных средствах, позволяющих хранить, передавать и использовать эту информацию без искажений. Статья 44. Реклама лекарственных средств 1. В средствах массовой информации допускается реклама лекарственных средств, отпускаемых только без рецепта врача. 2. Независимо от формы реклама должна соответствовать фармакологическим данным о лекарственных средствах, полученным при клинических исследованиях лекарственных средств, и требованиям государственного информационного стандарта. 3. Реклама не должна представлять лекарственное средство как уникальное, наиболее эффективное, наиболее безопасное, исключительное по отсутствию побочных эффектов, не должна вводить в заблуждение относительно состава, происхождения, новизны или патентованности лекарственного средства. 4. Реклама не должна подрывать репутацию предприятий - производителей лекарственных средств, веру потребителей в действие лекарственных средств. 5. При рекламе лекарственного средства не допускается его сравнение с другими лекарственными средствами в целях усиления рекламного эффекта. 6. Реклама не должна создавать впечатление ненужности медицинских консультаций или хирургических операций. 7. Реклама не должна содержать утверждений о том, что действие лекарственного средства гарантировано. 8. При нарушении положений настоящего Федерального закона, касающихся рекламы лекарственных средств, федеральный орган исполнительной власти в сфере здравоохранения может запретить дальнейшую рекламу лекарственного средства или предупредить рекламодателя о необходимости изменения подхода к рекламе данного лекарственного средства. Реклама — это распространяемая в любой форме с помощью любых средств информация о физическом или юридическом лице, товарах, идеях, начинаниях, которая предназначена для неопределенного круга лиц и призвана формировать или поддерживать интерес к этому физическому или юридическому лицу, товарам, идеям, начинаниям и способствовать реализации товаров, идей, начинаний.Под любыми понимаются средства: массовой информации (радио, печать, телевидение, Интернет); наружной рекламы (крупногабаритные плакаты, конструкции, электрифицированные панно); реклама на транспорте; реклама в местах продажи товара, так называемый мерчандайзинг. Неопределенный круг лиц определяется нацеленностью рекламы не на конкретного человека, а на группы людей, в качестве которых могут выступать: подростки, пожилые люди, молодые родители, будущие родители, студенты и т.д. Особая социальная значимость лекарственных средств, их роль в профилактике и лечении больного обуславливает строгие требования, предъявляемые к их рекламе. Основными законодательными актами, регулирующими рекламу, являются Федеральные законы: «О рекламе» (1995), «О защите прав потребителей» (1995). «Об информации, информатизации и защите информации» (1995), «О лекарственных средствах» (1998), «О наркотических и психотропных веществах» (1998), Указ Президента РФ № 161 от 17.02.95. «О гарантиях права граждан на охрану здоровья при распространении рекламы». Основное содержание всех этих законов можно представить следующими положениями: рекламировать можно только лекарственные препараты, официально разрешенные к продаже, т.е. зарегистрированные в РФ; реклама рецептурных препаратов разрешается только в изданиях для медицинских и фармацевтических работников и на мероприятиях, предназначенных для них. |