|
|
Билет 1. Вопрос Ингалипт
----------.-----„—_------ I------——------.———------—-—— 1
Ampiciilin — ампициллин Белый
мелкокристаллический
^-' \ I ] V -> порошок без запаха.
' 6 Удельное вращение от
4 +280 до +305° (0,25%-
а-аминобензилпенициллин ный водный раствор)
Подлинность синтетических пенициллинов подтверждают с помощью УФ- и ИК-спектрофотометрии. Для растворов ампициллина устанавливают значения оптических плотностей в максимумах (256, 261, 267 нм) и минимумах (255, 260, 266 нм) поглощения.
ИК-спектры полусинтетических пенициллинов идентифицируют по совпадению с полосами поглощения соответствующих стандартных образцов в области 4000—400 см- .
Важная физическая константа пенициллинов — удельное вращение водных или спиртовых растворов. Все они вращают плоскость поляризованного света вправо.
Для установления подлинности ампициллина используют метод ВЭЖХ. Подлинность подтверждают, сравнивая время удерживания пика со стандартным образцом.
Химические реакции, используемые для испытаний подлинности пенициллинов, основаны на обнаружении в их молекулах различных функциональных групп, продуктов деструкции, атома серы, связанных аминов, катионов калия и натрия.
Для испытания подлинности используют цветную реакцию, основанную на разрыве в-лактамного цикла с образованием внутрикомплексной соли меди (II) с гидроксамовой кислотой (осадок зеленого цвета) или железа (III) — красное или фиолетовое окрашивание:
Образование этих солей происходит только в определенных интервалах значении рН.
Во всех пенициллинах можно обнаружить органически связанную серу после превращения ее в сульфид-ион сплавлением с едкими щелочами. Сульфид-ион затем открывают по образованию красно-фиолетового окрашивания после добавления раствора нитропруссида натрия.
А при взаимодействии с реактивом Фелинга приобретает фиолетовое окрашивание.
Затем за счет взаимодействия фенола с реактивом Марки происходит образование ауринового красителя, имеющего красное окрашивание. При нагревании на водяной бане наблюдается усиление интенсивности окраски.
Наблюдается оранжево-желтое (ампициллин)
Ряд испытаний выполняют для установления степени чистоты природных и синтетических пенициллинов. По величине оптической плотности растворов определяют светопоглощающие примеси. Выбор длины волны и допустимые значения оптической плотности зависят от химической структуры испытуемого пенициллина.
Синтетические пенициллины испытывают на наличие воды (по методу К. Фишера) и устанавливают рН растворов или водных суспензий (потенциометрически).
Испытание на токсичность
Испытание проводят на здоровых белых мышах обоего пола массой 19—21 г, на которых ранее не проводили никаких испытаний.
За 24 ч до испытания и во время его проведения животные должны находиться в помещении с постоянной температурой. За 2 ч до взвешивания и отбора животных для проведения испытаний у них отоирают корм и воду.
Каждую серию препарата испытывают на 5 мышах. Растворитель, концентрация раствора (тест-доза) и способ введения указаны в частных статьях.
Раствор препарата, подлежащего испытанию, подогревают до 37 °С и в объеме 0,5 мл вводят в хвостовую вену мыши со скоростью 0.1 мл/с, если в частной статье нет других указаний.Испытание проводят на здоровых кроликах обоего пола, не альбиносах, массой 2—3,5 кг, содержавшихся на полноценном рационе. Каждый кролик должен находиться в отдельной клетке в помещении с постоянной температурой. Колебания температуры не могут превышать ±3 °С. При уборке клеток и взвешивании животных их оберегают от возбуждения (избегать шума и резких движений).
ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОВ МЕТОДОМ
ДИФФУЗИИ В АГАР
Определение антимикробной активности антибиотиков основано на их способности угнетать рост микроорганизмов. Определение проводят методом диффузии в агар на плотной питательной среде путем сравнения размеров зон угнетения роста тест-микробов, образующихся при испытании растворов определенных концентраций Государственного стандартного образца и испытуемого препарата.
Антимикробная активность антибиотиков выражается в единицах действия — ЕД или «мгк». Для большинства антибиотиков 1 ЕД или «мкг» соответствуют 1 мкг активного вещества (кислоты или основания); для антибиотиков, имеющих иное количественное выражение единицы, соответствующие указания даются в частных статьях.
При определении антимикробной активности антибиотиков используют стандартные образцы, активность которых, как правило, устанавливают в соответствии с Международными биологическими стандартами. При отсутствии последних для указанных целей могут быть использованы международные химические стандарты, антимикробную активность которых рассчитывают на основании показателей качества, установленных физико-химическими методами. Антимикробную активность стандартных образцов антибиотиков, не имеющих аналогов в международной коллекции стандартов, рассчитывают также на основании показателей качества, установленных физико-химическими методами.
Методы количественного определения
Ампициллин количественно определяют методом формольного титрования, подобно аминокислотам. Навеску растворяют в воде, добавляют разбавленный нейтрализованный раствор формальдегида и через 2 мин титруют раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин).
Известен меркуриметрический метод определения ампициллина с использованием в качестве титранта нитрата ртути (II) или хлорида ртути (II).
Активность пенициллинов устанавливают микробиологическим методом по антибактериальному действию на определенный штамм золотистого стафилококка. Одна единица действия соответствует активности 0,5988 мкг химически чистой натриевой соли бензилпенициллина (1670 ЕД в 1 мг). Микробиологический метод определения пенициллинов дает воспроизводимость результатов 5-10%. Этот метод приведен в ряде ФС как альтернативный вместе с химическим или спектрофотометрическим методом. Алкалиметрический метод определения суммы пенициллинов имеет удовлетворительную воспроизводимость, но дает завышенные результаты, так как одновременно титруются все примеси, взаимодействующие со щелочью.
Наиболее точные, сопоставимые с микробиологическим методом результаты дает спектрофотометрическое определение пенициллинов, основанное на их гидролизе до пеницилленовых кислот. Они имеют максимум с вето поглощения при 320-324 или 335 нм. Присутствие ионов меди (И) повышает чувствительность реакции и воспроизводимость результатов определения. Общая схема гидролиза пенициллинов в кислой среде с образованием пеницилленовых кислот может быть представлена следующим образом:
Пенициллины хранят по списку Ь, в сухом месте, при комнатной температуре. Упаковывают соли бензилпенициллина во флаконы, герметически закрытые резиновыми пробками,обжатыми алюминиевыми колпачками. На воздухе, при повышении температуры, в присутствии влаги, тяжелых металлов они быстро разлагаются. Ампициллин хранят в банках оранжевого стекла вместимостью по 0,5 кг,
УНАЗИН (Unasyn). Таблетки покрыты оболочкой.
Комбинироввнный препарат, содержащий в соотношении 2:1 ампициллин-натрий и сульбактам-натрий. Синоним: Sulacillm. Сульбактам-натрий - натриевая соль сульфонпенициллата - является производным основного ядра пенициллинов. Белый кристаллический порошок; легко растворим в воде. Сульбактам-натрий не обладает выраженной антибактериальной активностью, но необратимо ингибирует Ь-лактамазу (фермент, разрушающий b-лактамное ядро пенициллинов). При использовании вместе с пенициллинами, сульбактам защищает последние от гидролиза и инактивации. Уназин (комбинация сульбактама с ампициллином) является высокоэффективным препаратом, действующим на грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы, включая пенициллиноустойчивые штаммы.
Применение: Синусит, средний отит, фарингит, ларингит, инфекции мочевых путей, внутрибрюшинные, кожи и мягких тканей, костей и суставов; септицемия, пневмонии, пиелонефрит, гонококковые инфекции, профилактика хирургических инфекций.
Ампициллин влияет не только на Гр+, но и на Гр- бактерии, угнетая синтез клеточной стенки.
Вопрос 2. Radices Glycyrrhizae(Radices Liquiritiae) — корни солодки (лакричный корень) (Glycyrrhizaeradix (Liquiritiaeradix) — солодки корень)
Солодка голая (GlycyrrhizaglabraL.) и с. уральская (G. iiralensisFisch.) из сем. бобовых — Fabaceae (Leguminosae
Химический состав. В подземных органах обнаружены: тритерпеновый сапонин — глицирризин (до 23 %), придающий корням сладкий вкус, — это кальциевая и калиевая соли кислоты глицирризиновой, агликоном которой является кислота глицирретиновая (глицирретовая), а углеводная часть глицирризина представлена двумя молекулами кислоты глюкуроновой, присоединяющимися к агликону у Сз; 27 флавоноидов, производные флаванона и халкона (ликвиритин, изоликвиритин и др.); полисахариды (крахмал, пектиновые вещества). Корневища содержат больше глицирризина, чем корни.
R = Н - ликвиритигенин R = Gic - ликвиритин
Анализ сырья складывается из нескольких стадий: экстракция сапонинов из сырья, очистка полученного извлечения, разделение на индивидуальные компоненты.
Кислоту глицирризиновую определяют методом формольного титрования, используя кислотные свойства.
R = Н — изоликвиритигенин R = Glc - изоликвиритин
Сапонины, сапонизиды —- гликозиды (гетерозиды), производные стероидов и тритерпеноидов, обладающие гемолитической и поверхностной активностью и токсичностью для холоднокровных животных. В зависимости от химического строения агликона (сапогенина) их классифицируют на стероидные и тритерпеновые.
Для сапонинов характерен ряд биологических свойств, которые могут быть использованы в анализе. Они вызывают гемолиз эритроцитов за счет образования комплексов с холестерином мембран, вследствие чего оболочка эритроцита из полупроницаемой становится проницаемой и гемоглобин выходит в плазму крови, окрашивая ее в красный цвет («лаковая» кровь); нарушают функционирование жабр холоднокровных животных и ядовиты для них. Свойства сапонинов Характеристика свойств
1. Физические Сапонины — бесцветные, желтоватые кристаллические или аморфные свойства гигроскопические вещества с высокой температурой плавления (с
разложением). Водные растворы их при встряхивании образуют обильную устойчивую пену, вследствие способности понижать поверхностное натяжение. Растворимость в гидрофильных растворителях (вода, метанол и этанол различной концентрации) увеличивается с возрастанием количества моносахаридов в гликозильной части молекулы сапонина. Нерастворимы в бензоле, хлороформе, диэтиловом эфире. Оптически активны.
2. Химические Сапонины гидролизуются кислотами, олигозиды тритерпеновых кислот свойства щелочами. Многие из них образуют молекулярные комплексы со
стеринами, липидами, белками, фенольными соединениями, которые частоне проявляют гемолитических свойств и могут быть разрушен*
хлороформом.
Тритерпеновые сапонины (кислые) образуют комплексы с солями Pb, Ci
гидроксидами Ва, Mg; образуют окрашенные продукты (полиены)
кислотными реагентами (концентрированная кислота серная, уксусны:
ангидрид, сурьма треххлористая. кислота фосфорномолибденовая и др.).
Сапонины вызывают гемолиз эритроцитов за счет образования комплексов с холестерином мембран, вследствие чего оболочка эритроцита из полупроницаемой становится проницаемой и гемоглобин выходит в плазму крови, окрашивая ее в красный цвет.
Микроскопия. При микроскопическом исследовании поперечного среза диагностическое значение имеют широкие сердцевинные лучи, расширяющиеся во вторичной коре, и присутствие во вторичной коре деформированного луба, группы лубяных волокон с сильно утолщенными стенками, окруженных кристаллоносной обкладкой. Сосуды древесины разного диаметра окружены группами склеренхимных волокон с кристаллоносной обкладкой На продольно-радиальном срезе в коре и древесине видны длинные, сильно утолщенные склеренхимные волокна с кристаллоносной обкладкой; в древесине узкие сосуды — сетчатые, средние — со щелевидными порами, широкие — с бочковидными короткими члениками и ромбическими окаймленными порами, расположенными косыми рядами.
Хранение. Сырье хранят по общему списку в сухом, хорошо проветриваемом помещении. Срок годности 10 лет.
Использование. Препараты солодки издавна применяют как отхаркивающее, слабительное, диуретическое средство, а также как регулирующее водно-солевой обмен. Применяют в виде экстракта густого и сухого, сиропа солодкового корня, эликсира грудного, порошка. Солодковый корень служит основой для пилюль и улучшает вкус различных препаратов и микстур. Кислота глицирризиновая проявляет противовирусное действие. Инактивирует вирусы вне клеток, при этом вирусы опоясывающего лишая и простого герпеса необратимо; блокирует внедрение активных вирусных частиц внутрь клетки и нарушает способность вируса к синтезу новых структурных компонентов. Применяют при вирусных инфекциях половых органов, кожи, слизистых полостей рта. носа, а также при опоясывающем лишае. На основе кислот глицирризиновой и глицирретиновой созданы препараты, обладающие антиаллергическим, противовоспалительным действием и используемые для лечения бронхиальной астмы (препарат «Глицирам»), экзем и аллергических дерматитов (препарат «Глидеринин» — мазь, содержащая 1 %-ную или 2 %-ную кислоты 18-дигидроглицирретовой). На основе флавоноидов корней солодки созданы препараты — «Ликвиритон» и «Флакарбин», обладающие спазмолитическим, противоязвенным, противовоспалительным и антисекреторным действием. Применяют эти
175препараты при гиперацидном гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Недавно обнаружены радиопротекторные свойства биологически активных веществ солодки. Корни входят в состав сбора М. Н. Здренко, их широко используют в пищевой промышленности для приготовления пива, халвы и др. Отпускается сырье в виде брикетов.
Применяется в медицине всех стран мира. Вопрос 3.
Экстракты (от лат. extractum — вытяжка, извлекать, вытягивать) — это концентрированные вытяжки из лекарственного растительного сырья, известны за несколько тысячелетий до нашей эры. В зависимости от применяемого экстрагента их делят на 4 группы: водные (extracta aquosa), спиртовые (extracta spirituosa), эфирные (extracta aetherea), масляные (extracta oleosa). Кроме того, применяют экстракты стандартизированные —- концентраты для приготовления настоев и отваров.
По консистенции различают экстракты: жидкие (extracta fluida), густые (extracta spissa), сухие (extracta sicca).
Густые — вязкие массы, содержащие не более 25 % влаги; сухие экстракты — сыпучие или пористые, губчатые массы, содержащие до 5 % влаги.
Технология экстрактов включает следующие стадии- экстрагирование лекарственного растительного сырья, очистка полученного извлечения, выпаривание, сушка, стандартизация.
Исходное сырье для получения экстрактов должно отвечать требованиям научно-технической документации (быть свежевысушенным, иметь определенную степень измельчения и т д.)
Процесс получения экстрактов связан с правильным выбором экстрагента, который в значительной степени определяет метод экстрагирования. В качестве экстрагентов используют воду, этанол различной концентрации, органические растворители, растительные и минеральные масла.
Экстракты получают методами дробной мацерации, в различных модификациях, перколяции, реперколяции, противоточного и циркуляционного экстрагирования и т. д. (методы описаны в разделах настойки-предыдущих билетах)
Водные экстракты. По консистенции водные экстракты могут быть густыми и сухими.. В настоящее время готовят экстракт корня солодкового густой — Extractum Glycyrrhizae spissum, экстракт корня солодкового сухой — Extractum Glycyrrhizae siccum, Экстракты солодки — бисмацерацией и противоточной экстракцией, При получении экстракта корней солодки методом бисмацерации используют 0,25 % водный раствор аммиака, что вызвано необходимостью перевода плохо растворимой в холодной воде кислоты глицирризиновои в хорошо растворимую аммониевую соль. Экстрагирование корня солодки методом противотока проводится в обогреваемой горячей водой батарее экстракторов, водные извлечения подвергают очистке от сопутствующих веществ, различных ВМС (слизей, пектинов, крахмала, Сахаров и др.), которые способствуют быстрому размножению микроорганизмов в извлечении.
Одним из способов очистки является термическая обработка вытяжки кипячением в течение определенного времени с последующим настаиванием с адсорбирующими веществами (экстракт корня солодки). Очищают вытяжки и настаиванием с адсорбирующими веществами при комнатной температуре в течение нескольких суток (экстракты одуванчика, трилистника водяного) В качестве
176адсорбентов используют тальк, каолин, бентонит и другие вещества. Применяется спирто о чистка, которая заключается в обработке упаренной до сиропообразной консистенции водной вытяжки этанолом в концентрации не ниже 60 % Под действием сильных дегидратирующих свойств этанола исчезает защитный гидратный слой полимеров, в результате чего происходит их коагуляция и выпадение в осадок.
После отстаивания в хорошо закрытой емкости в течение нескольких суток при температуре не выше 8 °С вытяжку сливают и фильтруют через нутч-фильтр (экстракт полыни горькой, получаемый перколяцией).
Очищенные водные вытяжки сгущают в вакуум-выпарной аппаратуре при температуре 50—60 °С. При получении экстракта полыни горькой методом дробной мацерации применяют особый технологический прием: первый слив сразу упаривают в вакуум-выпарном аппарате до консистенции густого экстракта, два последующих — до Уз первоначального объема и после центрифугирования снова упаривают. Все сгущенные вытяжки объединяют.
При производстве сухого экстракта корня солодки упаренные вытяжки подвергают сушке в вакуум-вальцовых сушилках и массу измельчают в шаровых мельницах.
Стандартизуют густые экстракты по содержанию влаги, тяжелых металлов (допустимое количество — не более 0,01 %) В экстракте корня солодки определяют количество кислоты глицерризиновой. В густом экс тракте должно быть не менее 14% , в сухом — не менее 17%.
Водные экстракты применяют в качестве наполнителей при изготовлении пилюль, экстракты корня солодки также для изготовления сиропа и эликсира лакричного. Экстракт травы полыни горькой используют как горечь для возбуждения аппетита и усиления деятельности пищеварительных органов.
Спиртовые экстракты. Спиртовые экстракты по консистенции могут быть жидкими, густыми и сухими Для получения спиртовых экстрактов используют методы перколяции, реперколяции, дробной мацерации по принципу противотока и противоточного экстраги рования. В качестве экстрагента при получении жид ких экстрактов применяют этанол в концентрации от 30 до 90 %, чаще 70 %, в производстве густых и сухих экстрактов — также спирты амиловый, пропиловый, иногда метиловый, которые в процессе производства готового продукта полностью удаляются. При получении густых экстрактов предпочитают использование этанола. Для полного истощения растительного материала при
перколировании требуется 7—9-кратное количество экстрагента.
Жидкий экстракт 1:1 означает, что в одной объемной части готового продукта содержится столько же действующих веществ, сколько в единице массы растительного сырья. На фармацевтических предприятиях экстракт готовят по массе, т е. из единицы массы сырья получают единицу массы готового продукта. Наиболее предпочтительным методом получения жидких экстрактов является противоточный, исключающий стадию упаривания извлечения.
Очистка жидких экстрактов как аналогов настоек осуществляется длительным отстаиванием при температуре не выше 8 °С в хорошо закрытых емкостях, с последующим фильтрованием осветленной жидкости через пресс-фильтр.
Очистка вытяжек для густых и сухих экстрактов проводится различными способами:
177аналогично водным извлечениям — кипячением с добавлением адсорбирующих веществ или без них, если экстрагирование проводилось слабым этанолом (20—40 %) и в вытяжках много ВМС (водорастворимых белков, Сахаров, ферментов); обработкой крепким этанолом, путем замены растворителя — к упаренной вытяжке добавляют воду Растворимые в этаноле побочные продукты (хлорофилл, смолистые вещества и некоторые другие) выпадают в осадок. Вытяжку отстаивают, фильтруют или центрифугируют и затем упаривают до нужной концентрации
Густые и сухие экстракты стандартизуют по содержанию влаги и действующих веществ. Экстракты, не соответствующие требованиям НТД по содержанию действующих веществ доводят до стандарта смешиванием с одноименным экстрактом или (при необходимости) разбавляют каким-либо индифферентным веществом густые экстракты - декстрином, сахаром свекловичным, патокой; сухие — сахаром молочным, глюкозой и т. д.
Густые экстракты быстро подвергаются разложению под действием микроорганизмов, их трудно дозировать (отвешивать)
Сухие экстракты большей частью гигроскопичны Многие из них отсыревают в процессе производства и во время хранения Достаточно 1—2 раза открыть банку с сухим экстрактом, как он набирает влагу, сбивается в комки прилипает к стенкам, дозировать его невозможно
В связи с этим проводится поиск методов устранения их гигроскопичности. Установлено что этанол разной концентрации существенно влияет на гигроскопичность экстрактов, следовательно, необходимо подбирать такой экстрагент который не извлекал бы гигроскопичные побочные вещества. По этой же причине обращается внимание на подбор наполнителей при разбавлении экстрактов.
Основные факторы технологии, влияющие на процесс экстрагирования
Полнота и скорость экстрагирования действующих веществ из растительного лекарственного сырья зависит от технологических свойств материала: содержания влаги, действующих и экстрактивных веществ, пористости и порозности, величины поверхности частиц, способности набухать и удерживать определенное количество экстрагента, коэффициентов диффузии, вымывания и др. Их необходимо учитывать в процессе экстрагирования. Пористость сырья — это величина пустот внутри растительной ткани. Чем она выше, тем больше образуется внутреннего сока при набухании. Порозность — это величина пустот между кусками измельченного материала. Она связана с количеством внешнего сока. При набухании порозность возрастает при малом объеме сырья и уменьшается, если его объем большой и он плотно уложен в экстракторе. От величины пористости и порозности зависит скорость смачивания и набухания материала. Скорость набухания возрастает при предварительном вакуумировании сырья, а также при повышении давления и температуры.
Содержание влаги действующих и экстрактивных веществ в сырье дает возможность определить его исходное количество для получения заданного объема препарата. Процентное содержание влаги в сырье строго регламентируется, его повышение может привести к потере действующих веществ.
Высококачественное сырье дает возможность получить препарат, в котором содержание действующих веществ будет выше сопутствующих. Степень и характер измельчения, поверхностьчастиц и число разрушенных клеток оказывают существенное влияние на процесс экстрагирования. Чем мельче размер частиц материала, тем больше поверхность его соприкосновения с экстрагентом, тем быстрее происходит из влечение. Для каждого вида сырья в зависимости от анатомического строения, состава и локализации действующих веществ степень и характер измельчения подбираются индивидуально. Оптимальным считается размер частиц от 0,5 до 2,0 мм, он определяется просеиванием через сито. При использовании слишком измельченного сырья, вследствие сильного набухания резко возрастает гидравлическое сопротивление и процесс экстрагирования затрудняется. Полученная вытяжка будет содержать много мельчайших частичек растительного материала, от которых ее трудно очистить. Из сырья с разрушенной клеточной структурой (раздавленное, истертое, размолотое) процесс извлечения, как указано выше, сводится к вымыванию. В распиленном и изрезанном материале, где сохраняется клеточная структура, преобладают диффузионные процессы, экстрагирование замедляется, но полученная вытяжка содержит меньше механических включений и легче очищается.
Пористость и порозность сырья обусловливают его поглощающую способность.
Коэффициент поглощения сырья определяется по формуле: К=Р2/Р1,
где Р1 и Р2 — соответственно масса сырья до и после набухания.
Различают «внутреннюю» и «полную» поглощаемость сырья. «Внутренняя» — это количество внутреннего сока, удерживаемое сырьем, «полная» — количество экстрагента, поглощенное сырьем и находящееся на его поверхности. Для проведения процесса определяющим является «полная» поглощаемость сырья, которая находится в прямой зависимости от степени его измельчения.
В настоящее время нет единого мнения о необходимости стадии намачивания материала. В ряде случаев она может быть опущена, так как не будет оказывать существенного влияния на процесс экстрагирования. Для некоторых видов сырья она необходима, так как предотвращает запрессовывание материала в экстракторах в результате увеличения его объема при смачивании и способствует эффективности извлечения.
Одним из параметров, характеризующих протекание процесса экстрагирования, является коэффициент вымывания. Если он низкий, это значит, что в сырье мало разрушенных клеток, экстрагирование идет медленно и определяется в основном скоростью молекулярной диффузии, есди достаточно велик, то процесс протекает быстро. В этом случае он зависит главным образом от гидродинамических условий системы. За величину коэффициента вымывания принимают количество веществ в вытяжке, полученное при экстрагировании сырья в течение 1 ч при перемешивании.
Вопрос 4. Рецепт выписан не верно. Рецепт должен быть выписан на бланке Ф.№107/У, заверенным личной печатью и подписью врача.
Срок действия рецепта - 2 мес. Рецепт отдается больному с указание на обороте количества отпущенного препарата и даты отпуска и не хранится в аптеке. По истечении срока действия рецепт гасится штампом «Рецепт не действителен».
Способ применения ЛС обозначается на русском или русском и национальном языках с указанием дозы, частоты, времени приема и его длительности, а для ЛС,аналогично водным извлечениям -— кипячением с добавлением адсорбирующих веществ или без них, если экстрагирование проводилось слабвгм этанолом (20-—40 %) и в вытяжках много ВМС (водорастворимых белков, Сахаров, ферментов); обработкой крепким этанолом, путем замены растворителя — к упаренной вытяжке добавляют воду Растворимые в этаноле побочные продукты (хлорофилл, смолистые вещества и некоторые другие) выпадают в осадок. Вв1тяжку отстаивают, фильтруют или центрифугируют и затем упаривают до нужной концентрации
Густые и сухие экстракты стандартизуют по содержанию влаги и действующих веществ. Экстракты, не соответствующие требованиям НТД по содержанию действующих веществ доводят до стандарта смешиванием с одноименным экстрактом или (при необходимости) разбавляют каким-либо индифферентным веществом густые экстракты - декстрином, сахаром свекловичным, патокой; сухие — сахаром молочным, глюкозой и т, д.
Густые экстракты быстро подвергаются разложению под действием микроорганизмов, их трудно дозировать (отвешивать)
Сухие экстракты большей частью гигроскопичны Многие из них отсыревают в процессе производства и во время хранения Достаточно 1—2 раза открыть банку с сухим экстрактом, как он набирает влагу, сбивается в комки прилипает к стенкам, дозировать его невозможно
В связи с этим проводится поиск методов устранения их гигроскопичности. Установлено что этанол разной концентрации существенно влияет на гигроскопичность экстрактов, следовательно, необходимо подбирать такой экстрагент который не извлекал бы гигроскопичные побочные вещества. По этой же причине обращается внимание на подбор наполнителей при разбавлении экстрактов.
Основные факторы технологии, влияющие на процесс экстрагирования
Полнота и скорость экстрагирования действующих веществ из растительного лекарственного сырья зависит от технологических свойств материала: содержания влаги, действующих и экстрактивных веществ, пористости и порозности, величины поверхности частиц, способности набухать и удерживать определенное количество экстрагента, коэффициентов диффузии, вымывания и др. Их необходимо учитывать в процессе экстрагирования. Пористость сырья — это величина пустот внутри растительной ткани. Чем она выше, тем больше образуется внутреннего сока при набухании. Порозность — это величина пустот между кусками измельченного материала. Она связана с количеством внешнего сока. При набухании порозность возрастает при малом объеме сырья и уменьшается, если его объем большой и он плотно уложен в экстракторе. От величины пористости и порозности зависит скорость смачивания и набухания материала. Скорость набухания возрастает при предварительном вакуумировании сырья, а также при повышении давления и температуры.
Содержание влаги действующих и экстрактивных веществ в сырье дает возможность определить его исходное количество для получения заданного объема препарата. Процентное содержание влаги в сырье строго регламентируется, его повышение может привести к потере действующих веществ.
Высококачественное сырье дает возможность получить препарат, в котором содержание действующих веществ будет выше сопутствующих. Степень и характер измельчения, поверхностьчастиц и число разрушенных клеток оказывают существенное влияние на процесс экстрагирования. Чем мельче размер частиц материала, тем больше поверхность его соприкосновения с экстрагентом, тем быстрее происходит из влечение. Для каждого вида сырья в зависимости от анатомического строения, состава и локализации действующих веществ степень и характер измельчения подбираются индивидуально. Оптимальным считается размер частиц от 0,5 до 2,0 мм, он определяется просеиванием через сито. При использовании слишком измельченного сырья, вследствие сильного набухания резко возрастает гидравлическое сопротивление и процесс экстрагирования затрудняется. Полученная вытяжка будет содержать много мельчайших частичек растительного материала, от которых ее трудно очистить. Из сырья с разрушенной клеточной структурой (раздавленное, истертое, размолотое) процесс извлечения, как указано выше, сводится к вымыванию. В распиленном и изрезанном материале, где сохраняется клеточная структура, преобладают диффузионные процессы, экстрагирование замедляется, но полученная вытяжка содержит меньше механических включений и легче очищается.
Пористость и порозность сырья обусловливают его поглощающую способность.
Коэффициент поглощения сырья определяется по формуле: К= Р2/Р1,
где Р1 и Р2 — соответственно масса сырья до и после набухания.
Различают «внутреннюю» и «полную» поглощаемость сырья. «Внутренняя» — это количество внутреннего сока, удерживаемое сырьем, «полная» — количество экстрагента, поглощенное сырьем и находящееся на его поверхности. Для проведения процесса определяющим является «полная» поглощаемость сырья, которая находится в прямой зависимости от степени его измельчения.
В настоящее время нет единого мнения о необходимости стадии намачивания материала. В ряде случаев она может быть опущена, так как не будет оказывать существенного влияния на процесс экстрагирования. Для некоторых видов сырья она необходима, так как предотвращает запрессовывание материала в экстракторах в результате увеличения его объема при смачивании и способствует эффективности извлечения.
Одним из параметров, характеризующих протекание процесса экстрагирования, является коэффициент вымывания. Если он низкий, это значит, что в сырье мало разрушенных клеток, экстрагирование идет медленно и определяется в основном скоростью молекулярной диффузии, есди достаточно велик, то процесс протекает быстро. В этом случае он зависит главным образом от гидродинамических условий системы. За величину коэффициента вымывания принимают количество веществ в вытяжке, полученное при экстрагировании сырья в течение 1 ч при перемешивании.
Вопрос 4. Рецепт выписан не верно. Рецепт должен быть выписан на бланке Ф.№Г07/У, заверенным личной печатью и подписью врача.
Срок действия рецепта - 2 мес. Рецепт отдается больному с указание на обороте количества отпущенного препарата и даты отпуска и не хранится в аптеке. По истечении срока действия рецепт гасится штампом «Рецепт не действителен».
Способ применения ЛС обозначается на русском или русском и национальном языках с указанием дозы, частоты, времени приема и его длительности, а для ЛС,Инъекционные препараты хранят в прохладном темном месте в шкафу или изолированном помещении. /О
'формление торгового зала смотри билет №1.
,—.—■---------'
—
Билет_ДЗ^опрос 1.
Сочетание антибиотиков и нормофлоры не приведет к нормализации микрофлоры кишечника, т.к. антибиотики убивают и нормальную и патогенную микрофлору кишечника.
Факторы, ведущие к нарушениям в состоянии нормофлоры, весьма многочисленны. Возможно, в связи с этим почти 90% населения нашей страны, в той или иной мере, страдает дисбактериозами, т.е. микроэкологическими нарушениями. Наиболее распространен дисбактериоз кишечника, причинами которого могут быть тяжелые болезни, интоксикации, нерациональное питание (является причиной дисбактериоза путешественников), нарушения в иммунной системе и, особенно часто, бесконтрольное и необоснованное применение антибиотиков и других антимикробных препаратов. Дисбактериоз может служить причиной возникновения колитов, холециститов, диатеза, нейродермита, анемии, псориаза, грибковых поражений слизистых, аллергии.
Тактика лечения зависит от степени выраженности дисбактериоза и предполагает, как правило, комплексный подход, включающий:
устранение избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки, восстановление нормальной микробной флоры;
улучшение кишечного пищеварения и всасывания;
восстановление нормальной моторики кишечника;
стимуляция реактивности организма.
В профилактике и лечении дисбактериозов показано применение биопрепаратов нормальной микрофлоры кишечника, т.е. эубиотиков (пробиотиков) - препаратов нормальной микрофлоры человека. Термин «пробиотики» впервые ввели в научную литературу в 1965 г. Lilley и Stillwell для обозначения соединений микробного происхождения, которые, в отличие от антибиотиков, не убивали, а стимулировали рост микроорганизмов. Пробиотики (эубиотики) имеют в своем составе живые клетки специально подобранных штаммов микроорганизмов растительного или животного происхождения; они выживают в условиях кишечного окружения, непатогенны, нетоксичны, стабильны в течение длительного срока хранения. Механизм положительного влияния пробиотиков включает:
подавление микробных патогенов за счет продукции антибактериальных веществ, конкуренции за лимитируемые питательные вещества и сайты адгезии на кишечной стенке; влияние на ферментативную активность кишечных микроорганизмов;
стимуляцию иммунной системы макроорганизма.
Препаратами этой группы являются бифидумбактерин, бификол, бифиформ. лактобактерин, бактисубтил, линекс, энтерол и др. Весьма перспективно создание с помощью генной инженерии рекомбинантных пробиотиков, характеризующихся одновременно антибактериальными и антивирусными свойствами.
Ч) LUti180производства и контроля качества лекарственных средств (good manufacturing practice for medicinal products (GMP))».
Общая схема технологического процесса производства пробиотиков
1. Подготовка производственных помещений, оборудования, посуды, персонала, вентиляционной системы - проводят в соответствии с требованиями инструкций, регламентирующих условия работы со стерильными лекарственными средствами.
2. Подготовка и стерилизация сред (концентрированной, производственной и защитной среды высушивания). Предварительные работы включают:
качественный подбор необходимых для данной культуры веществ; оценку влияния отдельных компонентов на выход целевого продукта; нахождение оптимального соотношения составляющих и удешевление сред.
3. Выращивание маточных (до 6 пассажей) и производственных культур. Вначале выращивают маточную культуру из специального штамма при температуре 370 °С, используя различные питательные среды. Производственную культуру выращивают методом глубинного культивирования в реакторах, установленных в боксах. Реакторы оснащены магнитной мешалкой и паровой рубашкой.
4. Розлив жидкого полуфабриката во флаконы. Розлив микробной суспензии в ампулы и флаконы проводят на аппаратах розлива и запайки ампул. Заполненные ампулы и флаконы поступают на сублимацию.
5. Сублимационная сушка (пробиотики термолабильны, поэтому термич. методы сушки не используют). Ампулы помещают в морозильные камеры под углом 750°. Содержимое ампул замораживают при температуре -400 °С, выдерживают при этой температуре 18-24 ч, подвергая сублимации.
6. Укупорка. Ампулы с сухой микробной массой запаивают (флаконы укупоривают) с газовой защитой.
7. Маркировка, упаковка. Ампулы маркируют и упаковывают в пачки по 10 штук.
8. Контроль качества готовой лекарственной формы.
Сушка возгонкой (сублимация) осуществляется из замороженного материала, т. е, непосредственно из твердой фазы в паровую (газообразную), минуя жидкое состояние. Особенно активно сублимация протекает при глубоком вакууме, благодаря значительным разностям температур между высушиваемым материалом и источником тепла. Для того чтобы начался процесс вакуум-сублимации, необходимо понизить упругость паров воды у поверхности высушиваемого материала ниже 533,288 Н/м2, что соответствует давлению паров льда при О °С. Дальнейшее понижение давления снижает температуру сублимации, например, если понизить давление паров воды у поверхности до 13,3322 Н/м , то процесс сублимации будет протекать уже при >—40 °С.
Рис. 1. Сублимационная сушилка с компрессионной холодильной установкой (схема). Объяснение в тексте.
Принципиальная схема сублимационной сушки с компрессионной холодильной установкой, показана на рис. 1. Камера (1) сушилки сообщается с конденсатором (2), к которому присоединен вакуумный насос (3) и холодильная установка (4) с насосом (5) для циркуляции охлаждающего рассола. Для непрерывного удаления из конденсатора образующегося в нем льда обычно устанавливают два конденсатора, которые работают (размораживаясь) попеременно.
Вопрос 3. Механизм извлечения действующих веществ.
Процесс экстрагирования проходит в три стадии: 1) смачивание сырья (капиллярная пропитка); 2) образование первичного сока; 3) массообмен.
Смачивание сырья. При наличии в растительном сырье гидрофильных веществ оно легко смачивается водой, и в первую очередь из разрушенных клеток вымываются растворимые и нерастворимые вещества. По микротрещинам, порам, межклеточным ходам, как по капиллярам, экстрагент пропитывает растительное сырье. Происходит поглощение экстрагента сырьем (водопоглощение). которое характеризуется коэффициентом водопоглощения (Кв). Через пористую оболочку высушенного сырья экстрагент проникает внутрь клетки. Стадия смачивания осуществляется также за счет наличия в сырье гидрофильных веществ, которые набухают в присутствии воды, — слизи, пектиновые вещества. Время набухания сырья зависит как от анатомо-морфологической структуры растительного сырья (листья, корни и т.д.), так и от его измельченности.
Образование «первичного сока». После проникновения экстрагента внутрь клетки протекает процесс десорбции, так как большинство веществ внутри клетки адсорбционно связаны с другими веществами или сорбированы оболочкой клетки. Впервые это явление было обнаружено М. В. Цветом. В его экспериментах с хлорофиллом бензин не извлекал хлорофилл из растений, хотя после экстракции его из клеток — растворял. Спирт этиловый — извлекал и растворял, так как является для хлорофилла не только растворителем, но и десорбентом. После десорбции идет процесс растворения.
Поступая внутрь клетки, экстрагент вытесняет воздух и смачивает сухой остаток, при этом образуются разные дисперсные системы. Сначала растворяются вещества, обладающие большей споростью к диффузии — НМВ; т.е. кислоты, соли, сахара, гликозиды. Затем начинается растворение ВМВ, коллоидов. При этом ограниченно набухающие веществабыстро набухают и пептизируются, ограниченно набухающие — набухают и образуют гели, поэтому, например, пектиновые вещества могут быть извлечены только после гидролиза при нагревании.
Внутри клетки образуется концентрированный раствор — «первичный сок». Создается разность концентраций по обе стороны пористой перегородки.
Массообмен. На этой стадии идет выравнивание концентрации по обе стороны клеточной оболочки (внутри клетки и вне ее) до достижения состояния подвижного диффузионного равновесия, что означает завершение процесса при данном режиме экстракции. Выравнивание концентрации идет за счет диффузии экстрагента внутрь клетки и диализа веществ из клетки через пористую клеточную оболочку и диффузии от клеточной мембраны в глубь жидкости, содержащейся вне клетки.
В первую очередь диффундируют вещества с небольшой молекулярной массой (минеральные соли, красящие вещества и др.), медленнее — ВМС, в последнюю очередь — вещества коллоидного характера. Внутри клеток, в основном, остаются нерастворимые вещества.
В процессе экстрагирования имеет место молекулярная диффузия и диффузия в результате конвекции.
Молекулярная диффузия (лат Diffusio — распространение, перенос частиц, рассеивание) происходит за счет хаотического движения молекул в жидкости и зависит от запаса кинетической энергии частиц (молекул, ионов). На скорость молекулярной диффузии влияют также температура извлечения, измельченность растительного материала, толщина его слоя и клеточных оболочек, объем экстрагента и время экстрагирования.
Явление молекулярной диффузии было описано и объяснено швейцарским ученым Фиком (1855), экспериментально проверено Щукаревым (1896) и в настоящее время носит название «закон Фика—Щукарева».
Конвективная диффузия связана с переносом вещества в результате перемещения жидкости при изменении температуры, при перемешивании, обработке ультразвуком и т.д. Это существенно Ускоряет процесс экстракции. При конвективной диффузии размер молекул экстрагируемых веществ, вязкость экстрагента, кинетическая энергия молекул становятся второстепенными. Главными становятся гидродинамические условия — скорость и режим движения жидкости.
Возможно также простое вымывание экстрактивных веществ клеток, разрушенных при измельчении. Оно превалирует при получении водных извлечений из грубых частей растений, например, дубильные вещества содержатся между пучками сосудов в длинных веретенообразных клетках, которые вскрываются при измельчении в поперечном направлении. При чрезмерном измельчении сырья вымываются не только действующие, но и балластные вещества в значительном количестве. При оптимальном измельчении любое сырье отсеивают от пыли (размер частиц 0,2 мм)
|
|
|
Скачать 11.63 Mb.