РОЛЬ МОЧЕГОННЫХ СРЕДСТВ В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. Дипломная работа роль мочегонных средств в лечении гипертонической болезни
 Скачать 0.76 Mb.
|
|
Глава II. Особенности и характеристики диуретиков. 2.1 Петлевые диуретики Петлевые диуретики — фуросемид (рисунок 1), торасемид (рисунок 2), буметанид (рисунок 3) — действуют на уровне толстого сегмента восходящей части петли Генле, из-за чего и получили свое название. Примерно 65 % отфильтровавшегося Na+ реабсорбируется в проксимальных канальцах, но диуретики, которые подавляют его реабсорбцию только на этом уровне, малоэффективны: даже если в канальцевой жидкости останется много Nа + , то значительная его доля все равно будет реабсорбироваться в толстом сегменте восходящей части петли Генле [7] (способность этого сегмента к реабсорбции чрезвычайно велика). Малоэффективны и диуретики, действующие на уровне более дистальных отделов нефрона, т. к. до них доходит лишь небольшая доля отфильтровавшегося Nа + (около 5–10 %). В связи с этим лекарственные средства, действующие на уровне толстого сегмента восходящей части петли Генле, являются одними из самых эффективных диуретических средств.  Рисунок 1 Фуросемид  Рисунок 2 Торасемид  Рисунок 3 Буметанид В толстом сегменте восходящей части петли Генле ионы Nа + , К+ и Сl – переносятся из просвета петли Генле в эпителиальные клетки посредством котранспорта Na+ -К + -2Сl – . Источником энергии служит электрохимический градиент для Na+ , создаваемый Na+ -К + -АТ Фазой базолатеральной мембраны. В результате К+ и Сl – переносятся в клетку против их электрохимических градиентов. Оттуда К+ через АТФ-зависимые калиевые каналы апикальной мембраны возвращается в просвет канальца, а Сl – через хлорные каналы базолатеральной мембраны выходит в интерстиций. В апикальной мембране эпителиальных клеток толстого сегмента восходящей части петли Генле имеются только калиевые каналы, поэтому ее трансмембранный потенциал равен равновесному калиевому потенциалу. Напротив, в базолатеральной мембране есть и калиевые, и хлорные каналы, поэтому ее трансмембранный потенциал меньше (за счет выхода Сl). Таким образом, между мембранами возникает положительный (со стороны просвета канальца) трансэпителиальный потенциал. Он служит движущей силой для выхода катионов (Са2+ , Мg 2+) через межклеточные контакты в интерстиций (рисунок 4). Петлевые диуретики связываются с переносчиком Nа + -К + -2Сl – в толстом сегменте восходящей части петли Генле и ингибируют его, подавляя реабсорбцию Nа + , К + и Сl – в этом отделе нефрона. Кроме того, препятствуя возникновению положительного трансэпителиального потенциала, петлевые диуретики подавляют реабсорбцию Са2+ и Мg 2+ в толстом сегменте восходящей части петли Генле.[7] Рисунок 4 Механизм действия петлевых диуретиков  Ингибируя котранспорт Na+ -К + -2Сl – , петлевые диуретики значительно повышают почечную экскрецию Na+ и Сl – (экскретируемая фракция Nа + достигает 25 % отфильтровавшегося Nа + ). Они препятствуют возникновению положительного трансэпителиального потенциала, из-за чего заметно возрастает экскреция Са2+ и Мg 2+ . Петлевые диуретики, имеющие сульфонамидную группу, являются слабыми ингибиторами карбоангидразы, поэтому в незначительной степени могут усиливать почечную экскрецию НСО3 – и Н2РО4 – . Они повышают экскрецию К + и Н+ (титруемых кислот), что отчасти обусловлено увеличением поступления Na+ в дистальные канальцы и, как следствие, повышением секреции К + и Н+ (титруемых кислот). Петлевые диуретики подавляют транспорт Na+ в клетки плотного пятна, и оно перестает улавливать изменения концентрации Na+ в просвете канальца. В результате тормозится канальцево-клубочковая обратная связь. Таким образом, в отличие от ингибиторов карбоангидразы, эти средства не снижают СКФ и почечный кровоток. Кроме того, они значительно усиливают секрецию ренина. При приеме внутрь петлевых диуретиков эффект наступает через 15–30 мин, достигает максимума спустя 1–2 ч и длится около 4–6 ч. При внутривенном введении диуретический эффект проявляется через 5–10 мин, пик — через 30 мин, продолжительность составляет 2–3 ч. Петлевые диуретики (особенно фуросемид) оказывают прямое вазодилатирующее действие на сосуды. Они быстро увеличивают емкость венозного русла и тем самым снижают преднагрузку левого желудочка. Показания к применению: − отек легких; − отек головного мозга; − острая и хроническая сердечная недостаточность; − артериальная гипертензия, гипертонический криз; − острая и хроническая почечная недостаточность; − отечный синдром при печеночной недостаточности; − гиперкальциемия; − острые отравления лекарственными средствами, солями тяжелых металлов, галогенами и др. (форсированный диурез). Почти все побочные эффекты петлевых диуретиков связаны с водно-электролитными нарушениями. Гипонатриемия и уменьшение объема внеклеточной жидкости могут привести к артериальной гипотонии вплоть до шока, снижению СКФ, тромбоэмболии, а при сопутствующем поражении печени — печеночной энцефалопатии. Увеличение поступления Na+ в дистальные канальцы приводит к усилению почечной экскреции К + (гипокалиемия — причина аритмий), СI – и Н+ (гипохлоремический алкалоз). Из-за усиленной экскреции Мg 2+ и Са2+ возможны дефицит магния (повышает риск аритмий) и гипокальциемия (судороги, кровотечения). Все средства данной группы могут вызывать изменения электролитного состава эндолимфы внутреннего уха. Это является причиной ототоксичности, которая проявляется шумом в ушах, снижением слуха вплоть до глухоты, головокружением, чувством заложенности в ухе. Снижение слуха в большинстве случаев обратимо. Ототоксичность чаще возникает при быстром внутривенном введении, реже при приеме внутрь. При длительном приеме петлевых диуретиков почечная экскреция мочевой кислоты снижается. Это обусловлено усилением транспорта ионов и молекул в проксимальных канальцах вследствие гиповолемии, что приводит к увеличению реабсорбции мочевой кислоты. Кроме гиперурикемии (подагра), петлевые диуретики могут вызывать гипергликемию (сахарный диабет) и гиперлипидемию (повышение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности). К другим побочным эффектам относят аллергические реакции, угнетение кроветворения, нефротоксичность (обусловленные наличием сульфонамидной группы в молекуле диуретиков), расстройства желудочно-кишечного тракта. Недавние исследования показали, что петлевой диуретик длительного действия торасемид, назначаемый в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки, не вызывая значительного диуреза, приводит к столь же существенному снижению АД, как и гидрохлортиазид, хлорталидон и индапамид.[7] Вторая особенность петлевых диуретиков заключается в том, что их диуретический эффект значительно усиливается по мере повышения дозы, т.е. в отличие от тиазидных диуретиков петлевые препараты имеют высокий “потолок” эффективных доз. В-третьих, петлевые диуретики сохраняют свою эффективность при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать их для лечения артериальной гипертензии у больных с почечной недостаточностью. Наконец, петлевые диуретики (в первую очередь фуросемид) можно вводить внутривенно. Поэтому они широко используются при лечении гипертонических кризов.[9] Побочные реакции при использовании петлевых диуретиков в общем такие же, как и на фоне лечения тиазидными и тиазидоподобными препаратами. Петлевые диуретики, как и тиазидные препараты, противопоказаны больным с гипокалиемией, подагрой и гиперурикемией. 2.2 Тиазидные и тиазидоподобные диуретики Все ингибиторы котранспорта Nа + -Сl – в дистальных извитых канальцах — гидрохлоротиазид (рисунок 5), бендрофлуметиазид (рисунок 6), хлорталидон (рисунок 7), метолазон (рисунок 8), ксипамид (рисунок 9), индапамид (рисунок 10) — содержат сульфонамидную группу. Многие из них — тиазидные диуретики — являются аналогами 1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксида. Не относящиеся к тиазидам, но сходные с ними по химической структуре и фармакологическим свойствам средства называются тиазидоподобными диуретиками.[7]   Рисунок 6 Бендрофлуметиазид Рисунок 7 Хлорталидон  Рисунок 5 Гидрохлоротиазид Рисунок 8 Метолазон   Рисунок 9 Ксипамид Рисунок 10 Индапамид Тиазидные и тиазидоподобные диуретики блокируют транспорт Na+ и Сl – в дистальных извитых канальцах. Na+ -К + -АТ Фаза базолатеральной мембраны, как и в других отделах нефрона, создает электрохимический градиент для Nа +. и его энергия используется для котранспорта Сl – против градиента через апикальную мембрану в клетки. Тиазидные диуретики ингибируют Nа + -Сl – -переносчик. (Рисунок 11). Ингибируя котранспорт Nа + -Сl – , тиазидные и тиазидоподобные диуретики повышают экскрецию Nа + и Сl – . Однако их эффект довольно умеренный (экскретируемая фракция Nа + достигает не более 5–10 %), т. к. примерно 90 % Nа + реабсорбируется еще до попадания в дистальные извитые канальцы. Некоторые тиазидные диуретики являются слабыми ингибиторами карбоангидразы, из-за чего незначительно возрастает экскреция НСО3 – и Н2РО4 – . Тиазидные и тиазидоподобные диуретики, как и петлевые, повышают экскрецию К + и Н+ (титруемых кислот), увеличивая поступление Nа + в дистальные канальцы. При длительном приеме тиазидных диуретиков экскреция Са2+ снижается, что может быть обусловлено увеличением чувствительности рецепторов к ПТГ. В отличие от петлевых, тиазидные и тиазидоподобные диуретики неэффективны при СКФ менее 30–40 мл/мин (исключение составляют метолазон и индапамид). [7] При длительном применении тиазидные и тиазидоподобные диуретики (особенно индапамид) снижают чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, что обусловлено уменьшением содержания Na+ в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов, стимулируют синтез простагландинов (ПГЕ2) и таким образом уменьшают общее периферическое сопротивление сосудов.  Рисунок 11 Механизм действия тиазидных и тиазидоподобных диуретиков Показания к применению: − артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими гипотензивными лекарственными средствами); − отечный синдром различного генеза (хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром, печеночная недостаточность, предменструальный синдром); − нефрогенный несахарный диабет (тиазидные и тиазидоподобные диуретики увеличивают чувствительность рецепторов к АДГ); − профилактика образования камней в мочевыводящей системе у предрасположенных лиц (за счет уменьшения гиперкальциурии); − отравление галогенами. Побочные эффекты. Основные побочные эффекты тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, как и петлевых, связаны с водно-электролитными нарушениями. К ним относятся: уменьшение объема внеклеточной жидкости, артериальная гипотония, гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, метаболический алкалоз, гиперкальциемия. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают толерантность к глюкозе (уменьшают секрецию инсулина и нарушают метаболизм глюкозы), и, как следствие, развивается гипергликемия (сахарный диабет). Они могут вызывать гиперлипидемию (повышать уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, общего холестерина и триглицеридов), а также гиперурикемию, как и петлевые диуретики. При приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков могут возникать побочные реакции со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, парестезия, ксантопсия, слабость), ЖКТ (снижение аппетита, тошнота, рвота, кишечная колика, понос, запор, холецистит, панкреатит), почек (интерстициальный нефрит), системы кроветворения (анемия, нейтропения), а также аллергические реакции (в том числе перекрестные). Наряду с адреноблокаторами тиазидные диуретики считаются антигипертензивными препаратами первого ряда для длительной терапии больных гипертонической болезнью. [7] Это мнение основывается на результатах многочисленных контролированных исследований, в которых установлено, что тиазидные диуретики не только снижают АД, но и достоверно уменьшают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью. Недавно В. Psaty и соавт., [6] опубликовали результаты метаанализа 16 рандомизированных плацебо-контролированных исследований, в которых оценивалась антигипертензивная эффективность тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. (Таблица 4). Метаанализ показал, что тиазидные диуретики значительно уменьшают вероятность возникновения мозгового инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС), а также снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных гипертонической болезнью. Вероятность развития мозгового инсульта и застойной сердечной недостаточности наиболее значительно снижается при длительном применении сравнимых доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (не менее 50 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки). Риск развития ИБС достоверно снижается у больных гипертонической болезнью лишь при использовании низких доз тиазидных диуретиков. До недавнего времени тиазидные диуретики не рекомендовалось применять для длительной монотерапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Это основывалось не только на наличии диабетогенных побочных реакций при использовании тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, но и на сообщениях о более высокой смертности больных сахарным диабетом, получавших диуретики по поводу артериальной гипертензии. Так, J. Warram и соавт.,[5] обнаружили, что общая смертность больных сахарным диабетом в 5,1 раза выше среди тех, кто получает диуретики в связи с артериальной гипертензией. Интересно, что смертность больных сахарным диабетом, не получавших антигипертензивной терапии, была всего в 1,6 раза выше, чем больных с нормальным АД. Что касается применения тиазидных диуретиков для лечения артериальной гипертензии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД), то оно вполне оправдано при условии назначения небольших доз препаратов (не более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки). Эти рекомендации основываются на результатах рандомизированного исследования по лечению систолической гипертензии у пожилых больных. В этом исследовании было показано, что тиазидоподобный диуретик хлорталидон (12,5–25 мг/сут) в одинаковой степени снижает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией независимо от наличия или отсутствия ИНЗСД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом диуретик в значительно большей степени уменьшал вероятность развития клинически значимых проявлений ИБС (инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть и др.), чем у больных без сахарного диабета (на 56% против 19%). Как и другие эффективные антигипертензивные препараты, способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Поэтому нет оснований отказываться от применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у больных с гипертоническим сердцем, как это рекомендовалось до недавнего времени. Скорость клубочковой фильтрации не изменяется или снижается при лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, в связи с чем эти диуретики (за исключением индапамида) не рекомендуется использовать в качестве монотерапии у больных с артериальной гипертензией и умеренно нарушенной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации от 50 до 80 мл/мин).[10] Таблица 4. Влияние диуретиков на основные исходы артериальной гипертензии: метаанализ рандомизированных плацебо-контролированных исследований
| |||||||||||||||||||||||