Диссертация. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель доктор фармацевтических наук, профессор
 Скачать 3.57 Mb.
|
|
3.2. Результаты физико-химических исследований твёрдых дисперсных систем индометацина Поскольку результаты исследований кинетики растворения ТД не позволяют составить полное и всестороннее представление о причинах увеличения растворимости и скорости растворения ДВ, с целью установления истинных факторов, воздействующих на процессы высвобождения фармацевтической субстанции из ТД, дополнительно изучались оптические свойства растворов, применялись физико-химические методы рентгеновская порошковая дифрактометрия и микрокристаллоскопический анализ. 3.2.1. Результаты рентгенофазового анализа Ключевая задача рентгеновской дифрактометрии заключалась в установлении наличия кристаллической структуры ДВ в составе ТД при сравнении с дифрактограммой субстанции. Известно, что входе образования ТД, может происходить полная или частичная потеря кристалличности ДВ с образованием новой фазы, что отражается в изменении характера и интенсивности дифракционных пиков относительно субстанции. В рамках данного исследования проводилось сравнение дифракционной картины, полученной при воздействии рентгеновских лучей на пробу ДВ и её ТД (ДВ:ПВП) 1:1, 1:2, 1:3 и 1:5 (по массе) и ТД (ДВ:ПЭГ-1500) 1:5 (по массе. Результаты представлены на Рисунке 11. - Рентгенограмма индометацина представляет совокупность максимумов дифракции Х-лучей на кристаллической структуре ДВ; - О преимущественной потере ДВ кристаллического строения и образовании его твердых растворов в матрице полимера позволяет предположить картина дифракции Х-лучей, характерная для ПВП или ПЭГ, с полным или частичным исчезновением дифракции на кристаллах ДВА Б В Г Д 87 Рисунок 11 – Рентгенограммы образцов индометацина, полимеров- носителей и полученных ТД: А – Рентгенограммы субстанции, ПВП и ТД с ПВП 1:2; Б – Рентгенограммы субстанции, ПЭГ-1500 и ТД с ПЭГ-1500 1:5; В – Рентгенограммы субстанции, ПВП и ТД с ПВП 1:1; Г – Рентгенограммы субстанции, ПВП и ТД с ПВП 1:3; Д – Рентгенограммы субстанции, ПВП и ТД с ПВП 1:5. 3.2.2. Микрокристаллоскопический анализ Результаты микрокристаллоскопического анализа дополняют данные, полученные входе рентгеновской дифрактометрии, и согласуются сними. Установлена следующая микрокристаллоскопическая картина исследуемых образцов 1. Субстанция индометацина: полидисперсный порошок в виде бесцветных, с шершавой поверхностью прозрачных обломков аморфного характера, что, возможно, вызвано предшествующим измельчением порошка. Характерное для неизмельченной субстанции ДВ кристаллическое строение не наблюдается Рисунок А. 2. Индометацин после удаления растворителя твёрдая плёнка аморфного характера при отсутствии признаков чёткого кристаллического строения (Рисунок Б. 3. Полимерные носители (ПВП, ПЭГ-1500): прозрачные бесцветные массы с поверхностью в виде конусообразно возвышающихся неправильных многогранников (ПЭГ-1500) или бороздок (ПВП) без выраженной внутренней структуры (Рисунок В, Ж. 4. ТД с ПВП и ПЭГ-1500 выглядят идентично соответствующим полимерам после рекристаллизации, кристаллы и их обломки отсутствуют (Рисунок ГДЕ, З. Полученные данные подтверждают предположения об образовании в полимерном носителе твёрдого раствора индометацина. 88 Рисунок 12 – Результаты микрокристаллоскопического анализа А – индометацина исходная субстанция Б – индометацин рекристаллизованный В – ПВП после удаления этанола Г – ТД (индометацин:ПВП) 1:2 (по массе Д – ТД (индометацин:ПВП) 1:3 (по массе Е – ТД (индометацин:ПВП) 1:5 (по массе Ж – ПЭГ-1500 после удаления этанола З – ТД (индометацин:ПЭГ-1500) 1:5 (по массе. 3.2.3. Изучение оптических свойств растворов индометацина и изучаемых твёрдых дисперсий Возможная причина улучшения растворимости и ускорения растворения индометацина в случае высвобождения из ТД заключается в образовании коллоидного раствора ДВ, стабилизированного молекулами полимерного носителя. Известно, что возникновение эффекта Фарадея-Тиндаля характерно для растворов с коллоидной степенью дисперсности частиц, огибая которые, волны света рассеиваются во всех направлениях, что проявляется в виде светящегося конуса. 89 Входе эксперимента установлено, что при пропускании тонкого пучка сходящихся лучей через отверстие светонепроницаемого футляра сбоку кварцевой кюветы в растворах ТД индометацина с изучаемыми полимерами, наблюдается опалесценция в виде конуса синевато-серого оттенка, в отличие от растворов субстанции индометацина и полимерных носителей. Предположения о коллоидно-дисперсном состоянии ДВ подтверждает наблюдаемый эффект Фарадея-Тиндаля в растворах ТД (Рисунок 13, 14). Рисунок 13 – Эффект Фарадея-Тиндаля вводном растворе ТД (индометацин:ПВП 1:2 по массе) А – внешний вид раствора ТД после фильтрования (концентрация ДВ: 0,0605 гл) размер пор фильтра 0,45 мкм Б – конус Фарадея-Тиндаля при пропускании пучка света (отмечено стрелкой. Рисунок 14 – Эффект Фарадея-Тиндаля вводном растворе ТД (Индометацин:ПЭГ-1500 1:5 по массе) А – внешний вид раствора ТД после фильтрования (концентрация ДВ: 0,0222 гл) размер пор фильтра 0,45 мкм); Б – конус Фарадея-Тиндаля при пропускании пучка света (отмечено стрелкой). А БАБ Выводы к главе 3 Выявлено положительное влияние получения ТД на растворимость и скорость растворения индометацина. Установлено, что ключевое воздействие на процесс растворения оказывают - технология получения ТД; - природа полимерного носителя - соотношение ДВ и полимерного носителя в ТД. Наиболее оптимальная технология получения ТД индометацина включает - Метод удаления растворителя при постоянном перемешивании под вакуумом при температуре 75±2°C (водяная баня - Использование в качестве общего растворителя спирта этилового 95%; - Выбор в качестве полимерного носителя ПВП-10000. Входе исследования ПЭГ различных молекулярных масс (ПЭГ-1000, ПЭГ-1500, ПЭГ-3000, ПЭГ-4000) наиболее рациональным оказалось применение ПЭГ- 1500. - Получение ТД (индометацин:ПВП) в соотношении 1:2 (по массе, ТД (индометацин:ПЭГ-1500) в соотношении 1:5 (по массе. На основании комплекса проведенных физико-химических исследований полученных ТД, вклад в повышение растворимости и скорости растворения индометацина из ТД оказывают • на этапе получения ТД - солюбилизирующее действие полимерного носителя - аморфизация ДВ за счет включения в систему ДВ-полимер; - образование твердого раствора ДВ в матрице полимерного носителя, что основано на физическом взаимодействии ДВ и полимерного носителя в отсутствии влияния на химическую структуру индометацина; • на этапе растворения ТД вводе- образование коллоидного раствора, в котором на высвобождающиеся молекулы ДВ стабилизирующее влияние оказывают молекулы полимерного носителя, что подтверждается образованием опалесцирующего конуса Фарадея-Тиндаля в растворе ТД. 92 ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ГРАНУЛ И ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ ТВЁРДУЮ ДИСПЕРСИЮ ИНДОМЕТАЦИНА Проведённый анализ отечественных и зарубежных литературных данных показал, что индометацин эффективен и перспективен в терапии широкого ряда заболеваний, включая онкологические, однако его применение ограничивают выраженные побочные эффекты. Важно отметить, что среди показаний к назначению индометацина значительную долю занимают заболевания, которые зачастую встречаются у пациентов пожилого возраста. Отсутствие на современном российском фармацевтическом рынке быстрорастворимых ЛФ индометацина делает весьма актуальным разработку состава и технологии получения его шипучих ЛФ. 4.1. Разработка состава шипучих гранул индометацина 4.1.1. Выбор компонентов газообразующей системы При получении шипучих ЛФ основную долю ВВ составляют компоненты газообразующей смеси (до 95% общей массы. Соотношение компонентов – кислого и щелочного – может находиться в пределах от 1:2 до 2:1, наиболее предпочтительным зачастую оказывается – 1:1. Данные соотношения являются оптимальными, потому что демонстрируют наилучшее влияние на растворимость ДВ и обеспечивают оптимальные технологические характеристики разрабатываемых ЛФ. Соотношения компонентов ТД в ГЖ – ДВ:ПВП менее, чем 1:1 не обуславливают достаточного повышения растворимости, а более чем 1:2 ухудшает распадаемость ЛФ и увеличивает время растворения шипучих таблеток и гранул. Были получены и исследованы составы, содержащие в качестве основного компонента карбонат или гидрокарбонат натрия, а в качестве кислотного – винную, лимонную или яблочную кислоты. 93 В каждом случае соотношение кислотного и основного гранулятов определялось экспериментально, ввиду наличия, помимо кислоты и основания, индометацина, ПВП и бензоата натрия, которые также способны влиять на показатель кислотности. Для разработанных составов были выбраны следующие соотношения основного и кислотного компонентов гидрокарбонат натрия:кислота винная – 3,280:1,000, карбонат натрия:кислота винная – 1,000:1,175, карбонат натрия:кислота лимонная – 1,000:1,111, карбонат натрия:кислота яблочная – 1,000:1,030 (по массе. Растворение смеси основного и кислотного компонента в данных соотношениях даёт раствор со значением рН≈6,0±0,5 – жидкость с комфортным для внутреннего применения рН, так как соответствует нормальной кислотности пищевода (рН 6-7). 4.1.2. Выбор метода гранулирования Для получения стабильных форм в виде гранул, отвечающих показателями качества ГФ, использовали влажное гранулирование, при котором выполняли гранулирование основного и кислотного компонента по отдельности. ДВ вводилось в состав основного компонента в виде ТД – аналога субстанции индометацина с модифицированными биофармацевтическими свойствами (повышенной растворимостью ДВ). С целью оптимизации получения ЛФ кислотный гранулят не содержал ДВ и гранулировался 1% раствором ПВП. При получении шипучих ЛФ с помощью технологии влажного гранулирования возможно использование в качестве ГЖ воды или водных растворов связующего компонента. Однако использование воды или водных растворов при получении ЛФ на основе ТД способно негативно влиять на качество препарата, приводя к рекристаллизации ДВ, вызываемой преждевременным растворением ТД на какой-либо из стадий технологического процесса. Данное обстоятельство может оказать отрицательное влияние на фармакологическую активность и качество ЛП вследствие возможного снижения концентрации ДВ, образования его осадка, а также нарушения 94 технологического процесса. Повышенная влажность гранулятов, полученных при раздельном гранулировании водными растворами кислого и щелочного компонентов, оказывает негативное влияние на стабильность получаемых шипучих ЛФ. Исходя из вышеперечисленных особенностей получения шипучих ЛФ на основе ТД, перспективным решением является объединение двух технологических этапов – получения ТД и её введения в состав гранулята. Данный подход позволяет избежать использования воды и производить влажное гранулирование компонентов шипучей системы во взвешенном слое. В качестве ГЖ в данном случае при получении основного гранулята используется спиртовой раствор составляющих ТД – индометацина и ПВП, а при получении кислотного – спиртовой раствор ПВП 1%. Организацию высокоэффективного производства обуславливает технологическое преимущество данного метода, которое заключается в совмещении процессов получения методом удаления растворителя ТД, смешивания компонентов, стадий гранулирования и сушки в пределах одного аппарата. 4.1.3. Определение содержания поливинилпирролидона Входе предварительных экспериментов (п. 3.1) установлено, что наиболее выраженное повышение растворимости индометацина из ТД происходит в случае соотношения ДВ:ПВП 1:2 (по массе. Известно, что при получении ГЖ с необходимой вязкостью повышение содержания ПВП требует увеличения объемов растворителя (этанола, что удлиняет процесс гранулирования, а также в дальнейшем вызывает процесс комкования (склеивание гранулируемых порошков, повышенную адгезию на стенках оборудования. Значительное содержание ПВП в составе ТД может приводить к росту массы и размера таблеток, снижая время их растворения [38]. При соотношении ДВ:ПВП 1:2 объем и вязкость гранулирующей жидкости не оказывают отрицательного влияния на скорость и протекание процесса гранулирования, что способствует получению гранулятов с удовлетворительными технологическим свойствами. 95 При получении твёрдых шипучих ЛФ введение ТД (индометацин:ПВП) в массовом соотношении 1:2 происходит в виде порошка, образующего тонкое «покрытие-прослойку» на гранулируемых частицах основного компонента. Содержание ПВП в ГЖ, используемой при получении кислотного гранулята, составляет 1% (по массе. При растворении смеси полученных гранулятов бурная дезинтеграция ЛФ (и ТД в ее составе) выделяющимися пузырьками углекислого газа (продукт кислотно-основной реакции) ведет к интенсивному высвобождению индометацина. Данный процесс обеспечивает ускоренное, по сравнению с неизмельченной ТД, растворение ДВ, приводя к выраженному росту растворимости, скорости растворения, а также поддержанию достигнутого уровня терапевтической концентрации индометацина в растворе для внутреннего применения – 0,025 г. 4.2. Получение гранулятов В качестве ГЖ при получении гранулятов использовался спиртовой раствор компонентов ТД в случае основного гранулята и спиртовой раствор ПВП 1% – в случае кислотного. Входе экспериментального поиска были также предприняты попытки использования ацетона и хлороформа в качестве растворителей для компонентов ТД, однако ввиду более токсичных свойств ацетона и хлороформа, как наиболее оптимальный, был выбран этиловый спирт. В данном случае всецело реализуются концепция и преимущества метода удаления растворителя при получении ТД: 1. Компоненты ТД (индометацин и ПВП) полностью растворяются в ГЖ. 2. ТД, образующаяся в процессе грануляции и высушивания, равномерно распределяется на поверхности частиц порошка основного компонента, повергаемого грануляции. 3. Возможность организовать процесс наиболее выгодно с экономической и экологической точки зрения посредством использования установок для гранулирования с опцией регенерации собранных паров растворителя при выборе в качестве органического растворителя – спирта этилового. 96 4.2.1. Получение основного гранулята В качестве основного компонента использовался карбонат натрия или гидрокарбонат натрия. Порошок основного компонента микронизировали на мельнице IKA A 11basic (скорость 1000 об/мин) и последовательно просеивали с помощью просеивающей машины «AS 200 control» (Retsch, Германия) через сита с размером ячеек 250 мкм и 45 мкм. Для дальнейшего гранулирования использовалась фракция с размером частиц от 45 мкм до 250 мкм, которую загружали в продуктовый контейнер установки для грануляции «Mycrolab» С, Германия. Параллельно готовили ГЖ – насыщенный спиртовой раствор компонентов ТД – посредством растворения индометацина и ПВП в соотношении 1:2 (по массе) в нагретом до 75±5 о С спирте этиловом 95% при постоянном перемешивании. Затем осуществляли гранулирование порошка основного компонента полученной нагретой на водяной бане до 75±5 о С ГЖ. Параметры грануляции нагрев – 40±1°C, в слое температура – 27±1 °C, воздух подача – 30 м 3 /ч, распыление при давлении – 1,0 бар, микроклимат давление – 0,45 бар, насос скорость – 55 rpm; далее нагрев – 40,5±1°C, в слое температура – 34±1°C, воздух подача – 72 м 3 /ч, распыление при давлении – 1,0 бар, микроклимат давление – 0,45 бар, насоса скорость – 100 После изготовления в основный гранулят вводят скользящее ВВ – натрия бензоат в количестве 2% от опудриваемой массы. 4.2.2. Получение кислотного гранулята В качестве кислотного компонента использовалась одна из следующих кислот винная, лимонная или яблочная кислота. Порошок кислотного компонента микронизировали с применением аналитической мельницы «A11 basic» (IKA, Германия) со скоростью помола 1000 об/мин и далее последовательно просеивали с помощью просеивающей машины «AS 200 control» (Retsch, Германия) через сита с размером ячеек 250 мкм и 45 мкм. Для дальнейшего гранулирования использовалась фракция с размером частиц от 45 97 мкм до 250 мкм, которую загружали в продуктовый контейнер установки для грануляции «Mycrolab» (С, Германия. ГЖ – 1% спиртовой раствор ПВП – готовили параллельно, путем растворения ПВП в нагретом до 75±5 о С спирте этиловом при постоянном перемешивании. Затем гранулировали порошок кислотного компонента нагретым на водяной бане до 75±5 о С спиртовым раствором гранулирующего агента. Технологические параметры гранулирования нагрев – 50±1°C, в слое температура – 25±1°C, воздух подача – 80 м 3 /ч, распыления при давлении – 1,0 бар, микроклимат давление – 0,45 бар, насоса скорость – 55 rpn; далее нагрев – 50±1°C, в слое температура – 32±1°C, воздух подача – 35 м 3 /ч, распыление при давлении – 1,0 бар, микроклимата давление – 0,45 бар, насоса скорость – 105 rpn. После изготовления в кислотный гранулят вводят скользящее ВВ – натрия бензоат в количестве 2% от опудриваемой массы. 4.3. Оценка качества полученных гранулятов Качество конечного гранулированного или таблетированного ЛП, а также выбор состава ВВ в значительной мере определяется комплексом физико- химических и технологических свойств гранулятов. Для полученных гранулятов определяли количественное и качественное содержание индометацина; изучали и описывали вид внешне, состав фракционный гранул измеряли остаточную влажность, рН раствора, распадаемость, сыпучесть гранул (сыпучесть, плотность насыпную, угол естественного откоса, насыпной объем. В Таблице 4 представлены показатели качества изготовленных гранулятов. 4.3.1. Определение качественного и количественного содержания индометацина в основном грануляте Подлинность Все растворы исследуемых составов гранулятов имеют типичный для индометацина максимум поглощения с длиной волны 320±2 нм. Спектр 98 поглощения раствора субстанции индометацина в УФ-области приведен на Рисунке 15. Рисунок 15 – Спектр поглощения водного раствора субстанции индометацина Для проведения качественных реакций исследуемый образец (доза гранулята) разработанных шипучих составов растворяют вводе очищенной (200 мл, t=25±1 о С). После полного растворения ЛФ (прекращение выделения пузырьков углекислого газа) к 5 мл полученного раствора добавляли свежеприготовленную смесь гидроксиламина гидрохлорида и разведенного натрия гидроксида (1:3 по объему, дальнейшее добавление и перемешивание разведенной хлороводородной 99 кислоты и раствора железа III хлорида вызывало окрашивание раствора ЛФ в фиолетово-розовый цвет (Рисунок 16). Рисунок 16 – Химизм качественной реакции на индометацин (гидроксамовая проба на сложноэфирную группу) Проводилось измерение содержания ДВ – индометацина – в составе основного гранулята (согласно п. 2.2.3.3.), на основании которого определялось его количество для получения шипучих ЛФ. Количество кислотного гранулята подбиралось так, чтобы между кислотными основным компонентом полностью прошла реакция нейтрализации и при растворении шипучих составов вводе образовывался раствор с рН=6,0±0,5, комфортным для приема внутрь. Смешивание кислотного и основного гранулятов (п. 4.2.) в установленных количествах проводилось непосредственно перед анализом технологических свойств и таблетированием полученных составов. Таким образом, с целью дальнейшего изучения изготавливались шипучие грануляты, составы которых приведены в Таблицах 2 и 3. Таблица 2. Составы разработанных шипучих гранулятов Компонент Содержание наг шипучего гранулята (г) Состав № 1 Состав № 2 Состав № 3 Состав № 4 гранулирующая жидкость для основного гранулята спиртовойраствор компонентов ТД (ДВ и ПВП) для кислотного гранулята спиртовой раствор ПВП (1-2%) индометацин 0,596 0,638 0,614 1,907 ПВП-10000 1,193+0,525 =1,718 1,276+0,485 =1,761 1,228+0,516 =1,744 3,814+0,229 =4,043 Индометацин:ПВП 1:2 карбонат натрия 44,012 47,102 45,332 - гидрокарбонат натрия - - - 70,557 к-та винная 51,718 - - 21,510 к-та яблочная - 48,532 - - к-та лимонная - - 50,344 - натрия бензоат 1,956 1,967 1,966 1,983 кислотный компонент основный компонент 1,175: 1,000 1,030: 1,000 1,111: 1,000 1,000: 3,280 соотношение кислотного и основного |